早發(fā)性癲癇性腦病與相關(guān)基因.ppt

MecP2、STXBP1、CDKL5與EEEs、Rett,2014-4-3田茂強,1、MecP2：(methyl-CpGbindingprotein2)甲基化CpG結(jié)合蛋白22、STXBP1:（sataxinbindingprotein1）突觸融合蛋白結(jié)合蛋白13、CDKL5:（cyclin-dependentkinaselike5）細胞周期蛋白依賴性激酶樣-5,早發(fā)性癲癇性腦?。‥arly-onsetepilepticencephalopathiesEEEs）：EEEs是指在新生兒期或嬰兒期出現(xiàn)持續(xù)的癲性活動，從而導(dǎo)致認知、運動全面發(fā)育落后、自閉癥等災(zāi)難性的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。近年研究顯示基因的突變與本病發(fā)生密切相關(guān)。上述相關(guān)癲癇綜合征均病因不明確，STXBP1、CDKL5等被認為與病因不明的上述癲癇綜合征有關(guān)。,而mecp2突變導(dǎo)致Rett綜合征是一種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病，而沒有歸入EEEs。,癲癇性腦病,EEEs,EME,West,MMPEI,1,2,3,MecP2,CDKL5,STXBP1,Mecp2功能,DNA甲基化是調(diào)節(jié)基因表達的一個關(guān)鍵方式，具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活、調(diào)節(jié)染色體構(gòu)象、參與RNA剪切等多種功能，在神經(jīng)發(fā)育過程中起著重要的作用。MeCP2是神經(jīng)活動的一個重要調(diào)控分子，可以調(diào)節(jié)基因表達?？烧{(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶，而學(xué)習(xí)和記憶涉及到神經(jīng)元可塑性的改變，而普遍認為藥物成癮是一種神經(jīng)元可塑性的紊亂，據(jù)此人們推斷MeCP2參與調(diào)節(jié)成癮。,Mecp2功能,孤獨癥是一種發(fā)育性疾病，有些表型與Rett相似，故也認為MecP2與孤獨癥有關(guān)。MeCP2是人類神經(jīng)發(fā)育性疾病的一個重要候選基因。,Rett綜合征,MecP2,藥物成癮,相關(guān)疾病,孤獨癥,Rett綜合征,是一種x連鎖的神經(jīng)發(fā)育性遺傳病，主要累及女性，發(fā)病率為110000115000。是位于染色體Xq28的MECP2基因異常所致。女性常見的散發(fā)性智力低下的主要原因之一。86%的Rett患兒該基因陽性，另外14%患兒陰性。提示可能存在非編碼區(qū)突變，或有第二致病基因。,Rett綜合征,而CDKL5突變是導(dǎo)致Rett的常見的第二致病基因，特別是不典型Rett。而CKLD5突變多見于嬰兒痙攣癥，因此常常見到嬰兒痙攣癥患兒會出現(xiàn)諸如Rett的手的刻板樣動作、或孤獨癥樣表現(xiàn)、頭圍增長緩慢等。因此不難理解Rett與嬰兒痙攣征的臨床表現(xiàn)重疊。,孤獨癥與藥癮,孤獨癥又稱自閉癥，起病于嬰幼兒時期。三大基本臨床特征：語言障礙、社交障礙和刻板狹隘的興趣，廣泛性發(fā)育障礙(pervasivedevelopmentaldisorder，PDD)。孤獨癥主要發(fā)生在男性中，男女比率為41。多因素參與發(fā)病，但遺傳因素被認為在孤獨癥的發(fā)病中占據(jù)重要地位。同卵雙生子共患孤獨癥的概率為60%80%。,孤獨癥與藥癮,異卵雙生子共患病概率為0%5%，患者同胞患病概率為3%5%。藥物成癮(drugaddiction)是一種以強迫性反復(fù)用藥為主要特征的慢性復(fù)發(fā)性腦病。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是首個公認的受MeCP2調(diào)控的下游靶分子。它是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員之一。,孤獨癥與藥癮,在脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，可維持胚胎神經(jīng)元的存活、分化、生長、聯(lián)系和可塑性。研究表明，BDNF也參與了神經(jīng)元可塑性相關(guān)過程如記憶、學(xué)習(xí)及吸毒等。,1,2,3,MecP2,CDKL5,STXBP1,CDKL5的功能,CDKL5基因定位于染色體Xp22.13，編碼一個具有激酶活性的磷酸化蛋白。屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在N-端和C-端有一個保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶區(qū)域，可以調(diào)節(jié)其激酶活性和核酸定位。突變區(qū)域和臨床表型的嚴重程度之間無相關(guān)性。,Rett綜合征,CDKL5,嬰兒痙攣癥,相關(guān)疾病,早期肌陣攣腦病,臨床表現(xiàn),CDKL5突變多累及女孩，在典型的癲癇性腦病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)類似Rett綜合征的表現(xiàn)，如過度換氣、頭圍增長減速。睡眠障礙、刻板動作、嚴重運動功能障礙、手的失用、脊柱側(cè)后凸畸形。臨床表現(xiàn)分三期：,03,02,01,反復(fù)驚厥肌張力低下間歇期EEG正常,嬰兒痙攣EEG高度失律,難治性強直肌陣攣癲癇,1,3,MecP2,CDKL5,STXBP1,STXBP1的功能,STXBP1基因定位于9q34.1，編碼STXBP1蛋白，這是一個進化上非常保守的蛋白，在神經(jīng)元中表達。促進囊泡的沉淀與膜融合，參與突觸囊泡循環(huán)。STXBP1蛋白在突觸囊泡釋放中發(fā)揮重要作用。STXBP1突變可導(dǎo)致大田原綜合征及嬰兒痙攣病。,大田原綜合征,STXBP1,嬰兒痙攣癥*,相關(guān)疾病,OtsukaM，OguniH，LiangJS，etal.STXBP1mutationscausenotonlyOhtaharasyndromebutalsoWestsyndrome-resultofJapanesecohortstudyJ.Epilepsia，2010，51(12)：2449-2452,大田原綜合征,患兒在嬰兒早期發(fā)病，臨床表現(xiàn)以難治性強直痙攣發(fā)作為主，發(fā)作間期EEG為爆發(fā)-抑制。Milh等*對頭顱MRI檢查無腦結(jié)構(gòu)異常的38例大田原綜合征患兒進行了STXBP1基因檢測，發(fā)現(xiàn)13%（5/38例）的患兒出現(xiàn)新發(fā)突變。同樣，Mignot等的研究中也有7%（2/29例）的不明原因EEEs患兒檢測到STXBP1新發(fā)突變。,*MilhM，VilleneuveN，ChouchaneM，etal.EpilepticandnonepilepticfeaturesinpatientswithearlyonsetepilepticencephalopathyandS