激素不敏感綜合征紅.ppt

激素不敏感綜合征概論,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 張紅 2013.04.10,一、定義 在目前條件下一定量的激素得不到與正常人相同的反應(yīng) 同意詞有：（1）激素抵抗綜合征 （2）激素不應(yīng)綜合征,二、分類 分受體前、受體和受體后三種 受體前屬廣義的激素不敏感綜合征，因為按上述定義可歸于激素不敏感，但未牽涉到靶細(xì)胞，故可不屬于激素抵抗或激素不應(yīng),三、激素受體的共同特性 1、特異性：即一種激素只能跟其特異受體結(jié)合，但也有特異性溢出（Spillover）如胰島素濃度高可與IGF-1受體結(jié)合、IGF-1濃度高可與胰島素受體結(jié)合 2、飽和性：激素發(fā)揮作用只與細(xì)胞中的一小部分受體結(jié)合,3、有效性：配體與受體結(jié)合后一定會引起某種效應(yīng)。激素、神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合都可以引起生理效應(yīng) 4、 親和性：受體與其相應(yīng)的配體有高度的親和性。一般血液中激素的濃度很低，每升只有10-610-12摩爾。但仍足以同其受體結(jié)合，發(fā)揮正常的生理作用,5、可逆性：如激素或遞質(zhì)與受體結(jié)合形成的復(fù)合物可以隨時解離，喪失活性，爾后受體又可以恢復(fù)，這就是可逆性。正是由于這種可逆性才得以維持正常的生理功能 6、阻斷性: 如某些外源性藥物、代謝產(chǎn)物、抗體等可以同受體結(jié)合，占據(jù)內(nèi)源性活性物質(zhì)與受體結(jié)合的部位、阻斷其生物效應(yīng)，這就是阻斷性,四 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo),Transmembrane signal transduction,跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo),胞外信息分子與膜受體結(jié)合， 將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)， 調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過程。,（肽類激素，胺類激素，細(xì)胞因子，前列腺素）,膜受體類型,GPCR家族 RTK(受體酪氨酸激酶，TPK)家族 細(xì)胞因子受體超家族 PTSK型受體(轉(zhuǎn)化生長因子，TGFR)家族 死亡因子受體家族(TNFR/Fas) 離子通道型受體 粘附分子(鈣粘素/整合素),G-蛋白偶聯(lián)的受體系統(tǒng),圖-1 不同受體的結(jié)構(gòu)及介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo),細(xì)胞膜,具有酶活 性的受體,催化活性： 酪氨酸蛋白激酶型受體 絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體 酪氨酸蛋白磷酸酶型受體 鳥氨酸環(huán)化酶型受體,受亞單位調(diào)節(jié)的效應(yīng)蛋白： 激活A(yù)C，開放Ca2+通道 抑制AC，開放K+通道 關(guān)閉Ca2+通道 激活PLC 促進(jìn)Na+/ H +交換蛋白的作用,膜受體,Adenylyl cyclase signal transduction pathway,腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,靶蛋白 磷酸化,Phospholipase C signal transduction pathway,磷脂酶C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,生長因子,Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway,受體酪氨酸蛋白激酶通路,GH,Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway,非受體酪氨酸蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,G-protein coupled receptor (transmenbrane 7 times): PTH, AT, glucagon, LH, FSH, TSH, AVP, CT, HCG receptor kinases (transmembrane 1 time): insulin, IGF, EGF receptor-linked kinases (transmembrane 1 time): GH, PRL, leptin receptors of ligand-gated ion channels (transmembrane 4 or 6 times): 5-HT, GABA,types of membrane R,肽類激素， 胰島素， GH， 神經(jīng)遞質(zhì)， 神經(jīng)遞質(zhì)， IGF PRL， 乙酰膽堿， 前列腺素 FGF 細(xì)胞因子 氨基酸 偶連G蛋白的R 含內(nèi)在激酶的R 與激酶連接的R 配基門控離子通道 腺苷酸環(huán)化酶， 受體酪氨酸蛋白激酶， 非受體酪氨酸蛋白激酶底物 鳥苷酸環(huán)化酶， 絲氨酸激酶， 磷脂酶C 蘇氨酸激酶， 第二信使cAMP, Ca2+,Na+,K+,CI- cGMP, Ca2+,IP3,DAG 蛋白磷酸化 蛋白磷酸化 蛋白磷酸化 磷酸化介導(dǎo)的生物作用 非磷酸化介導(dǎo)的生物作用 酶活性增強(qiáng)或抑制，DNA和RNA合成，蛋白合成， 膜功能：葡萄糖、氨基酸轉(zhuǎn)運，細(xì)胞生長和分化,膜受體激素的作用機(jī)制,核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),信息分子與核受體結(jié)合 啟動靶基因轉(zhuǎn)錄的過程。,Nuclear receptor-mediated signal transduction,（固醇類激素，氨基酸類激素）,固醇類激素 、T3/T4、1，25-（OH）2D和 視黃酸通過結(jié)構(gòu)類似的受體超家族在細(xì)胞內(nèi) 發(fā)揮作用 ，以基因組方式促使 DNA基因轉(zhuǎn) 錄和mRNA翻譯而產(chǎn)生蛋白和酶，改變細(xì)胞 的生物作用。,cytoplasm or nucleoplasm R,核受體,細(xì)胞核,核受體,配體,甾體類 維甲酸 甲狀腺激素 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),細(xì)胞,類固醇激素,Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway,核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,1. 細(xì)胞外信號發(fā)放異常 2. 受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 (1) 受體異常：遺傳性受體病 自身免疫性受體病 繼發(fā)性受體異常 (2) 受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常,五 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,（一）受體前： 1 合成異常的激素（激素基因突變） 2 由于酶缺陷，激素原不能裂解為激素 3 激素降解過快或清除過快 4 拮抗激素過多或激素抗體的存在 （二）受體異常： 1 受體數(shù)目減少 2 受體對激素親和力降低 3 受體數(shù)目減少/對激素親和力降低兩種情況均存在 4 受體抗體的存在 5 先天性激素受體基因突變,（三）受體后： 1 膜受體 腺苷環(huán)化酶缺乏或失活 G蛋白基因突變 特異性蛋白激酶缺乏或滅活 磷酸二酯酶缺乏 其它 2 核受體 激素與胞漿受體不能形成復(fù)合物或形成后不穩(wěn)定 激素-受體復(fù)合物不能通過核膜進(jìn)入細(xì)胞核 激素-受體復(fù)合物不能與核中特異性反應(yīng)元件的DNA結(jié)合 轉(zhuǎn)錄因子缺乏 轉(zhuǎn)錄所需的蛋白質(zhì)缺乏,激素受體名稱 常染色體 性染色體 抗利尿激素 Xq28 甲狀腺素 17q11.2-21 甲狀腺素 3p22-24 糖皮質(zhì)激素 5q11-13 鹽皮質(zhì)激素 4q31.2-31.1 雌二醇 6q24-27 黃體酮 11 生長激素 5p13.1-12,1,25(OH)2D3 9 促腎上腺皮質(zhì)激素 18p11.2 促卵泡激素 2p21-16 促黃體生成素 2p11-16 促甲狀腺素（TSH） 14q31 睪酮 Xp11-12 胰島素 19p13.3-13.2 甲狀旁腺激素 20,激素受體名稱 常染色體 性染色體,部分受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙相關(guān)性疾病 分 類 累及的受體 主要臨床特征 1. 遺傳性受體病 膜受體異常 家族性高膽固醇血癥 LDL受體 血漿LDL升高，動脈粥樣硬化 家族性腎性尿崩癥 ADH V2型受體 男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲 視網(wǎng)膜色素變性 視紫質(zhì) 進(jìn)行性視力減退 遺傳性色盲 視錐細(xì)胞視蛋白 色覺異常 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥 IL-2受體 鏈 T細(xì)胞減少或缺失，反復(fù)感染 2型糖尿病 胰島素受體 高血糖，血漿胰島素正?；蛏?核受體異常 佝僂病性骨損害，禿發(fā)； VitD抵抗性佝僂病 VitD受體 繼發(fā)性甲狀旁腺素增高 雄激素抵抗綜合征 雄激素受體 不育癥，睪丸女性化 甲狀腺素抵抗綜合征 甲狀腺素受體 甲狀腺功能減退，生長遲緩 雌激素抵抗綜合征 雌激素受體 骨質(zhì)疏松，不孕癥 糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征 糖皮質(zhì)激素受體 多毛癥，性早熟，低腎素性高血壓,分 類 累及的受體 主要臨床特征 2. 自身免疫性受體病 重癥肌無力 Ach受體 活動后肌無力 自身免疫性甲狀腺病 刺激性TSH受體 甲亢和甲狀腺腫大 抑制性TSH受體 甲狀腺功能減退 2型糖尿病 胰島素受體 高血糖，血漿胰島素N或 艾迪生病 ACTH受體 色素沉著，乏力，血壓低 3. 繼發(fā)性受體異常 心力衰竭 腎上腺素能受體 心肌收縮力降低 帕金森病 多巴胺受體 肌張力增高或強(qiáng)直僵硬 肥胖 胰島素受體 血糖升高 腫瘤 生長因子受體 細(xì)胞過度增殖,舉例（一）：,G蛋白異常與疾病,(G protein-based disease),自體免疫性受體病,(Autoimmune receptor disease),因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身 抗體而引起的疾病。,自身免疫性甲狀腺病,(Autoimmune thyroid diseases),因存在抗促甲狀腺激素 (thyroid- stimulating hormone，TSH)受體 的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。,Regulation of thyroid hormone release,TSH,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Signal transduction),機(jī)制 (Mechanism),抗TSH受體抗體 刺激性抗體 阻斷性抗體,表現(xiàn) (Manifestations),彌漫性甲狀腺腫 (Gravesdisease),刺激性抗受體抗體模擬TSH 的作用 促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長 女性男性 甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼,突 眼,刺激性TSH抗體： 其與TSH受體結(jié)合后能模擬TSH作用 通過激活G蛋白，促進(jìn)甲狀腺素分泌 引起甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺腫大 在Graves病(彌漫性甲狀腺腫)患者血中可檢出 (在胞外區(qū)與TSH受體30-35位aa殘基結(jié)合),橋本病 (Hashimotos thyroditis),阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合 減弱或消除了TSH的作用 抑制甲狀腺素分泌 甲狀腺功能減退、黏液性水腫,黏液性水腫,阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合 減弱或消除了TSH的作用 抑制甲狀腺素分泌 甲狀腺功能減退、黏液性水腫,橋本病 (Hashimotos thyroditis),黏液性水腫(myxedema),橋本氏甲狀腺炎 甲狀腺萎縮 （大體）,阻斷性TSH抗體： “占坑性”抗體，可存在于橋本病(慢性淋巴細(xì)胞性甲狀 腺炎)和特發(fā)性粘液性水腫患者血中，造成甲減（與受 體295-302和385-395位氨基酸殘基結(jié)合） 這種受體結(jié)合部位的不同為解釋Graves病和橋本病臨 床特征的差異提供了分子基礎(chǔ),舉例（二）：,多個環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,患者除血糖升高外，血中胰島素含量可增高、正?；蜉p度降低，80患者伴有肥胖。胰島素受體前、受體和受體后異常是造成細(xì)胞對胰島素反應(yīng)性降低的主要原因，其中與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)的是：,2型糖尿病,(1)遺傳性：基因突變所致,包括： 受體數(shù)量減少； 受配體親和力降低， 受體PTK活性降低，如甘1008纈，PTK結(jié)構(gòu)異常，磷酸化酪氨酸的能力減弱。 (2)自身免疫性：血中有胰島素受體抗體。 (3)繼發(fā)性：任何原因所致高胰島素血癥均可使胰島素受體繼發(fā)性下調(diào)，引起胰島素抵抗。,1）胰島素受體異常,目前認(rèn)為PI3K作為一個傳遞受體PTK活性到調(diào)節(jié)絲/蘇氨酸蛋白激酶的級聯(lián)反應(yīng)的分子開關(guān)，在胰島素上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用。在2型糖尿病的動物或患者中觀察到兩個環(huán)節(jié)的障礙： PI3K-PKB通路活性受抑、表達(dá) PI3K基因突變可產(chǎn)生胰島素抵抗，目前已發(fā)現(xiàn)在p85基因有突變 IRS-1和IRS-2的下調(diào) 使胰島素經(jīng) PI3K介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程受阻,2）受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,胰島素作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo) (signal transduction of insulin),胰島素受體TPK磷酸化在IRS-1及IRS-2參與下與Grb2和PI3K 結(jié)合啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),舉例（三）：,甲狀腺激素不敏感綜合征,第一例病例Refetoff報道于1967年： 一對近親結(jié)婚夫妻6個孩子中有2個表現(xiàn)為身材矮小、骨發(fā)育延遲、甲狀腺腫大、耳聾；血清結(jié)合碘升高但臨床無甲亢表現(xiàn). 推測缺陷可能在細(xì)胞水平,發(fā)病機(jī)制,1）TR基因的突變 2）II型 5-脫碘酶異常 3）受體后缺陷,TR基因的突變（1）,T3 R受體基因突變位于T3 R-配體結(jié)合區(qū)區(qū)段；表現(xiàn)為兩種類型的突變：點突變和缺失；點突變?yōu)槎?目前已鑒定出的突變點有80多個 點突變導(dǎo)致T3 R不能與T3 結(jié)合或是結(jié)合減少，且對正常的T3 R功能有抑制作用 有些突變不引起甲狀腺功能的改變，但可影響大腦發(fā)育并引起精神心理缺陷,TR基因的突變（2）,內(nèi)耳功能異常： 內(nèi)耳發(fā)育有賴于T3作用，甲狀腺激素不敏感綜合癥的患者，在耳蝸發(fā)育極早期，可以表達(dá)T3R（T3R1和T3R2），T3R亞基因突變后，耳蝸組織T3R的生理缺陷導(dǎo)致耳聾。 TR數(shù)目減少或缺如 TR基因突變后，患者T3R結(jié)合T3的最大容量只有正常人的10%-65%,II型 5-脫碘酶異常,T3是甲狀腺激素中的活性成分，T4需要經(jīng)型5-脫碘酶脫碘轉(zhuǎn)化為T3而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。如果型5-脫碘酶存在缺陷可以導(dǎo)致T4向T3轉(zhuǎn)變障礙，不能對垂體TSH的合成、分泌產(chǎn)生反饋抑制 ，造成 TSH分泌增加，血中 TSH水平升高 ，進(jìn)一步刺激甲狀腺腫大和甲狀腺激素合成、分泌，出現(xiàn)高水平的T4。,受體后缺陷,由于介導(dǎo)甲狀腺激素功能的輔助因子異常，如視黃酸樣 x受體、輔激活或輔阻遏因子，該受體后缺陷影響了甲狀腺激素配體-受體復(fù)合物發(fā)揮正常的功能導(dǎo)致甲狀腺激素功能缺陷。 現(xiàn)已知胱氨酸血癥可引起垂體型的TH不敏感綜合征。,分 型,LINDE等人在研究甲狀腺激素不敏感綜合癥時根據(jù)該病的臨床特點，將其分為以下幾種類型： 選擇性垂體不敏感型 選擇性周圍不敏感型 全身不敏感型,選擇性垂體不敏感型,垂體對甲狀腺激素不敏感，外周組織仍保 留對 T3的正常反應(yīng) 臨床上表現(xiàn) 為輕微的甲狀腺功能亢進(jìn) (甲亢 )、甲狀腺腫 ，T3不能抑制垂體 TSH 的分泌 ，引 起TSH的不適當(dāng)分泌并引發(fā)甲亢 可應(yīng)用T3抑制試驗與垂體TSH瘤鑒別，并進(jìn)一步行T3R基因突變分析明確診斷,選擇性周圍不敏感型,此型極少見 ，患者僅表現(xiàn)為周圍組織對甲狀腺激素不敏感而垂體TSH細(xì)胞對甲狀腺激素的反應(yīng)正常 患者甲狀腺腫大，同時甲減的臨床表現(xiàn)，但血清甲狀腺激素水平則是升高的。,全身不敏感型,臨床表現(xiàn)多較嚴(yán)重，可表現(xiàn)為 甲減、聾啞、點彩狀骨骺 、甲狀腺腫 ，可伴有智力低下，主要表現(xiàn)為發(fā)音障礙和說話困難 ，還可有其他軀體畸形。 完全性全身性甲狀腺激素不敏感是由于甲狀腺激素受體基因重大缺陷而導(dǎo)致的甲狀腺激素受體功能完全喪失 而部分性全身性甲狀腺激素不敏感