緩釋制劑的設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)與應(yīng)用.ppt

緩釋制劑的設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用,蔣學(xué)華四川大學(xué)華西藥學(xué)院,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,引言,藥物制劑的發(fā)展第一代：膏、丹、丸、散第二代：片劑、膠囊、注射劑第三代：緩釋劑型第四代：靶向藥物傳輸系統(tǒng)第五代：應(yīng)答式藥物傳輸系統(tǒng)第六代：基因治療傳輸系統(tǒng)藥物傳輸系統(tǒng)（drugdeliverysystem,DDS）是通過(guò)制劑技術(shù)影響藥物體內(nèi)過(guò)程，滿足臨床用藥要求的給藥形式。,DDS,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,藥物傳輸系統(tǒng)發(fā)展,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,引言,中國(guó)藥典（2010年版）定義：緩釋制劑(sustainedrelease)系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的依從性的制劑。控釋制劑（controlledrelease）系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著地增加患者依從性的制劑。控、緩釋制劑的主要區(qū)別在于緩釋制劑是按時(shí)間變化先多后少的非恒速釋放，而控釋制劑是按0級(jí)速率規(guī)律釋放，即其釋藥是不受時(shí)間影響的恒速釋放，可以得到更為平穩(wěn)的血藥濃度，峰谷波動(dòng)更小，直至基本吸收完全。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,引言,文獻(xiàn)中常見(jiàn)controlled、sustained-release，但USP（美國(guó)藥典），EP（歐洲藥典）對(duì)緩控釋制劑無(wú)嚴(yán)格區(qū)分，美國(guó)FDA和USP將其統(tǒng)稱為extended-release。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,引言,SFDA-CDE的觀點(diǎn)：控釋制劑:廣義上控釋制劑被界定為通過(guò)制劑技術(shù)控制藥物釋放速率或釋放部位的制劑。這種意義上的控釋制劑實(shí)際上包括了緩釋制劑、靶向制劑、遲釋制劑等。廣義的控釋制劑系指一大類制劑，與普通制劑（常釋制劑）相對(duì)應(yīng)，因此不涉及具體品種的命名。緩釋制劑(extendedrelease)為調(diào)釋制劑的一類，與速釋制劑(immediate-release)相對(duì)應(yīng)，比普通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少1/2，能顯著提高服藥依從性或治療效果的制劑。在2019年以前，國(guó)內(nèi)將緩釋和控釋制劑分別命名，目前統(tǒng)一稱為緩釋制劑。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,緩控釋制劑的臨床意義,緩釋制劑研究開(kāi)發(fā)目標(biāo)使血藥濃度平穩(wěn)，降低峰谷波動(dòng)，提高用藥的安全性與有效性減少服藥次數(shù)，提高順應(yīng)性有時(shí)可減少用藥的總劑量臨床需求晚期癌癥病人鎮(zhèn)痛硝酸酯類藥耐受時(shí)間依賴性抗生素減輕不良反應(yīng),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,按制備方法，緩釋制劑可以分為：,骨架型是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過(guò)壓制或融合等特定工藝制成的固體制劑。按骨架材料的不同分為：不溶性骨架片蠟質(zhì)骨架片親水凝膠骨架片（親水凝膠骨架材料羥丙甲纖維素（HPMC）是使用最廣泛的骨架材料）膜控型是指通過(guò)包衣膜來(lái)控制和調(diào)節(jié)藥物釋放速率和行為的一類釋藥系統(tǒng)。包衣片包衣小丸滲透泵型滲透泵型緩釋制劑是以滲透壓作為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為特征的一種釋藥系統(tǒng)。按結(jié)構(gòu)分為：?jiǎn)涡緷B透泵片（Unitary-coreosmoticpumps）多芯滲透泵片（Multilayer-coreosmoticpumps）膠囊型滲透泵（Capsule-basedosmoticpumps）,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用,1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)2、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià)3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)4、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià)6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)7、緩釋制劑的應(yīng)用,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,1、緩釋制劑的設(shè)計(jì),1.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)藥物t1/2與緩釋制劑的設(shè)計(jì)生物利用度問(wèn)題血藥濃度波動(dòng)問(wèn)題1.2緩釋制劑設(shè)計(jì)的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)消化道運(yùn)動(dòng)與緩釋制劑的設(shè)計(jì)藥物吸收部位與緩釋制劑的設(shè)計(jì)藥物吸收速度與緩釋制劑的設(shè)計(jì)1.3劑量設(shè)計(jì),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)研究中心,1.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,B,C,A,Cmax,Tmax,1.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,1.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,1.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ),Css=K0/KV,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,1.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ),Ds,kr,Xa,ka,X,k,FigPharmacokineticsmodelfortypeIextended-releasepreparation,Release,Absorption,Elimination,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,藥物t1/2與緩釋制劑的設(shè)計(jì),盡管在緩釋制劑開(kāi)發(fā)研究中，硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控釋片；而安定半衰期長(zhǎng)達(dá)32h，USP也收載有緩釋制劑產(chǎn)品；卡馬西平（t1/2=36h）、非洛地平（t1/2=22h）等半衰期長(zhǎng)的藥物也做成了緩釋制劑。通常，t1/2很短如1h，或很長(zhǎng)如24h的藥物不適宜制備緩釋制劑。,1.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,緩釋制劑的生物利用度問(wèn)題,緩釋制劑中藥物被吸收的限速步驟應(yīng)是藥物的釋放，而不是藥物的透膜過(guò)程。因此，與釋藥速率相比，藥物的吸收速率應(yīng)該快得多，即：KaKr。對(duì)于一些吸收很快的藥物（Ka0.25h-1），如果緩釋制劑的Kr在0.170.25h1之間，則可有適宜的生物利用度；而Kr0.17h-1，則生物利用度將很差。對(duì)于吸收慢的藥物（KrKa），則難于制備生物利用度高的緩釋制劑。保證藥物制劑具有適宜的生物利用度是口服緩釋制劑研制的條件之一，也是不易達(dá)到的難點(diǎn)之一。,1.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,緩釋制劑的血藥濃度波動(dòng)問(wèn)題,普通制劑的血藥濃度波動(dòng)是通過(guò)將日劑量分為多次給予的方法解決。緩釋制劑的血藥濃度波動(dòng)是通過(guò)藥物釋放速度的控制來(lái)控制吸收速度與藥物體內(nèi)消除速度達(dá)到近似平衡的方法解決。在保證充分吸收的基礎(chǔ)上，保證血藥濃度波動(dòng)小是緩釋制劑設(shè)計(jì)的關(guān)鍵所在，也是難點(diǎn)之一,1.1緩釋制劑設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,消化道運(yùn)動(dòng)與緩釋制劑的設(shè)計(jì),胃以全胃性的慢緊張性收縮和以波形向前推進(jìn)的蠕動(dòng)兩種運(yùn)動(dòng)方式，使胃內(nèi)容物向幽門(mén)方向推進(jìn)。通常，藥物口服后在胃內(nèi)滯留0.53h。小腸以節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動(dòng)、蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)和粘膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)三種運(yùn)動(dòng)方式使腸內(nèi)容物向大腸方向推進(jìn)。從十二指腸、空腸到回腸，內(nèi)容物通過(guò)的速度依次減慢。通常，藥物口服后在小腸通過(guò)的時(shí)間約610h。進(jìn)入消化道的藥物處于運(yùn)動(dòng)的狀態(tài)是口服緩釋制劑設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的問(wèn)題之一。,1.2緩釋制劑設(shè)計(jì)的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,藥物吸收部位與緩釋制劑的設(shè)計(jì),胃滯留制劑腸黏附制劑消化道長(zhǎng)約25英尺(7.62米)，藥物在其中不同部位的吸收狀況與停留時(shí)間將影響藥物的生物利用度。藥物吸收具有廣泛的部位是口服緩釋制劑應(yīng)用的條件之一。例：*在胃內(nèi)吸收，設(shè)計(jì)為24小時(shí)給藥一次的緩釋藥制劑時(shí)，生物利用度低。此時(shí)，需采用胃內(nèi)滯留技術(shù)以保證在吸收部位的藥物釋放。,1.2緩釋制劑設(shè)計(jì)的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,藥物吸收速度與緩釋制劑的設(shè)計(jì),通常，藥物口服后在胃內(nèi)滯留0.53h；在小腸通過(guò)的時(shí)間約610h；結(jié)腸運(yùn)行時(shí)間約1-60h不等。藥物制劑在消化道中平均運(yùn)行時(shí)間約為24h。若藥物在小腸吸收，則緩釋制劑應(yīng)在給藥后912h內(nèi)被吸收。假設(shè)緩釋制劑在912h內(nèi)應(yīng)吸收給藥劑量的8095，則它的吸收半衰期約為34h，即吸收速率常數(shù)在0.170.25h-1。進(jìn)入消化道的藥物被吸收的速度與制劑中藥物的釋放速度相匹配是口服緩釋制劑設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的問(wèn)題之一。,1.2緩釋制劑設(shè)計(jì)的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,1.3緩釋制劑的劑量設(shè)計(jì),緩釋制劑的劑量，一般根據(jù)普通制劑的劑量決定。如普通制劑一天給藥四次，每次50mg，制成一天給藥二次的緩釋制劑，一般每次劑量為100mg。如欲得到理想的血藥濃度時(shí)間曲線，緩釋制劑的劑量應(yīng)該應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，根據(jù)需要的治療血藥濃度和給藥間隔設(shè)計(jì)。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用,1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理2、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià)3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)4、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià)6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)7、緩釋制劑的應(yīng)用,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià),2.1釋放度的定義2.2釋放度測(cè)定結(jié)果的影響因素2.3釋放度測(cè)定的一般要求2.3釋放度的均一性與重現(xiàn)性,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.1釋放度的定義,釋放度是指口服藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑在規(guī)定溶劑中釋放的速度和程度。釋放度是一種模擬口服緩釋制劑在胃腸道中崩解、釋放的體外試驗(yàn)方法，是評(píng)價(jià)口服緩釋制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.2釋放度測(cè)定結(jié)果的影響因素,試驗(yàn)因素釋放介質(zhì)的種類；釋放介質(zhì)的量與測(cè)定中的揮發(fā)；攪拌條件；溫度；取樣位置與取樣時(shí)間；溶入介質(zhì)的氣體的去除；釋放液的過(guò)濾與濾膜的吸附；釋放介質(zhì)中藥物濃度的測(cè)定方法；產(chǎn)品因素輔料和膠囊殼干擾,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.2釋放度測(cè)定結(jié)果的影響因素,如：釋放介質(zhì)的量要求滿足漏槽條件（Sinkcondition），即：釋放（溶出）介質(zhì)量應(yīng)超過(guò)使藥物溶解達(dá)飽和所需量。通常，溶出介質(zhì)量是使藥物溶解達(dá)飽和所需量的5-10倍。USP要求藥物溶出/釋放的介質(zhì)中濃度應(yīng)低于飽和濃度的1/3。新藥開(kāi)發(fā)研究中，通常要求進(jìn)行藥物在選定介質(zhì)中，37條件下的溶解度，計(jì)算出適宜的介質(zhì)體積。討論：漏槽條件的生理學(xué)解釋？（吸收過(guò)程的膜限速與溶出/釋放限速）如：釋放液的過(guò)濾：0.8m微孔濾膜濾過(guò)；時(shí)間在30秒內(nèi)。注意微孔濾膜的吸附、對(duì)照液的濾過(guò)、微孔濾膜的預(yù)處理與選擇等。例如：小規(guī)格制劑非那雄胺片(5mg、1mg)，吸附損失可達(dá)515不等】,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.2釋放度測(cè)定結(jié)果的影響因素,如：取樣要求應(yīng)在儀器開(kāi)動(dòng)的情況下取樣，自6杯中完成取樣，時(shí)間應(yīng)在1分鐘以內(nèi)；取樣位置：第一法應(yīng)在轉(zhuǎn)籃的頂端至液面的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁10mm處;第二法應(yīng)在槳葉頂端至液面的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁10mm處;第三法應(yīng)在槳葉頂端至液面的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁6mm處。如：釋放液溫度要求杯中溶出介質(zhì)的溫度保持在370.5，并應(yīng)使用0.1分度的溫度計(jì)，逐一在溶出杯中測(cè)量，六個(gè)溶出杯之間的差異應(yīng)在0.5之內(nèi)。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.3釋放度的一般要求,緩釋/控釋制劑通常希望在消化道不同pH條件下有相同或相似的藥物釋放規(guī)律，因此，需要在不同pH條件的介質(zhì)中進(jìn)行釋放規(guī)律考察?！窘橘|(zhì)為緩沖液，應(yīng)調(diào)節(jié)pH值至規(guī)定pH值0.05之內(nèi)】,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.3釋放度的一般要求,釋放規(guī)律研究時(shí)的取樣時(shí)間應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的需要，釋藥全過(guò)程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的間隔時(shí)間，且累積釋放百分率要求達(dá)到90%以上。產(chǎn)品質(zhì)量控制時(shí)至少選出3個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，第一點(diǎn)為開(kāi)始0.52小時(shí)的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察藥物是否有突釋（一般30%）；第二點(diǎn)為中間的取樣時(shí)間點(diǎn)(46h)，用于確定釋藥特性（一般為約50）；最后的取樣時(shí)間點(diǎn)（710h），用于考察釋藥是否基本完全（一般75）?？蒯屩苿?，除以上3點(diǎn)外，還應(yīng)增加2個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.3釋放度的一般要求,釋放規(guī)律研究時(shí)，測(cè)定時(shí)間點(diǎn)和結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定一般為15、30、45、60、90、120min，3、4、5、6、8、10、12、24h。結(jié)束時(shí)間：當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)85以上且差值在5以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束?！酒胀ㄋ籴屩苿┡c腸溶制劑一般為5、10、15、30、45、60、90、120min，此后每隔1h直至6h止。腸溶制劑在pH1.2介質(zhì)中考察時(shí)間為2h】【測(cè)定溶出曲線時(shí)，如每次取樣量超過(guò)溶出介質(zhì)總體積的1%時(shí)，應(yīng)補(bǔ)足體積或計(jì)算時(shí)加以校正。】,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,取樣時(shí)間（Ch.P2019版二部）,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,取樣時(shí)間（Ch.P2019版二部）,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,取樣時(shí)間（Ch.P2019版二部）,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.3釋放度的一般要求,均一性：考察同一批號(hào)供試品6片/粒測(cè)定的6組釋放度在各取樣時(shí)間點(diǎn)的釋放數(shù)據(jù)均一性（以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)的結(jié)果為主）。重現(xiàn)性考察試驗(yàn)是至少對(duì)三批，每批6片/粒產(chǎn)品的批與批間藥物釋放度的重現(xiàn)性。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,pH6.0磷酸鹽緩沖液,例奧美拉唑緩釋膠囊溶出曲線,2.3釋放度的一般要求,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.3釋放度的一般要求,式中Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時(shí)間點(diǎn)的平均累積釋放度。如果兩條溶出曲線完全一致，根據(jù)公式計(jì)算：f2=50lg(100)=100；如果一批樣品釋藥完全，而另一批尚未開(kāi)始釋藥，則有：f2=50lg1+（1/n）-1/2100=0.0010。因此，通常認(rèn)為：f2為50-100，兩制劑釋放行為相似。,釋放曲線相似性比較的f2因子法,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.3釋放度的一般要求,2因子計(jì)算時(shí)的時(shí)間點(diǎn)確定參比制劑在1530min內(nèi)平均溶出率達(dá)85以上：比較15、30和45min三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。參比制劑在30min至結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85以上(控緩釋制劑80以上)：以參比制劑平均溶出率達(dá)85(控緩釋制劑為80)的時(shí)間點(diǎn)為T(mén)a，比較1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta和Ta四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的兩者平均溶出率。,釋放曲線相似性比較的f2因子法,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.3釋放度的一般要求,2因子計(jì)算時(shí)的時(shí)間點(diǎn)確定參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率未達(dá)85(緩控釋制劑未達(dá)80)：以參比制劑在結(jié)束時(shí)間點(diǎn)平均溶出率的85的時(shí)間點(diǎn)作為T(mén)a，比較1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta和Ta四個(gè)時(shí)間點(diǎn)。如：參比制劑在pH1.2溶出介質(zhì)中2h的溶出率為76，即以溶出率為64.6的時(shí)間點(diǎn)作為T(mén)a(假設(shè)為98min)，比較24.5、49、73.5和98min時(shí)兩者的平均溶出率。,釋放曲線相似性比較的f2因子法,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.3釋放度的一般要求,控緩釋制劑仿制參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80以上：對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為30、50和80三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于10；或2因子大于50。參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率為5080：對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于8；或2因子大于55。參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率未達(dá)50：對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于6；或2因子大于61。,釋放曲線相似性比較,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.3釋放度的一般要求,普通速釋制劑與腸溶制劑仿制參比制劑在15min以內(nèi)平均溶出率達(dá)85以上：仿制制劑在15min以內(nèi)平均溶出率也達(dá)85以上；或15min時(shí)，仿制制劑與參比制劑平均溶出率的偏差小于15。參比制劑在1530min平均溶出率達(dá)85以上：對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60和85兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于15；或2因子大于42。,釋放曲線相似性比較,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.3釋放度的一般要求,普通速釋制劑與腸溶制劑仿制參比制劑在30min內(nèi)平均溶出率未達(dá)85：滿足以下任何一個(gè)條件仍可判定為相似。(1)參比制劑平均溶出率在“結(jié)束時(shí)間”內(nèi)達(dá)85以上，對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為40和85兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于15；或2因子大于42。(2)參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)為5085，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于12；或2因子大于46。(3)參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)50，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于9；或2因子大于53。,釋放曲線相似性比較,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.3釋放度的一般要求,生產(chǎn)過(guò)程有變更事項(xiàng)的制劑原制劑在15min內(nèi)平均溶出率達(dá)85以上：處方變更后制劑在15min內(nèi)平均溶出率也達(dá)85以上；或15min時(shí)兩者平均溶出率的偏差小于10。原制劑在1530min平均溶出率達(dá)85以上：對(duì)應(yīng)于原制劑平均溶出率分別為60和85兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于10；或2因子大于50。,釋放曲線相似性比較,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,2.3釋放度的一般要求,生產(chǎn)過(guò)程有變更事項(xiàng)的制劑原制劑在30min內(nèi)平均溶出率未達(dá)85：只要滿足以下任何一個(gè)條件仍可判定為相似。(1)原制劑的平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)85以上，對(duì)應(yīng)于原制劑平均溶出率分別為40和85兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差小于10；或2因子大于50。(2)原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)為5085，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和原制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于8；或2因子大于55。(3)原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)50，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和原制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差小于6；或2因子大于61。,釋放曲線相似性比較,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊,制備：奧美拉唑?yàn)樵?，與作為基質(zhì)的藥用載體如親水性骨架材料和疏水性骨架材料(單硬脂酸甘油酯或硬脂酸聚乙二醇)按一定組分構(gòu)成一起制備而成。不同pH緩沖液及純水中釋放度考察：pH1.0磷酸緩沖液pH7.4磷酸緩沖液pH6.8磷酸緩沖液pH6.0磷酸緩沖液H2O,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,pH1.0緩沖液中耐酸性測(cè)定奧美拉唑緩釋制劑在酸液中釋放量檢查,三種奧美拉唑緩釋制劑在酸液中均保持良好的耐酸性。,實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,pH7.4,f2(A):64.3f2(B):47.6,實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,pH6.8,f2(A):46.2f2(B):35.3,實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,pH6.0,f2(A):26.7f2(B):31.5,實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,H2O,f2(A):20.8f2(B):18.9,實(shí)例：奧美拉唑緩釋膠囊,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用,1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理2、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià)3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)4、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià)6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)7、緩釋制劑的應(yīng)用,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,3緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià),目的：考察所研究制劑單次給藥和多次給藥后的藥動(dòng)學(xué)行為，并與已上市的普通制劑或被仿制產(chǎn)品比較，驗(yàn)證所研究制劑的釋藥特征。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià),一般方法：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇6只以上體重差值不超過(guò)1.5kg的成年beagle狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。參比制劑選擇有兩種情況，即：在我國(guó)已獲上市許可的、質(zhì)量合格的普通制劑或質(zhì)量合格的上市被仿制產(chǎn)品。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià),單次給藥試驗(yàn)方法與要求：采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物禁食12小時(shí)以上，在清醒狀態(tài)下，按每只動(dòng)物等量給藥，給藥劑量參照人體臨床用藥劑量，在給藥過(guò)程中，制劑不得有破損。取血點(diǎn)設(shè)計(jì)參照藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究方法。血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)可采用房室模型法或非房室模型法估算相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。至少應(yīng)提供AUC、tmax、Cmax、t1/2等參數(shù)，并與同劑量的參比制劑參數(shù)比較，闡明供試制劑與參比制劑間不同指標(biāo)時(shí)生物等效情況，重點(diǎn)評(píng)價(jià)試驗(yàn)制劑是否具有所設(shè)計(jì)的釋藥特征。緩釋制劑的血藥濃度時(shí)間曲線不應(yīng)該有明顯的突釋，達(dá)峰時(shí)間不明顯，峰濃度為平臺(tái)狀并維持較長(zhǎng)時(shí)間。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià),多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)研究方法：采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。每日1次給藥時(shí)，動(dòng)物應(yīng)空腹給藥；每日多次給藥時(shí)，每日首次應(yīng)空腹給藥，其余應(yīng)在進(jìn)食前二小時(shí)或進(jìn)食后至少二小時(shí)后給藥；連續(xù)給藥7個(gè)半衰期以上，確定是否達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，獲得最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度值至少取3次血樣分析；確認(rèn)達(dá)穩(wěn)態(tài)后，最后一天給藥一次，并按測(cè)定完整的血藥濃度時(shí)間曲線要求，取穩(wěn)態(tài)時(shí)的血樣進(jìn)行分析檢測(cè)。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià),多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)的藥動(dòng)學(xué)要求：采用室模型法或非房室模型法計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。提供tmax、Css(min)、Css(max)、AUCss、DF和等參數(shù)，與參比制劑比較，闡明多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，供試制劑與參比制劑間是否生物等效，達(dá)穩(wěn)態(tài)的速度是否一致，DF及是否有差異，并考察試驗(yàn)制劑是否具有緩、控釋釋藥特征。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用,1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理2、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià)3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)4、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià)6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)7、緩釋制劑的應(yīng)用,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,4緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià),目的與參比制劑比較，在吸收程度與速度上有無(wú)差異？是否有明顯的緩釋特征？多次給藥時(shí)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)的速度與程度，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動(dòng)情況？體內(nèi)緩釋特征與體外試驗(yàn)是否有相關(guān)性？緩釋特征是否受食物的影響？,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,4緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià),單劑量試驗(yàn)；多劑量試驗(yàn)；食物影響實(shí)驗(yàn)。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,4緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià),單劑量試驗(yàn)應(yīng)提供：AUC0、AUC0t、Cmax、tmax、F、MRT、t1/2等參數(shù)及血藥濃度時(shí)間曲線；多劑量達(dá)穩(wěn)態(tài)試驗(yàn)應(yīng)提供：tmax、AUC0、DF、AUC0、F、MRT、t1/2、有效血藥濃度維持時(shí)間等參數(shù)及穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度時(shí)間曲線等。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用,1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理2、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià)3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)4、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià)6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)7、緩釋制劑的應(yīng)用,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,藥學(xué)等值性（Pharmaceuticalequivalence）,同一藥物相同劑量制成同一劑型，在質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所具有的質(zhì)量性質(zhì)稱藥學(xué)等值性。藥學(xué)等值性是藥物制劑質(zhì)量的基本要求。藥學(xué)等值并不等于生物學(xué)等效。,5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,生物等效性（Bioequivalence）,生物等效性指藥物臨床效應(yīng)的一致性。臨床效應(yīng)：藥物治療效果與毒副反應(yīng)。評(píng)價(jià)方法-臨床比較試驗(yàn)方法-藥動(dòng)學(xué)研究方法-體外研究方法,5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,生物利用度（Bioavalability）,生物利用度指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。,5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià),臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,5緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià),參比制劑為緩釋制劑供試品與參比制劑的AUC0t或AUC0比值的90%可信限在0.801.25置信區(qū)間內(nèi)；供試品與參比制劑的Cmax或比值的90%可信限在0.701.43置信區(qū)間內(nèi)；供試品與參比制劑的AUC0t/AUC0、Cmax的雙向單側(cè)t檢驗(yàn)均得到t1t1-（）,t2t1-（）；供試品與參比制劑的Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)無(wú)差異，可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑生物等效。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,5緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià),參比制劑為常規(guī)制劑供試品與參比制劑的AUC0比值的90%可信限在0.801.25置信區(qū)間內(nèi)，雙向單側(cè)t檢驗(yàn)均得到t1t1-（）,t2t1-（），則認(rèn)為供試品與參比制劑為吸收程度上的生物等效制劑；Cmax、DF有顯著降低，tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)有顯著差異（延長(zhǎng)），表明供試品具有緩釋特征。若供試品Cmax高，DF大，則應(yīng)具體考慮劑量、給藥次數(shù)與參比制劑的不同。但必須在安全的濃度范圍內(nèi)。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用,1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理2、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià)3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)4、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià)6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)7、緩釋制劑的應(yīng)用,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,6緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià),6.1質(zhì)量平衡模型室依賴方法（massbalancemodel-dependenttechnique）Wagner-Nelson方法（W-N法）Loo-Riegelman方法（L-R法）6.2反卷積分方法6.3體外平均釋放時(shí)間MDT(themeandissolution)和體內(nèi)平均滯留時(shí)間MRT(themeanresidencetime)相關(guān)性考察6.4釋放時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的線性關(guān)系考察,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,緩釋制劑設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)與應(yīng)用,1、緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理2、緩釋制劑的釋放度評(píng)價(jià)3、緩釋制劑的非臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)4、緩釋制劑臨床藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)5、緩釋制劑的生物利用度評(píng)價(jià)6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)7、緩釋制劑的應(yīng)用,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,臨床選擇緩釋口服制劑需注意問(wèn)題,根據(jù)治療目的合理選擇藥物及其劑型；注意吸收影響因素；注意劑量調(diào)整方式；注意使用方法；慎重進(jìn)行同成分不同來(lái)源的緩釋制劑選擇；,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,臨床緩釋口服制劑使用的常見(jiàn)錯(cuò)誤,用藥次數(shù)過(guò)多。將緩釋制劑按常規(guī)制劑用法使用。用藥次數(shù)過(guò)少。緩釋制劑仍然需要達(dá)到治療藥物濃度的要求。分劑量錯(cuò)誤。對(duì)一般緩釋制劑，在緩釋技術(shù)不明確情況下，不應(yīng)該分劑量。奇曼丁（曲馬多緩釋片）、伲福達(dá)（硝苯地平緩釋片）可按劃痕分劑量服用。服用方法錯(cuò)誤。原則上緩釋制劑在服用時(shí)均不能破壞劑型的完整性，需完整吞服。所有緩釋制劑均不能研碎、嚼碎或水溶化后服用。藥物隨意替代。不同來(lái)源的緩釋制劑的設(shè)計(jì)和所采用緩釋技術(shù)不一樣，替代時(shí)尤需注意。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)研究中心研究工作簡(jiǎn)介,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,研究方向,BABE延長(zhǎng)靜脈注射后紫杉醇的t1/2，并有增大紫杉醇AUC趨勢(shì)。,研究工作簡(jiǎn)介,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,粉防己堿(Tet)對(duì)紫杉醇(Pac)在MDR1-MDCK細(xì)胞模型中的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn),研究工作簡(jiǎn)介,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,千金藤素(Cep)對(duì)紫杉醇(Pac)在MDR1-MDCK細(xì)胞模型中的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn),研究工作簡(jiǎn)介,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,防己諾林堿(Fan)對(duì)紫杉醇(Pac)在MDR1-MDCK細(xì)胞模型中的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn),研究工作簡(jiǎn)介,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,MDR1基因的多態(tài)性與藥物體內(nèi)過(guò)程的改變和相互作用有關(guān)。對(duì)其研究將有助于臨床的個(gè)體化藥物治療。以MDR1基因?yàn)檠芯繉?duì)象，選擇MDR1基因1236、2677及3435位常見(jiàn)SNPs，建立AS-PCR基因型檢測(cè)方法，并使用該方法測(cè)定三個(gè)SNPs等位基因及其基因型在中國(guó)漢族人群中的分布情況；,研究工作簡(jiǎn)介,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,對(duì)正常受試者及丙戊酸(VPA)或卡馬西平(CBZ)單獨(dú)治療的癲癇患者進(jìn)行MDR1基因分型，并考察MDR1基因C1236T、G2677T/A和C3435T單個(gè)SNP/單倍型對(duì)伐昔洛韋、非洛地平吸收動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響及對(duì)抗癲癇藥物VPA、CBZ穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響。,研究工作簡(jiǎn)介,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,研究結(jié)果漢族人MDR1基因三個(gè)SNPs的分布的特點(diǎn)；C3435等位基因頻率明顯低于非洲人，2677G等位基因頻率高于印地安人，低于高加索人，1236C等位基因頻率低于高加索人；D值和r2檢驗(yàn)結(jié)果顯示MDR1基因3435位SNPs與1236或2677位SNPs之間存在連鎖不平衡；,研究工作簡(jiǎn)介,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,研究結(jié)果MDR1基因2677和3435位SNPs等位基因及基因型在197名癲癇患者中的分布頻率與在200名健康中國(guó)漢族人群中的分布頻率一致(2檢驗(yàn))，表明MDR1基因G2677T/A、C3435T可能與癲癇疾病的易感性無(wú)關(guān)。,研究工作簡(jiǎn)介,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,研究結(jié)果（1）MDR1基因SNPs對(duì)伐昔洛韋吸收影響：攜帶2677TA基因型受試者的AUC0-高于2677GG、GA和TT基因型受試者。AUC0-，的顯著性差異在2677與3435，1236與3435位點(diǎn)間的不同連鎖基因型比較時(shí)也被觀察到(P0.05)。,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,研究結(jié)果（2）MDR1基因SNPs對(duì)非洛地平吸收影響：在2677位GG、GT和TT基因型攜帶者間，Cmax,tmax,AUC0-和Cmax/AUCp存在顯著性差異(P0.05)；與其它基因型組比較，2677GG基因型組Cmax,AUC0-和Cmax/AUCp值最高，分別為1.530.71ngml-1、6.111.71nghml-1和0.930.34h-1，tmax值最低，為2.750.71h，而2677TT基因型組各參數(shù)數(shù)值排序正好與之相反。,研究工作簡(jiǎn)介,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,研究結(jié)果(3)MDR1基因SNPs對(duì)VPA血藥濃度的影響：2677位基因型及2677與3435位連鎖基因型間比較，顯示VPA的穩(wěn)態(tài)血藥濃度存在顯著差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2677GG，2677GG/3435CC基因型攜帶者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度較高，分別為7.592.80，7.692.87g.ml-1;,研究工作簡(jiǎn)介,臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,研究結(jié)果(4)MDR1基因SNPs對(duì)CBZ血藥濃度的影響：2677位SNP及其與3435位SNP的連鎖不平衡對(duì)CBZ的標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度有影響(P0.05)，2677GG，2677GG/3435CC基因型攜帶者的標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度較高，分別為0.980.43和0.990.47g.ml-1。,