抗生素臨床應(yīng)用.ppt

抗菌藥物臨床應(yīng)用,肺病科,一、抗菌藥物分類及簡介,1.-內(nèi)酰胺類抗生素 2.氨基糖苷類抗生素 3.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 4.林可霉素和克林霉素 5.多肽類抗生素 6.喹諾酮類抗菌藥 7.其他,-內(nèi)酰胺類抗生素,結(jié)構(gòu)上均含-內(nèi)酰胺環(huán) 包括：(1)青霉素類 (2)頭孢菌素類 (3)頭霉素類 (4)碳青霉烯類 (5)單環(huán)-內(nèi)酰胺類 (6)與-內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑,-內(nèi)酰胺類抗生素(1)青霉素類,青霉素G 耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林等)針對產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌;耐甲氧西林金黃色葡萄球菌株（MRSA）對本品耐藥。 廣譜青霉素(羧芐西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西 林及哌拉西林等)抗G-桿菌活力強，對綠膿桿菌有良效 氨基酸青霉素-阿撲西林（Aspoxicillin）抗菌譜更廣，除MRSA及耐藥腸球菌外，G+、G-菌對本品均敏感,-內(nèi)酰胺類抗生素(1)青霉素類,復(fù)合制劑 廣譜，耐酶 氨芐西林舒巴坦（舒他西林、優(yōu)立新、舒安新） 阿莫西林克拉維酸（安滅菌、奧格門汀、強力阿莫仙） 替卡西林克拉維酸（特美?。?哌拉西林他唑巴坦（特治新、他唑新） 阿莫西林氯氟西林（新滅菌） 針對：產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的敏感菌株,-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類,第一代頭孢菌素 特點：對G+（除腸球菌、MRSA外）好 G菌差 對-內(nèi)酰胺酶（b）穩(wěn)定性差 不易進入BBB，有一定的腎毒性 頭孢氨芐（） 頭孢唑林（） 頭孢拉定（）,-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類,第二代頭孢菌素 特點：對G+菌第一代，對G腸桿菌科有好抗菌活性 對-內(nèi)酰胺酶（b）比第一代穩(wěn)定；腎毒性低 頭孢克羅（?？藙冢?頭孢呋新（西力欣） 頭孢丙烯（施復(fù)捷） 頭孢美唑（先鋒美他醇） 抗菌活性較強，骨和軟組織濃度高，對部分ESBLs穩(wěn)定 很強抗厭氧菌作用。頭孢西?。栏Ｏ桑┩^孢美唑,-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類,第三代頭孢菌素 特點： 對G+、G菌較強作用，對葡萄球菌第一、二代，腸球菌耐藥 對-內(nèi)酰胺酶（b）穩(wěn)定；基本無腎毒性 常見品種：頭孢噻肟（ 凱福隆） 頭孢三嗪（菌必治、羅氏芬、頭孢曲松） 頭孢哌酮（先鋒必） 頭孢他啶（復(fù)達欣、凱復(fù)定）,-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類,第四代頭孢菌素： 特點： 對G+球菌作用增強（MRSA、腸球菌） 對型酶（Amp C）穩(wěn)定 對be（ ESBLs）部分穩(wěn)定 種類： 頭孢匹羅 頭孢吡肟（馬斯平） 頭孢唑蘭 頭孢瑟利,-內(nèi)酰胺類抗生素頭霉素類,化學結(jié)構(gòu)及抗菌活性與頭孢菌素相仿 頭孢西丁對各類厭氧菌及放線菌作用強， 頭孢美唑(cefmetazole）對一般G+及G-菌作用強，尤以金黃色葡萄球菌和流感桿菌敏感 頭孢替坦(cefotetan）對需氧（尤其G-）厭氧菌 拉氧頭孢（moxalactam）與第三代頭孢相似 對脆弱類桿菌比頭孢西丁強28倍,-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類,亞胺培南 抗菌譜極廣，對G+ 、 G-需氧菌及厭氧菌有極強活力，對酶（包括Amp C 、ESBLs）高度穩(wěn)定，殺傷G-桿菌不引起內(nèi)毒素生成 美羅培南 對球菌作用較亞胺培南稍弱，對G-桿菌強232 倍，對鳥分支桿菌及軍團菌亦有效 培尼培南（ Panipenem）,-內(nèi)酰胺類抗生素單環(huán)類,氨曲南 對G-菌(含綠膿桿菌)作用強 對G+菌和厭氧菌無活力 卡蘆莫南 對克雷白桿菌及枸櫞酸桿菌作用優(yōu)其他抗生素,-內(nèi)酰胺類抗生素 與酶抑制劑的合劑,酶抑制劑與-內(nèi)酰胺酶自殺性結(jié)合，保護-內(nèi)酰胺環(huán) 阿莫西林-克拉維酸(安美?。?替卡西林-克拉維酸(特美?。?氨芐西林-舒巴坦（優(yōu)立新；舒他西林） 頭孢哌酮-舒巴坦(舒普深） 哌拉西林-他唑巴坦（特治星）,氨基糖苷類抗生素,對球菌和需氧G-桿菌良好活性，對綠膿桿菌或結(jié)核分支桿菌有較強作用，對厭氧菌天然耐藥 阿米卡星 (amikacin） 奈替米星（netilmicin） 福提米星（fortimicin） 小諾米星（micronomicin） 大觀霉素 (spectinomycim） 鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素 依替米星、阿貝卡星(Arbikacin),大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,抗菌譜主要為需氧G+、G-球菌及厭氧球菌，支原體屬、衣原體屬、軍團菌 阿奇霉素(azithromycin） 克拉霉素(clarithromycin） 羅紅霉素（roxithromycin） 紅霉素 白霉蘇,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,16員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類（70 80年代） ： 無味紅霉素（Erythromycin estolatr） 乙琥紅霉素（Erythromycin ethylsuccinate） 交沙霉素（Josamycin） 麥迪霉素（Midecamycin） 醋酸麥迪霉素（米歐卡霉素，Miocamycin） 螺旋霉素（Spiramycin） 乙酰螺旋霉素（Acetyl Spiramycin） 麥白霉素（Meleumycin） 白霉素麥迪霉素,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,14員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類（80年代以后） ： 羅紅霉素（Roxithromycin）- 83年 甲紅霉素（克拉霉素，Clarithromycin）- 90年 地紅霉素（Dirithromycin）- 93年 氟紅霉素（Flurithromycin）- 剛完成臨床 15員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類： 阿奇霉素（Azithromycin）- 88年,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,抑菌劑發(fā)揮殺菌作用： 與細菌70S核糖體的50S亞單位結(jié)合,抑制細菌蛋白合成； 細胞穿透作用和菌體細胞內(nèi)高濃度作用； 增強粒細胞的吞噬作用 靶向釋放作用 溶菌作用（破壞胞壁層） 抗菌素后效應(yīng)(PAE) 抑菌細胞外細菌 殺菌細胞內(nèi)微生物（不典型病原體）,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,抗菌普擴大、抗菌活性增強 G+球菌：金葡、表葡、肺炎球菌、糞腸球菌 G+桿菌：白喉、炭俎 G-球菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、卡他莫拉菌 G-桿菌：流感嗜血桿菌、 HP、軍團菌、百日咳桿菌 非典型病原體：支原體、衣原體、脲原體 厭氧菌：脆弱類桿菌、消化球菌屬、消化鏈球菌,林可霉素和克林霉素,抗菌譜與大環(huán)內(nèi)酯類相似 主要抗G+球、桿菌 對各種厭氧菌（除難辨梭菌）有良效 骨組織濃度高，用于骨關(guān)節(jié)化膿性感染 經(jīng)膽汁、糞便排泄,多肽類抗生素,抗菌力強譜窄 耳腎毒性大 敏感菌嚴重感染 非首選藥 萬古霉素 去甲萬古霉素 替考拉寧 多粘菌素B 多粘菌素E,多肽類抗生素,主要用于： 耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 耐青霉素肺炎鏈球菌 （PRSP） 腸球菌及部分VRE 對-內(nèi)酰胺類抗生素過敏的抗球菌治療 嚴重的G+菌感染,多肽類抗生素, 對MRSA 糖肽類抗生素是唯一單獨使用有效藥物 替考拉寧可以 iv或 im用藥，可以推注 (約5分鐘) 萬古霉素只能 iv用藥，不可靜脈推注 萬古霉素 替考拉寧 0.5-1.0 q12h 400mg qd 0.5 q6-8h 6mg/Kg/d qd 替考拉寧組織濃度高，紅人綜合征和腎毒性好于萬古 替考拉寧對腸球菌更強，萬古霉素對鏈球菌更強,喹諾酮類抗菌藥,環(huán)丙沙星 氧氟沙星 左旋氧氟沙星 洛美沙星 氟羅沙星 司帕沙星,喹諾酮類抗菌藥,一般氟喹諾酮類（諾氟沙星、 特點 抗菌譜廣 抗菌作用強 組織內(nèi)和細胞內(nèi)藥物濃度高、 血半衰期較長 使用方便 患者耐受性好 價格相對較低,氧氟沙星、環(huán)丙沙星） 不足： 對G+菌(如肺炎球菌、化膿性鏈 球菌、腸球菌)作用較差 對厭氧菌、衣原體、支原體、軍團菌、分支桿菌等作用差 與其他藥物間有較多的相互作用，耐藥性產(chǎn)生快等 主要用于治療革蘭陰性桿菌和綠膿桿菌感染,喹諾酮類抗菌藥,新氟喹諾酮類特點： 保持對革蘭陰性桿菌及綠膿桿菌強大抗菌活性 顯著增強抗革蘭陽性菌、厭氧菌和細胞內(nèi)病原的活性 盡可能減少某不良反應(yīng)。 左氧氟沙星(levofloxacin） 司帕沙星(sparfloxacin)對肺炎球菌強 曲伐沙星(trovafloxacin) 對所有球菌強 加替沙星（gatifloxacin） 莫西沙星（moxifloxacin）,喹諾酮類抗菌藥,氟喹諾酮類不良反應(yīng)： 關(guān)節(jié)病變：致幼齡動物關(guān)節(jié)軟骨損害，人類未證實 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈、失眠、抽搐及精神異常 光敏反應(yīng)：氟羅沙星、洛美沙星和司帕沙星 心電圖QT延長：司帕沙星和格帕沙星 避免與氨碘酮等抗心律失常藥同時應(yīng)用,其他,磺胺類 甲氧芐啶類 硝基呋喃類 硝咪唑類 ：甲硝唑(滅滴靈)、替硝唑 磷霉素： 四環(huán)素類 氯霉素類,二、抗菌藥物PK/PD參數(shù) 與優(yōu)化給藥方案,PK：Pharmacokinetics 藥代動力學 PD： Pharmacodynamics 藥效學,藥代動力學與藥效動力學(PK/PD),常用的藥動學和藥效學參數(shù),1）生物利用度(bioavailability) 藥物吸收進入全身血循環(huán)的速度和程度 2) 半減期(half-life，T1/2) 血藥濃度下降一半所需要的時間 3)最低抑菌濃度（MIC ) 抑制細菌生長最低抗菌藥物濃度 4) MIC90 抑制90%以上細菌生長抗菌藥物濃度,常用的藥動學和藥效學參數(shù),5) AUC： 24h內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間曲線下面積 即24hAUC或AUC0-24，或AUC24 6) AUC/MIC： 24hAUC和MIC的比值 7) Peak或Cmax ： 血藥峰濃度，給藥后達到的最高血藥濃度 8) Peak/MIC(Cmax/MIC) ：抗菌藥峰濃度/MIC 9) PAE(post antibiotic effect)：抗生素后效應(yīng) 去除抗菌藥后，細菌生長仍然被抑制的時間,常用的藥動學和藥效學參數(shù),10) sub MIC effect：亞抑菌濃度作用 抗菌藥物濃度小于MIC時，抗菌藥物對細菌的抑制作用,Cmax,3,4,2,1,5,6,B,A,MPC-防細菌變異濃度 （Mutant Prevention Concentration) 藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小 實驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍 應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生,常用的藥動學和藥效學參數(shù),抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變； 藥物濃度低于MIC，自然不能達到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變,濃度依賴性和時間依賴性概念,根據(jù)PK/PD分類抗菌藥物可分為： 濃度依賴性和時間依賴性 濃度依賴性抗生素 抗菌作用決定于藥物的峰濃度，峰濃度和MIC比值越大，抗菌作用越強 AUC/MIC和Cmax/MIC是主要指標 該類抗菌藥物主要是氟喹諾酮類和氨基糖苷類,濃度依賴性和時間依賴性概念,時間依賴性抗生素 抗菌作用主要決定于藥物濃度超過MIC的時間 （指游離濃度而非總濃度） 超過MIC時間越長，即TMIC越大，抗菌作用越好 并不要求有很高的藥物濃度 主要類型：內(nèi)酰胺類、萬古霉素和克林霉素,濃度依賴性和時間依賴性概念,決定濃度依賴性和時間依賴性另一 重要因素抗生素后效應(yīng) （postantiotic effect，PAE）,抗生素后效應(yīng) （postantiotic effect，PAE）,PAE是評價抗生素藥效學的一項新指標、為抗生素合理應(yīng)用提供新科學依據(jù) PAE是指抗生素與細菌短暫接觸，當藥物消除后，細菌生長仍持續(xù)受到抑制的效應(yīng) PAE大小以時間衡量： 用菌落計數(shù)法計算實驗組和對照組細菌恢復(fù)對數(shù)生長期各自菌落數(shù)增加10倍所需時間差,抗生素后效應(yīng),PAE的機制： 1、抗生素與細菌接觸后，抗生素與細菌靶位持續(xù)結(jié)合，致細菌非致死損傷，使細菌靶位恢復(fù)及再生長時間延長 2、抗生素后白細胞效應(yīng)（PALE），抗生素與細菌接觸后，菌體變形，易被吞噬細胞識別 3、促進吞噬細胞的趨化和釋放溶酶體酶等殺菌物質(zhì)，產(chǎn)生抗生素與白細胞協(xié)同效應(yīng),抗生素后效應(yīng),具有PAE的藥物分類： 作用于細菌細胞核糖體、抑制蛋白質(zhì)合成藥物：氨基甙、大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素、四環(huán)素類 抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶：氟喹諾酮類 -內(nèi)酰胺類對+菌有一定的PAE： 頭孢噻肟、阿莫西林、哌拉西林雖半衰期短 但抑制內(nèi)肽酶與糖苷酶細菌恢復(fù)常態(tài)時間 對-菌藥物清除后內(nèi)肽酶恢復(fù)較快，細菌迅速分裂生長，PAE較小,抗生素后效應(yīng),碳青霉烯類半衰期1-2h、但對-菌PAE較長 頭胞曲松半衰期雖長，但PAE短。 氨基甙類抗菌活性和PAE均呈濃度依賴性 日劑單次給藥峰濃度 谷濃度 耳 腎毒性 與內(nèi)酰胺類合用其抗菌活性和 PAE 協(xié)同效應(yīng) PAE大小主要取決于藥物的作用機制 并不僅僅取決于血漿半衰期,抗生素后效應(yīng),PAE較長藥物,即使經(jīng)過45個半衰期，已在體內(nèi)清除,由于對細菌的抑制作用仍在,即使血藥濃度低于IC，細菌仍受抑制, 可適當延長給藥間隔時間,減少給藥次數(shù),優(yōu)化抗生素的給藥方案,既保證療效又降低不良反應(yīng),影響抗生素后效應(yīng)的因素,藥物作用機制 藥物與作用靶點的親和力 對細菌損傷程度 靶點功能恢復(fù)時間 藥物種類與濃度 細菌種類 藥物和細菌接觸時間 藥代動力學參數(shù)： 血藥峰濃度(Cmax)、藥時曲線下面積(AUC),抗生素后效應(yīng)意義,按照殺菌作用是否濃度依賴及有無PAE將抗菌藥物分為濃度依賴性及時間依賴性兩個大類 濃度依賴性抗菌藥物特點: (1)抑菌活性隨抗菌藥濃度而增強, 血藥峰濃度(Cmax) 致病菌MIC810倍,抑菌活性最強 (2)有較顯著的PAE (3)血藥濃度 MIC對致病菌仍有一定抑菌作用 該類藥物有氨基糖苷類,氟喹諾酮類及甲硝唑,抗生素后效應(yīng)意義,時間依賴性抗菌藥物特點: （1）血藥濃度MIC后,抑菌作用不隨濃度 增強，而與抗菌藥物濃度 MIC的時間相關(guān) 24內(nèi)血藥濃度 MIC的時間應(yīng) 50-60% （2 ）濃度 MIC濃度的時間,濃度依賴性抗菌藥物： 喹諾酮類 氨基糖苷類 四環(huán)素 克拉霉素 阿奇霉素 甲硝唑 判定本類藥物能否達到滿意療效的指證為： PK/PD：AUC/MIC (AUIC) 或 Peak/MIC AUIC 12.5 Peak/MIC 10-12.5 PK=Pharmacokinetics,藥代動力學 PD=Pharmacodynamics,藥效動力學 AUC: 曲線下面積 (PK參數(shù)) Peak: 血峯濃度 (PK參數(shù)) MIC: 最低抑菌濃度 (PD參數(shù)）,時間依賴性抗菌藥物： -內(nèi)酰胺類，林可霉素類，紅霉素及糖肽類抗生素 評價時間依賴性抗菌藥物治療方案 是否能達到殺菌目的的指標為： TimeMIC（TMIC） TimeMIC 40%50%（可達到 滿意殺菌效果） TMIC 60%70% （能達到很滿意殺菌效果） TMIC 是指在治療藥物的藥時曲線上，用該藥對主要致病菌的MIC90值做標線，求出超過MIC90的血藥濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率. TimeMIC 計算舉例：,三 標本采集和運送,標本采集和運送是細菌培養(yǎng)成功的最最重要的關(guān)鍵 但由于標本的采集和運送常由護士或病人自己完成,所以也是最不容易做好的事情，而且不知道問題所在之處,造成的后果是: 臨床醫(yī)生最不能接受的問題:陽性率低、標本污染,臨床標本的正確采集,部位準確：痰清潔口腔，咳深部痰 時間恰當：痰、尿清晨；敗血癥寒戰(zhàn)前 標本足量：血培養(yǎng)成人10ml， 即采即送：如果不能，標本放于室溫 應(yīng)急方法：涂片G（Gram）染色 抗酸染色 墨汁染色,正確的采集痰標本的方法,在抗生素應(yīng)用前采集痰標本 標本采集后1- 2h內(nèi)必須立即進行實驗室處理 取標本前應(yīng)摘去牙托，清潔口腔如刷牙和漱口 深咳，采集標本過程中要有專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo) 無痰可用4510NaCl 5ml霧化吸入約5min后導(dǎo)痰 也可用