吉非替尼中間體6乙酰氧基4氯7甲氧基喹唑啉鹽酸鹽合成工優(yōu)化.doc

吉非替尼中間體6乙酰氧基4氯7甲氧基喹唑啉鹽酸鹽合成工優(yōu)化 汪曉平宋華付 北京依諾泰藥物化學(xué)技術(shù)有限公司北京市100076 【摘要】我們以6-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮為起始物合成吉非替尼。其中，制備中間體6-乙酰氧基-4-氯-7甲氧基喹唑啉鹽酸鹽時所用的反應(yīng)時間大大縮短，少于文獻(xiàn)值很多，并且反應(yīng)溫度也大大降低了，也低于文獻(xiàn)值很多。 關(guān)鍵詞吉非替尼 吉非替尼的合成方法在李美松和尚海萍總結(jié)的“吉非替尼合成路線圖解”1中共有七種。我們采用其中的A法，如下圖所示：以6-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(1)為起始物，經(jīng)過6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(A)、6-乙酰氧基-4-氯-7甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(B)、6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(C)和6-羥基-4-(3-氯-4-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(D)得到吉非替尼(2)，如圖1。 當(dāng)我們合成化合物B時，不像文獻(xiàn)2所用好幾個小時并在高溫下反應(yīng)。我們只用了一刻鐘，并且是在常溫下就反應(yīng)了，得到了顏色和純度很好的中間體B。我們認(rèn)為這個原因可能是我們的氯化亞砜質(zhì)量很好，而且所做的化合物A的質(zhì)量也很好。 以下是根據(jù)文獻(xiàn)和我們的實(shí)驗(yàn)記錄的實(shí)驗(yàn)過程，應(yīng)大家參考： 第一步、6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮的合成： 將6-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮14.18g，乙酸酐110ml，以及吡啶14ml的混合物攪拌使得其全溶，然后加熱至100度2小時。將混合物傾入冰水混合物200ml中。將沉淀分離，用水洗滌并充分干燥，由此得到紅色的6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮17g，產(chǎn)率90%，1H-NMR譜：2.3（s，3H）；3.8（s,3H）；7.3（s，1H）；7.8（s,1H）；8.1（s,1H）；12.2（寬單峰，1H）。 第二步、6-乙酰氧基-4-氯-7甲氧基喹唑啉鹽酸鹽的合成： 在室溫下(20-30度)，將充分干燥的6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮15g迅速倒入亞硫酰氯215ml中，攪拌，反應(yīng)液冒出大量氣泡，用pH試紙檢測是紅色的，幾分鐘后，反應(yīng)液不再冒氣泡，出現(xiàn)大量的白色粉末沉淀，靜置一段時間后，加入乙酸乙酯，攪拌，過濾，得到白色粉末16g，產(chǎn)率90%，1H-NMR譜：2.3（s，3H）；3.8（s,3H）；7.3（s，1H）；7.8（s,1H）；8.1（s,1H）；6.5（寬單峰，3.6H）。質(zhì)譜：沒有分子離子峰，主峰是本步的原料，可能是因?yàn)殡軇┲泻兴?。所做的產(chǎn)物中與主體分子相比，含約4分子鹽酸，即喹唑啉上的兩個堿性氮原子的每個與兩個鹽酸分子結(jié)合。 第三步、6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉的合成： 充分干燥的第二步的產(chǎn)物，吡啶，異丙醇420ml充分混合溶解（反應(yīng)液需呈堿性），然后加入3-氯-4-氟代苯胺9.33g，混合物攪拌并加熱至90度1小時。將混合物冷卻至室溫并將沉淀分離，依次用異丙醇和甲醇洗滌，然后干燥，由此得到6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉16g，80%。1H-NMR譜：2.4（s，3H）；4.0（s，3H）；7.5（t，1H）；7.6（s，1H）；7.75（m，1H）；8.05（m，1H）；8.8（s，1H）；8.95（s，1H），11.5（寬單峰，1H）。 說明：此步中加入吡啶很重要，它可以中和原料中的鹽酸，使得反應(yīng)液呈堿性，這樣反應(yīng)可以進(jìn)行下去。 本論文是與北京福瑞康正藥物技術(shù)研究所的孫