（醫(yī)學(xué)課件）急性冠脈綜合征抗栓及溶栓.ppt

急性冠脈綜合征抗栓及溶栓治療進(jìn)展,1,急性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征(Acute Coronary Syndrome ACS)包括不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死（ ST段抬高, 非ST段抬高） 分類: ST段抬高, 非ST段抬高。 一個(gè)疾病的不同病理生理階段 兩者在病史、治療和預(yù)后上有所不同，ST段抬高者常較年輕，危險(xiǎn)因素較少，常為首次發(fā)生心臟事件，無(wú)ST段抬高者較年老，有多種冠心病危險(xiǎn)因素，常有明確冠心病史。,2,ACS的病理生理過(guò)程,斑塊破裂伴有血栓形成和血管收縮，使心肌供血原發(fā)性減少或中斷,3,動(dòng)脈血栓形成 : 進(jìn)行性過(guò)程,斑塊破裂/ 出現(xiàn)裂隙 和血栓形成,正常,脂紋,纖維性斑塊,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,心肌梗死,缺血性卒中,下肢缺血,無(wú)臨床表現(xiàn),心血管性死亡,年齡逐漸增長(zhǎng),心絞痛 一過(guò)性缺血發(fā)作 跛行/PAD,4,5,穩(wěn)定斑塊：斑塊內(nèi)纖維成份多，皮厚餡少 不穩(wěn)定斑塊：中央部位粥樣物質(zhì)多，皮薄餡多 破裂部位：斑塊纖維帽的肩部。該部位膠原纖維量既少也薄弱，血流也易于滲入并形成血栓。由于中心部位缺少纖維網(wǎng)架支持，血流一旦侵入，斑塊體積將迅速增大，并會(huì)同新形成的血栓導(dǎo)致管腔阻塞和引起心肌缺血。,冠脈粥樣斑塊 破裂的病理,6,7,穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,富含平滑肌細(xì)胞的 厚纖維帽,8,不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,致密的巨噬 細(xì)胞浸潤(rùn),薄的，破裂的纖維帽及血栓,9,10,粥樣斑塊破裂與出血 及血栓形成,斑塊纖維帽破裂: 導(dǎo)致管腔內(nèi)血流灌注到斑塊深部，形成內(nèi)膜夾層出血，使管腔進(jìn)一步堵塞。 血栓形成: 斑塊內(nèi)容物和內(nèi)皮下物質(zhì)直接暴露于血液，釋放組織因子，激活凝血系統(tǒng)，形成凝血酶并激活血小板，血小板聚集，釋放致凝因子，兩者共同作用，使纖維蛋白原變成穩(wěn)定性的纖維蛋白多聚體，致血栓形成。,11,不穩(wěn)定性心絞痛：血栓常不穩(wěn)定，在纖溶機(jī)制的作用下，血栓很快自溶，有時(shí)血栓僅持續(xù)1220秒；血管收縮或痙攣 非ST抬高心肌梗死：斑塊破壞更嚴(yán)重，血栓阻塞更持久，可達(dá)1小時(shí)；或IRA完全閉塞，側(cè)枝循環(huán)。 ST抬高心肌梗死：冠脈管腔完全閉塞，相關(guān)動(dòng)脈又無(wú)足夠的側(cè)枝循環(huán)血流，血栓在短期內(nèi)又不能被纖溶系統(tǒng)溶解。,12,抗凝系統(tǒng),在血栓形成的同時(shí)，激活內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放內(nèi)源性纖溶酶原激活劑（tPA和u-PA）增加，溶解已形成的血栓。限制血栓的繼續(xù)形成和擴(kuò)大 纖溶酶原激活劑抑制物（plasminogen activator inhibitor, PAI）(亦由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成),能降低tPA的活性， 活化蛋白C可滅活PAI而增加纖溶活性。,13,14,斑塊破裂和血栓形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)、連續(xù)過(guò)程，伴隨著血栓形成和血栓溶解兩個(gè)彼此相反的過(guò)程，此消彼長(zhǎng)，彼消此長(zhǎng)。體內(nèi)凝血與抗凝、凝血與纖溶、纖溶與抗纖溶之間好比陰陽(yáng)兩個(gè)方面，只有陰陽(yáng)平衡，血液才能呈正常流動(dòng)狀態(tài)，既不形成血栓，也不發(fā)生出血。陰陽(yáng)的平衡和失衡伴隨著急性冠脈綜合征的疾病過(guò)程，和疾病的穩(wěn)定與不穩(wěn)定有關(guān)，決定了疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。 有待進(jìn)一步研究,15,診斷與危險(xiǎn)性評(píng)估,目標(biāo) 急診科對(duì)疑診AMI的患者應(yīng)爭(zhēng)取在10min內(nèi)完成臨床檢查，描記18導(dǎo)聯(lián)心電圖(常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)加V7V9、V3RV5R)并進(jìn)行分析，對(duì)有適應(yīng)證的患者在就診后30min內(nèi)開(kāi)始溶栓治療或90min內(nèi)開(kāi)始直接急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)。 缺血性胸痛和疑診AMI患者的篩查,16,圖1 缺血性胸痛和疑診AMI患者的篩查和處理程序,17,缺血性胸痛患者可能的臨床轉(zhuǎn)歸,18,ACS的抗栓治療,抗血小板：阿司匹林，氯吡格雷，塞氯吡啶 GPIIb/IIIa受體拮抗劑 抗凝：肝素鈉，低分子肝素,19,抗血小板治療,20,血小板聚集抑制劑的作用機(jī)制,21,血栓栓子,血管壁損傷 血小板附著 血小板激活 血小板聚集,血小板栓子的形成,22,血中濃度 150 - 350 X 109/L 特點(diǎn) 無(wú)核，多顆粒 存活周期 9-11 天 功能 形成止血栓子 (血栓),血小板的特性,23,粘附的血小板,24,血小板聚集 形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于損傷 的內(nèi)皮表面并被激活,血小板,內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)皮下腔,血小板粘附到內(nèi)皮下腔,血小板血栓,25,血小板通道,26,血小板激活通道,血小板激活,纖維蛋白原,纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn),ADP,凝血酶,血小板,27,ADP：血小板激活的關(guān)鍵介質(zhì),28,ADP受體激活的作用,纖維蛋白原結(jié)合到其受體上,AC,ADP 結(jié)合到其受體上,腺苷酸環(huán) 化酶活性下調(diào),細(xì)胞內(nèi)貯存 的鈣離子釋放,構(gòu)象改變， 激活受體,Ca2+,P2,29,通過(guò)選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進(jìn)程,波立維阻斷ADP受體,ADP,ADP,纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn),波立維,波立維,纖維蛋白原結(jié)合減少,纖維蛋白原,血小板,30,波立維：療效的臨床證據(jù),CAPRIE1:一項(xiàng)唯一的在19185例患者中進(jìn)行的大規(guī)模研究 波立維75mg/d與阿司匹林325mg/d對(duì)照 三種規(guī)定的入組疾病：缺血性中風(fēng)，心肌梗死和外周動(dòng)脈性疾病 波立維在各組患者中都有顯著療效 在心肌梗死的危險(xiǎn)性方面較阿司匹林組降低19.2%（相對(duì)危險(xiǎn)降低19.2%，P=0.008） 2,1 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2 Gent M. Circulation 1997;96(suppl):I-467.,31,波立維：療效的臨床證據(jù),波立維預(yù)防的缺血性事件*比阿司匹林*多26%,25,阿司匹林1,2 波立維1,2,26%,0,5,10,15,20,24,19,減少心血管事件例數(shù)/年/1000名患者,* 心梗、缺血性中風(fēng)、血管性死亡 *根據(jù)CAPRIE研究和抗血小板研究協(xié)作組（APTC）薈萃分析的結(jié)果，預(yù)計(jì)每年每1000名接受阿司匹林治療的病人可預(yù)防19次缺血性事件。相比之下，預(yù)計(jì)每年每1000名接受波立維治療的病人可預(yù)防24次缺血性事件，與阿司匹林相比有26%的差異。,32,波立維：安全性的臨床證據(jù),與阿司匹林相比有良好的安全性和有效性 : 胃腸道出血減少，相關(guān)住院率降低 2 更好的胃腸道安全性，提高胃腸道耐受性 更低的ACS患者的死亡率和主要血管事件發(fā)生率 無(wú)需特殊的監(jiān)測(cè)或劑量調(diào)節(jié) CAPRIE CURE CLARITY COMMIT -,33,抗血小板藥物臨床應(yīng)用,阿司匹林：300mg嚼服，以后75150mg/d，終生服用 氯吡格雷：負(fù)荷量口服，以后75mgd， 負(fù)荷量：300mg! 600mg!? 900mg? ALBION研究表明900mg氯吡格雷能更快、更好的抑制血小板聚集（2005EUR PCR)，安全性無(wú)差異。 巴黎的Giles Montalescot教授說(shuō)900mg并不是極限劑量 時(shí)間：1個(gè)月 半年 9個(gè)月 12個(gè)月？,34,CURE主要療效結(jié)果 主要終點(diǎn),20% RRR p=0.00009 n=12,562,獲益在用藥數(shù)小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)，并在12月內(nèi)持續(xù)增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,隨訪月數(shù),復(fù)發(fā)缺血事件的病例% *,0,10,14,12,4,8,6,2,標(biāo)準(zhǔn)治療 波立維 + 標(biāo)準(zhǔn)治療,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file,包括阿司匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或中風(fēng),35,GPIIb/IIIa受體拮抗劑,血小板通過(guò)纖維蛋白原與GPb/a受體相結(jié)合，使相鄰的血小板橋聯(lián)在一起，是血小板聚集的“共同最后通路” 阿昔單抗和埃替非巴肽適用于PCI患者抗栓治療，而埃替非巴肽和替羅非班則被批準(zhǔn)應(yīng)用于NSTEACS患者。 NSTE ACS急性期治療:在常規(guī)抗血小板和抗凝治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用GPIIb/IIIa拮抗劑的獲益不確定，而出血并發(fā)癥可能增加。 除非需要行PCI。 STEMI:部分劑量纖溶藥物和GPIIb/IIIa受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用的試驗(yàn)。聯(lián)合治療中發(fā)現(xiàn)開(kāi)通率增加，進(jìn)一步減少死亡率并優(yōu)于傳統(tǒng)纖溶治療。 PCI:GPb/a拮抗劑主要降低PCI的急性缺血事件，在STEMI病人中的使用是有爭(zhēng)議的,36,抗凝治療,普通肝素（UFH） 低分子肝素（LMWH） 新型抗凝藥物 Xa因子抑制劑Fondaparinux ：OASIS-5研究支持fondaparinux在NSTEACS的抗凝治療中優(yōu)于低分子肝素，尤其是出血并發(fā)癥，并且與死亡率相關(guān)。 口服直接凝血酶抑制劑Ximelagatran：在高危矯形外科患者血栓的預(yù)防、靜脈血栓栓塞的治療、非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件的預(yù)防等方面獲得了大量的證據(jù)，預(yù)防近期心肌梗死患者復(fù)發(fā)性缺血的研究正在進(jìn)行。,37,非ST抬高心梗低分子肝素應(yīng)用,抗凝藥物仍以普通肝素和低分子肝素為主，低分子肝素因療效確實(shí)、用藥方便、無(wú)需監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)，取代了普通肝素，對(duì)急性冠脈綜合征患者在抗血小板基礎(chǔ)上廣泛應(yīng)用。 低分子肝素是一類藥物，因其分子結(jié)構(gòu)不同，抗凝效果不一。FDA批準(zhǔn)：伊諾肝素、達(dá)肝素鈉。,38,ST抬高AMI低分子肝素的應(yīng)用 ExTRACT-TIMI 25 研究,2003年10月啟動(dòng)， 48個(gè)國(guó)家成功入組20，506名患者， 中國(guó)24個(gè)中心貢獻(xiàn)近500名患者。 結(jié)果首次公布： 2006年3月ACC PCI-EXTRACT: 2006年9月ESC 多個(gè)亞組分析： 2006年11月AHA (氯吡格雷亞組，糖尿病亞組，腎功能亞組，危險(xiǎn)分層分析等）,39,STEMI 6 小時(shí) 符合溶栓指征,由醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓藥物 (TNK,TPA, rPA, SK),普通肝素 60 U/kg 負(fù)荷劑量 ， 12 U/kg/h 維持48 小時(shí)以上,依諾肝素 75歲 : 30 mg IV 負(fù)荷劑量 皮下 1.0 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 75歲 : 無(wú)負(fù)荷劑量 皮下 0.75 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 肌酐清除率（CrCl ） 30: 1.0 mg/kg q 24 h,雙盲雙模擬期,30天隨訪 主要有效性終點(diǎn)：死亡或非致命性心梗 主要安全性終點(diǎn)：TIMI嚴(yán)重出血事件,阿司匹林 (ASA),ExTRACT-TIMI 25 研究設(shè)計(jì),40,與普通肝素相比依諾肝素顯著降低主要終點(diǎn) 事件（死亡或非致命性心梗）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)17,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.83 (0.770.90) p0.0001,依諾肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要終點(diǎn)事件 (%),相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.90 (0.801.01) p=0.08,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.77 (0.71 0.85) p0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,*ITT: Intent-to-treat,2,8,并且依諾肝素的顯著優(yōu)勢(shì) 在早期（48小時(shí)）即顯示出來(lái),(2006年3月ACC 首次公布的對(duì)所有患者的分析結(jié)果),僅3例失訪,41,每1000例接受依諾肝素治療的患者, 比普通肝素減少多缺血事件28次，僅增加4次TIMI非致命性出血風(fēng)險(xiǎn),-15,-7,-6,4,-20,-15,-10,-5,0,5,事件 / 1000 患者,非致命性心梗,緊急血運(yùn)重建,死亡,TIMI 嚴(yán)重出血 (非致命),(非致命性顱內(nèi)出血無(wú)升高),42,導(dǎo)管室低分子肝素應(yīng)用 PCI-ExTRACT,在導(dǎo)管室低分子肝素替代普通肝素還需要更多的證據(jù)及篩選合理的劑量。 低分子肝素普通肝素 （8小時(shí)內(nèi)） 單用低分子肝素（伊諾肝素） （ PCI-ExTRACT） 用藥原則： 無(wú)交叉用藥使用依諾肝素的患者在接受PCI時(shí)，仍然繼續(xù)使用依諾肝素 - 最后一次皮下注射給藥后8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行PCI球囊擴(kuò)張時(shí)，不必額外追加負(fù)荷劑量 如果最后一次皮下給藥已超過(guò)8小時(shí)，靜脈給予0.3 mg/kg 負(fù)荷劑量依諾肝素,43,10,256例分入依諾肝素組,ExTRACT-TIMI 25研究中共有 20479例患者被隨機(jī)分組,30天中共有2,272例患者接受了PCI治療,10,223例分入普通肝素組,30天中共有2,404例患者接受了PCI治療,接受PCI的患者群：ExTRACT-TIMI 25研究中 共有4676例患者（23）接受了PCI治療,44,普通肝素,依諾肝素,非致命性心梗復(fù)發(fā)患者的百分率 (%),7.8%,10.9%,RR 0.72 ORadj 0.69 95% CI 0.56-0.85 p0.001,天,PCI-ExTRACT研究中，依諾肝素與普通肝素相比，顯著降低非致命性心梗再發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)28%,45,事件發(fā)生百分率,相對(duì)危險(xiǎn) 0.77 P=0.002,16.7,2.4,13.0,1.8,0,5,10,15,20,死亡或非致命性心梗再發(fā),嚴(yán)重出血,相對(duì)危險(xiǎn) 0.75 P=0.33,在2178例雙盲用藥期間接受PCI治療的患者中： 與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低死亡和非致命性心梗的 風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%，且不增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn),46,溶栓治療,STEMI 胸痛持續(xù)0.5小時(shí)，含化硝酸甘油不緩解 時(shí)間少于12小時(shí)，年齡75歲 無(wú)禁忌癥,47,積極開(kāi)展急診或溶栓后進(jìn)一步介入治療時(shí)間就是生命,對(duì)于急性心梗，即使在美國(guó)，緊急也只能達(dá)到，大部分患者在癥狀發(fā)生后到進(jìn)入導(dǎo)管室的時(shí)間超過(guò)小時(shí)，失去治療的最佳時(shí)機(jī)。 90分鐘內(nèi)不能立即獲得緊急或無(wú)條件的醫(yī)院積極溶栓后爭(zhēng)取快速恢復(fù)冠脈血流，對(duì)于挽救心肌、降低死亡率、提高生存率有重要意義，故縮短再灌注時(shí)間尤為 重要。,48,在對(duì)待ST抬高的心?；颊邥r(shí)，盡快使動(dòng)脈再通是治療的關(guān)鍵，因此對(duì)這類患者而言，首要的措施是血運(yùn)重建。但人們應(yīng)該更注重PCI還是在入院前的溶栓呢？這是目前心臟科領(lǐng)域最受爭(zhēng)議的話題之一，關(guān)于這一討論有許多故事。 溶栓長(zhǎng)久以來(lái)被看做是一種能夠挽救生命的手段，但在過(guò)去幾年中的一些研究顯示PCI術(shù)的結(jié)果優(yōu)于溶栓，并在目前被看做是再灌注的首選治療。但為全部心?；颊咛峁㏄CI治療涉及到許多后勤保障的問(wèn)題，因此在實(shí)際應(yīng)用中其是否一樣有效值得探討。,49,轉(zhuǎn)向PCI的腳步是否太匆忙,在認(rèn)為向直接PCI轉(zhuǎn)變的腳步太匆忙的學(xué)者中，Quebec心臟病中心的Peter Bogaty是其中的代表，他說(shuō)目前支持介入操作優(yōu)勢(shì)的證據(jù)還不十分確鑿。他指出，包括被業(yè)界廣為認(rèn)同的03年梅塔研究在內(nèi)，其使用的都是鏈激酶，而目前 認(rèn)為這是效果最差的溶栓制劑，如果研究采用最新的alteplase作為溶栓藥物，那么溶栓治療與直接PCI間死亡率的差異將縮小1%以內(nèi)。,50,“因此我認(rèn)為，即使說(shuō)PCI效果更好，其優(yōu)勢(shì)也是有限的。并且這類研究的參與者都是最有經(jīng)驗(yàn)的介入醫(yī)生，實(shí)際工作中不可能達(dá)到這種效果。檢驗(yàn)各種治療優(yōu)劣 最關(guān)鍵的因素是時(shí)間，在這些研究中，首診到PCI手術(shù)的平均時(shí)間為60分鐘，這在臨床實(shí)際中也是很難做到的，通常的時(shí)間間隔為3小時(shí)?！?51,美國(guó)ACC/AHA的指南建議如果溶栓治療的door-to- needle時(shí)間和直接PCI治療的door-to-balloon時(shí)間（也稱PCI延遲時(shí)間）之間的差異大于60分鐘，那么直接PCI將失去其優(yōu)勢(shì)。,52,溶栓藥物,第一代溶栓藥物：不具有纖維蛋白選擇性。尿激酶（UK）、鏈激酶(SK)， 第二代：纖維蛋白選擇特性。重組組織型纖溶酶原激活劑（r-tPA）、重組單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（r-scu-PA）即前尿