血友病的診斷與治療.pptVIP

血友病的診斷與治療,重型 中間型 輕型 因子水平 5 % 特征是自發(fā)出血 輕微損傷出血 嚴(yán)重?fù)p傷、外科手術(shù) 和侵入性檢查時出血 每周可出血 1- 2次 每月可出血 1次 可以從不出血 關(guān)節(jié)受累為特征 可有關(guān)節(jié)受累 關(guān)節(jié)受累罕見 (關(guān)節(jié)血腫),血友病的分型,血友病的臨床表現(xiàn)包括三方面：,全身各部位的自發(fā)性或損傷后過度出血； 反復(fù)出血引致的相關(guān)并發(fā)癥； （血友病性關(guān)節(jié)病、軟組織/肌肉出血形成的血腫或筋膜腔綜合征壓迫重要器官、神經(jīng)引至 相關(guān)的嚴(yán)重后果、假腫瘤 ） 治療相關(guān)并發(fā)癥（抗體形成和血制品相關(guān)性感染性疾?。?血友病的出血部位,關(guān)節(jié) 肌肉 / 軟組織 口腔 鼻衄 血尿 胃腸道 擦傷 / 撕裂傷 中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血 損傷相關(guān) 任何部位,血友病關(guān)節(jié)出血,自發(fā)性: 0-6 / 月 在有明顯臨床征象之前就有“先兆” 與以下情況有關(guān) 疼痛 / 腫脹 - 皮溫高 / 壓痛 - 活動范圍受限 反復(fù)出血 滑膜增厚 - 關(guān)節(jié)軟骨損害 - 骨骺損害 - 關(guān)節(jié)破壞,關(guān)節(jié)出血,治療 止痛 - PARACETAMOL / DEXTROPROPOXYPHENE / 麻醉劑 類似物 不用 NSAID 休息 避免負(fù)重 / 限制運(yùn)動 冰 碎的, 間接運(yùn)用, 3-4 次/日 制動 部分 /暫時（借助夾板） 濃縮物 盡快 - 1-2 劑 / 日， 1-2 天 - 目的在于使因子水平達(dá) 30-50% 5-10% 運(yùn)動 避免穿刺 監(jiān)測 / 記錄長期結(jié)果,關(guān)節(jié)出血,預(yù)防 : 預(yù)防性輸注凝血因子 恰當(dāng)?shù)腻憻?/ 物理治療以保持肌肉強(qiáng)壯 保護(hù)性設(shè)備 膝蓋 / 肘 調(diào)節(jié)活動,軟組織 / 肌肉出血,常見部位 腰大肌 / 大腿 / GASTROCNEMIUS / 前臂 / 咽喉與頸部 自發(fā)性 / 損傷 / 炎癥相關(guān)性 診斷: 臨床 / 影象 超聲波 / CT / MRI,需要緊急凝血因子替代 共 2-4 天 使因子水平達(dá) 40-60% 10-20% 密切觀察 通常在醫(yī)院 神經(jīng)損傷更應(yīng)該注意 若有筋膜室綜合征，則需外科減壓 物理治療 / 鍛煉- 盡可能早 皮膚牽引 - ?爭論,軟組織 / 肌肉出血,血友病口腔出血,自發(fā)出血不常見 通常與損傷有關(guān) / 出牙 / 感染 / 牙齦炎 急性出血時可咽下和嘔吐或排黑便 慢性出血可導(dǎo)致嚴(yán)重貧血,血友病口腔出血,輕微出血可用抗纖溶藥物控制 (止血環(huán)酸 - 20-40mg/kg/劑 EACA - 50-100mg/kg/劑) - SWISH, 留在口腔內(nèi)并咽下 其他局部制劑 凝血酶 / 纖維蛋白 SEALANT 嚴(yán)重/持續(xù)性出血時行替代治療 - 使因子水平達(dá) 40-60%，持續(xù) 3-4 天 10-20% ， 1-2 天,血友病口腔出血,牙齦炎: - 抗菌素: 阿莫西林 / 甲硝唑 - 抗菌素漱口: CHLOROHEXIDINE - 抗纖溶藥物: TA / EACA - 按時刷牙 輸凝血因子后潔齒 輸一次使因子水平達(dá) 20 - 40%，繼以 TA / EACA,血友病的鼻衄,可為自發(fā)性 / 損傷相關(guān)性 通常在鼻前庭 ( LITTLE氏區(qū)) 可在幾天內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重貧血,血友病的鼻衄,讓病人坐直 - 避免咽下血液 建議用口呼吸 用裹著布/紗布的冰塊壓迫兩個鼻孔5-15 分鐘 如果出血停止, 用TA / EACA 溶液浸泡過的紗布輕輕壓迫鼻孔 若出血持續(xù)存在，緊緊壓迫 24-48 小時 若出血持續(xù)存在，行替代治療，使因子水平達(dá)20-40%,血友病的血尿,不常見但可自發(fā)發(fā)生或損傷后發(fā)生 通常無痛 可以是由于泌尿-生殖道損傷所致 可導(dǎo)致顯著貧血,輕微 / 無痛性血尿 - 積極補(bǔ)液 2-5 天 - 監(jiān)測血紅蛋白 嚴(yán)重 / 有痛性血尿 - 替代治療使因子水平達(dá)30- 50% - 若有必要，輸血 禁用抗纖溶藥物 反復(fù) / 持續(xù)性血尿 - 行泌尿系檢查以除外局部病理學(xué)異常,血友病的血尿,血友病的胃腸道出血,通常是由于局部損傷所致 - 潰瘍、息肉、血管瘤 可表現(xiàn)為嘔血、便血或黑便 可迅速使病人貧血,如有可能，立即行替代治療 - 使凝血因子水平達(dá) 30-80% 20-40% 直至出血被控制 若有必要，輸血 盡早行有關(guān)檢查 - 內(nèi)窺鏡 / 血管造影 抗纖溶藥可能有幫助 治療病因 藥物 / 手術(shù) / 栓塞,血友病的胃腸道出血,血友病的擦傷/ 撕裂傷,淺表損傷需要無菌性清洗和壓迫 深部傷口需要凝血因子替代治療 - 使因子水平達(dá) 40-50% 直至傷口愈合 10-30% 直至傷口長出肉芽 局部制劑 (凝血酶 / 纖維蛋白 SEALANT) 有用,血友病的急癥,中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血 損傷 腹部 / 胸腔 咽部 / 頸部出血 筋膜室綜合征 - 前臂: VOLKMANNS 缺血性攣縮 - 髂腰肌 - 腓腸肌 假腫瘤 破裂 醫(yī)源性并發(fā)癥 - 化膿性關(guān)節(jié)炎 - 肢端壞疽和壞死,血友病的急癥,在檢查之前根據(jù)推斷進(jìn)行治療 使凝血因子達(dá) 正常 / 安全 60-100% 30-60% - 維持在 30-50% 10-30% 直至病人穩(wěn)定 適當(dāng)?shù)尼t(yī)療 / 外科介入,血友病中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血,最嚴(yán)重的急性并發(fā)癥 可能是硬膜下 / 腦室內(nèi) /蛛網(wǎng)膜下 可以自發(fā)性發(fā)生但通常繼發(fā)于損傷 有時原因不明 損傷后發(fā)作可被延遲數(shù)天 可伴有局部缺陷, 癲癇或顱內(nèi)壓增高,血友病中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血,在檢查之前根據(jù)推斷進(jìn)行治療 立即輸注凝血因子 = 60 - 100% 50% 繼以 50%， 2-3 周 50% ， 3-5 天 20-40%， 5-7 天 10-20%， 7-14 天 影象學(xué)檢查以確定類型和范圍 其他醫(yī)療措施 (抗水腫,抗驚厥, 抗纖溶藥物) 若有必要，外科介入(手術(shù)前使因子水平達(dá)80-100% ) 若可行，進(jìn)行次級預(yù)防,血友病治療時間段 1960s 低純度, 小劑量 * 1970s 中等純度, 中等劑量 * 1980s 高純度, 大劑量 1990s 極高純度, 大劑量 *目前大多數(shù)發(fā)展中國家的治療措施,血友病的替代治療 偶爾替代治療 需要時替代治療 預(yù)防性替代治療,血友病的預(yù)防性凝血因子替代治療 模式 定義 初級預(yù)防 定期連續(xù)治療，2歲以前開始或第1次關(guān)節(jié)出血 后開始 次級預(yù)防 A.定期連續(xù)治療（長期治療），2歲以后開始或 第2次或更多次關(guān)節(jié)出血后開始 B.由于頻繁出血, 周期性 (短期) 治療,預(yù)防性凝血因子替代治療 使凝血因子水平一直維持在 1% 通過每2-3天輸注一次凝血因子而實(shí)現(xiàn) (為了方便) 顯著改變疾病的自然病程 極其昂貴,血友病的關(guān)節(jié)功能 保存正常的關(guān)節(jié)功能 (矯形外科學(xué) / 放射學(xué)積分 - 0) 或 保留 合理的 關(guān)節(jié)功能以維持功能上的獨(dú)立 這兩種醫(yī)護(hù)方法的費(fèi)用差別可以很大,血友病的外科治療 需要一個醫(yī)療組 血液學(xué)家 / 化驗(yàn)室 / 外科醫(yī)師 / 足夠的替代治療 操作安全 5 - 10% 出血發(fā)生率 1% 死亡率 600 - 1000 IU/ KG 凝血因子濃縮物/操作 缺乏進(jìn)行替代治療的統(tǒng)一的指南,治療任務(wù)： 預(yù)防和治療-出血 預(yù)防和治療-出血相關(guān)性并發(fā)癥 預(yù)防和治療-治療相關(guān)性并發(fā)癥 治療標(biāo)準(zhǔn)： 最優(yōu)治療-預(yù)防性+充分性治療 基本治療-及時+基本充分治療 保守治療-保守+間斷/偶爾性治療,治療方案： 替代治療（凝血因子) - 最基本方法 輔助止血 物理治療- 預(yù)防及治療關(guān)節(jié)肌肉并發(fā)癥 外科治療- 治療關(guān)節(jié)肌肉并發(fā)癥 其它并發(fā)癥治療- 病毒感染、抑制物 基因治療,按需治療 預(yù)防治療,替代治療（凝血因子) 的制劑品種 Historical Progress,1848 Whole blood transfusion 1923 Plasma transfusion 1964 Cryoprecipitate/PCC 1960s Concentrates 1977 DDAVP 1988 Recombinant factor VIII ? Gene therapy,血友病的輔助治療制劑,輔助止血制劑 -避免血源性致病原的傳播 DDAVP 抗纖溶制劑 局部用藥 (凝血酶, 纖維蛋白膠) 止血基質(zhì) (可吸收的明膠，微纖維膠原),替代治療（凝血因子)的使用方式,按需治療- 出血事件發(fā)生時，給以及時+充分的凝血因子注射； 預(yù)防治療- 出血事件發(fā)生前，定期給以凝血因子注射，維持體 內(nèi)凝血因子水平1%，最大可能減少出血，防止 關(guān)節(jié)損傷累積；,替代治療 - 按需治療的劑量計算方法,血友病A F首劑劑量 = 體重Kg期望VIII因子水平（%）0.5 1U FVIII/kg = 2%，每12小時給予首劑一半維持 血友病B F首劑劑量 = 體重Kg期望IX因子水平（%）1.0 1U FIX/kg = 1%，每24小時輸注首劑一半維持,血友病的治療期望值及持續(xù)時間,該表根據(jù)世界血友病聯(lián)盟（WFH）2005年版血友病治療指南編譯,血友病的治療期望值及持續(xù)時間,替代治療 - 按需治療的原則,盡早治療 - 2小時以內(nèi), 如有可能進(jìn)行家庭治療 “懷疑時治療” 充分劑量和足夠時間 靜脈穿刺時倍加小心 - 合適的針頭 (21 - 25G) - 恰當(dāng)?shù)募夹g(shù) - 穿刺后加壓 10 - 15 分鐘 避免導(dǎo)致血小板功能異常的藥物 ( 阿斯匹林),替代治療- 預(yù)防治療的概念（針對重型患者）,最早70年代由挪威Nilson提出； 根據(jù)輕中型血友病患者自發(fā)出血較少的現(xiàn)象； 通過定期預(yù)防性輸注凝血因子，使重型血友病患者體內(nèi)凝血因子含量長期維持在1%以上； 防止或減少出血次數(shù)，阻止血友病關(guān)節(jié)病等出血相關(guān)并發(fā)癥的惡性循環(huán)發(fā)展，保持重型患者盡可能的健康生存狀態(tài)。,預(yù)防治療的意義,明顯減少出血次數(shù)，尤其是威脅生命的出血事件； 明顯減緩關(guān)節(jié)損害程度與進(jìn)度 ； 明顯改善生活質(zhì)量指數(shù)（QoL）。包括急診次數(shù)、住院天數(shù)、影響上學(xué)或工作天數(shù)等顯著減少，患者可以更自由地參與近乎正常人的各方面活動，并獲得正常人相同的生存期。,盡管預(yù)防治療需要費(fèi)用巨大，但由于明顯減少后期并發(fā)癥的治療費(fèi)用和綜合關(guān)懷的社會總費(fèi)用，以及提高生活質(zhì)量帶來的益處，WFH和WHO均推薦預(yù)防治療做為重型血友病患者的最佳治療策略。,臨時預(yù)防（單劑量預(yù)防） 在估計可能出血的事件之前而采取的的預(yù)防性單一劑量注射。 如外出度假或某些可能較劇烈活動之前保護(hù)性或預(yù)防性用藥。 患者或家長可以根據(jù)既往出血誘因的經(jīng)驗(yàn)，把握臨時預(yù)防的時機(jī)及注射次數(shù)。,預(yù)防治療的種類,短期預(yù)防 在一段時期內(nèi)（數(shù)周至數(shù)月）的預(yù)防性注射凝血因子。 主要用于阻斷反復(fù)出血的“靶關(guān)節(jié)”進(jìn)一步出血而導(dǎo)致永久損傷，如患者在3月內(nèi)反復(fù)同一關(guān)節(jié)出血超過3次，可建議在13月時段維持每周2 3次預(yù)防注射，直到該“靶關(guān)節(jié)”穩(wěn)定停止出血。 短期預(yù)防亦可用于短期運(yùn)動、外科手術(shù)及創(chuàng)傷后的預(yù)防措施。,長期預(yù)防（持續(xù)預(yù)防） 在西方國家是預(yù)防性治療中最常見的一種類型； 即患者自確診血友病便開始長期預(yù)防治療，維持每周注射23次因子的頻率； 目的是減少出血次數(shù)，防止關(guān)節(jié)損傷累積，以保證其今后接近正常人的健康生活。,長期預(yù)防：初級預(yù)防與次級預(yù)防,初級預(yù)防治療（primary prophylaxis） 是指幼兒在確診后第12次出血事件時，尚未出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷之前，便開始實(shí)施預(yù)防治療； 次級預(yù)防治療（secondary prophylaxis） 是在有明顯靶關(guān)節(jié)出血或出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷后才開始實(shí)施，此時患兒年齡稍大，較易于靜脈注射等操作。,預(yù)防治療的劑量方案-血友病A,標(biāo)準(zhǔn)劑量方案（歐洲方案）： 2540u/kg/次，至少每周3次 階梯漸增的劑量方案（加拿大方案）： 每周1次（50u/kg/次）; 每周2次（30u/kg/次）； 每周3次（25u/kg/次）。 （如果3月內(nèi)單一關(guān)節(jié)出血超過3次或任何關(guān)節(jié)及肌肉組織出血超過4次者，則漸增到更高劑量方案）,預(yù)防治療的劑量方案-血友病A,中劑量方案： 每周23次，2025u/kg/次 （費(fèi)用相當(dāng)于正常按需治療而易于被接受） 低劑量方案： 每周23次，1020u/kg/次。 （在一些經(jīng)濟(jì)條件有限的發(fā)展中國家探討中） 國外新近修飾改構(gòu)的重組凝血因子，具有高生物效能及長半衰期特點(diǎn)，如PEGLip-rF只需每周一次預(yù)防注射。,預(yù)防治療的劑量方案-血友病B,血友病B患者的預(yù)防劑量方案較簡單一致，因F半衰期較長（1824小時）： 一般每周只需1-2次（2540u/kg/次）。,預(yù)防治療的條件要求與風(fēng)險,評估可行性條件： （1）費(fèi)用承擔(dān)能力； （2）能夠較方便進(jìn)行靜脈注射（注射次數(shù)增加與要求注射 技術(shù)較高的矛盾;）； （3）患者及家庭成員具備較好的血友病知識，能夠較熟 練實(shí)施家庭治療與自我注射，基本懂得出血評估與治 療記錄方法等等。 潛在風(fēng)險： （1） 2歲患兒過早持續(xù)使用因子可能引致抗體發(fā)生率增加； （2）仍然存在出血致殘的危險，預(yù)防治療的目的只是減少 出血（象輕中型血友病患者一樣）。,血友病主要治療方法： 替代治療（凝血因子) - 最基本方法 輔助止血 物理治療- 預(yù)防及治療關(guān)節(jié)并發(fā)癥 外科治療- 治療關(guān)節(jié)并發(fā)癥 其它并發(fā)癥治療：病毒感染、抑制物 血友病特點(diǎn): 發(fā)病率低，醫(yī)護(hù)人員深入掌握少，治療涉及多學(xué)科 治療持續(xù)終生，涉及家庭/學(xué)校單位/社會 治療管理 - 綜合關(guān)懷（comprehensive care）,按需治療 預(yù)防治療,替代治療的支持服務(wù),血友病知識教育/咨詢 家庭治療-自我注射才能及時治療 填寫保存治療記錄 血友之家小組,預(yù)防治療的輔助 -必須配合經(jīng)濟(jì)有效的血友病綜合關(guān)懷,（1）健康生活管理與家庭護(hù)理； （2）適度鍛煉與理療； （3）易感關(guān)節(jié)的保護(hù)措施。如減震鞋、保護(hù)墊、護(hù) 具支架等等； （4）任何出血事件的及早充分治療。,血友病治療管理的發(fā)展 - 綜合關(guān)懷,血友病治療中心實(shí)施的經(jīng)濟(jì)有效的醫(yī)療關(guān)懷模式； 管理病人甚于預(yù)防 /治療出血和合并癥； 注意身體、社會、心理的良好發(fā)展重要性； 包括工作和學(xué)校的參與者 關(guān)注非疾病家庭成員的良好狀態(tài)；,生物醫(yī)學(xué)模式,替代治療（凝血因子) 輔助止血 物理治療 外科治療,社會心理模式,綜合關(guān)懷 健康教育/心理疏導(dǎo) 家庭治療監(jiān)督 記錄與追蹤管理 多學(xué)科協(xié)調(diào)的診治 病人,社會,政府合作 ,綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì),核心人員 血液病專家（成人/兒科） 護(hù)理人員（協(xié)調(diào)） 理療師 骨科醫(yī)生 社會工作者,核心設(shè)備/科室 凝血實(shí)驗(yàn)室 血庫 / 輸血醫(yī)療機(jī)構(gòu) 放射/超聲影象科 相關(guān)人員 傳染病專家 肝病專家 牙醫(yī) 疼痛控制專家 風(fēng)濕科醫(yī)生 精神病/心理專家 遺傳學(xué)家/遺傳學(xué)顧問 婦產(chǎn)科醫(yī)生 其他,專業(yè)人員的重要性 醫(yī)學(xué)專家指導(dǎo)下有效管理病人 護(hù)理協(xié)調(diào)血友病病人/家庭的和諧關(guān)系 確保治療的依從性 執(zhí)行包括預(yù)防治療在內(nèi)的治療方案 維持訓(xùn)練/家庭自我注射 預(yù)防出血/合并癥,Severe Hemophilia 重度血友病,Life Expectancy 生存期（歲） 13-40 65,Days in Hospital 住院天數(shù) 12-15 1-2,Admissions/yr 6-12 0-1,Severe Joint Disease 70-80% 10% 嚴(yán)重關(guān)節(jié)病變,Annual Clinic Visits 30-40 2-5 年均求診次數(shù),Unemployment 喪失勞動能力 35-90% 15%,No Comprehensive care Comprehensive care 非綜合關(guān)懷 綜合關(guān)懷,FVIII抑制物定義,體內(nèi)產(chǎn)生的具有滅活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗體（即中和抗體）引起FVIII水平降低，包括兩大類： 同種免疫抗體（allo- antibodies）: 血友?。℉A）患者輸注FVIII制品后產(chǎn)生的抗FVIII抗體. 自身免疫抗體（Auto-antibodies ，獲得性FVIII抑制物) 非血友病患者自發(fā)產(chǎn)生的抗FVIII抗體.,HA抑制物發(fā)生率,發(fā)生率: 22-33% 產(chǎn)生時間 (平均暴露抗原時間) 9-11 天（ 6個 rFVIII試驗(yàn) ,Lusher 1999) 9-49 天（ 12 個回顧性研究, Kreuz 1999),F抑制物產(chǎn)生機(jī)制,FVIII抗體生成是依賴T細(xì)胞的過程： 抗原呈遞細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等多種細(xì)胞相互作用的結(jié)果. 細(xì)胞表面分子遺傳易感性：主要組織相容性復(fù)合物（MHC）、 T細(xì)胞受體、細(xì)胞因子受體、各種免疫調(diào)節(jié)分子. 環(huán)境因素,產(chǎn)生抑制物的高危因素,遺傳因素 基因突變: 大的缺失, 倒位, 無義突變 HLA基因型; MHCI/II 基因突變 炎癥細(xì)胞因子的多態(tài)性 IL10: IL10G TNF 308GA (AA vs GA or GG OR 19.2; 95%CI 2.4-156.5; ) 抗體產(chǎn)生家族史陽性 開始治療年齡小: 嚴(yán)重程度 (vs 輕-中型) 預(yù)防 按需治療. FVIII 制劑的抗原性 (有爭議) 種族 (黑人 白人),Man-Chiu Poon,FVIII 基因突變和抑制物危險性,高危: 30-50% 大的缺失 內(nèi)含子 22 倒位;內(nèi)含子1倒位? 無義突變 低危: 10% 小的缺失 插入 錯義突變,抑制物的篩選,常規(guī)篩選 成人: 一年或根據(jù)臨床指證 兒童: 每 3-12月 或 每10-20 暴露天 手術(shù)前 當(dāng)對治療反應(yīng)差 抑制物測定 如測不到抑制物但高度懷疑 FVIII 輸注后恢復(fù)降低 FVIII 輸注后半衰期縮短 (T-1/2),實(shí)驗(yàn)室檢查,1、篩選試驗(yàn)： PT，TT正常，APTT延長. 2、混合試驗(yàn)：延長的APTT不能被正常血漿糾正； F:C減少，且隨孵育時間呈進(jìn)行性下降。 3、FVIII抑制物滴度測定 (Bethesda方法) ： 4 、Nijmegen改良法：將患者血漿與緩沖后的正常人血漿共同溫育 以保證體系pH穩(wěn)定，并將緩沖后的正常血漿與乏F血漿對照， 提高準(zhǔn)確性與敏感性。,ELISA試驗(yàn) 可測定自身和同種抗FVIII抗體。 敏感性Bethesda法10倍。 二期法FVIII:C 鑒別FVIII減低? FVIII自身抗體? LA陽性 + FVIII:C正?；蛟黾?。,0,3,6,9,12,15,1,10,100,殘余FVIII活性(%),孵育時間（h）,FVIII抑制物I型與II型的動力學(xué)模式, I型，HA，完全滅活VIII:C ,無殘余FVIII:C。 II型，AH，快速滅活期，后為平臺期，有殘余FVIII:C。,實(shí)驗(yàn)室檢查,排除LA： 依賴磷脂的試驗(yàn)：血小板中和試驗(yàn)、稀釋的喹 蛇毒 試驗(yàn)（dRVVT）、組織凝血活酶抑制試驗(yàn)、高嶺土凝血時間等延長; 不能立即被正常血漿糾正； 補(bǔ)充外源磷脂縮短或糾正。,診斷與鑒別診斷,診斷 HA出血癥狀突然加重，頻率增加，或?qū)σ酝委煙o效; F:C減少; 血漿中存在時間依賴性F抑制物 。 FVIII 輸注后恢復(fù)降低; 半衰期縮短 (T-1/2) FVIII 輸注后恢復(fù)降低 FVIII 輸注后半衰期縮短 (T-1/2),診斷與鑒別診斷,鑒別： （1）獲得性血友病： 多成年發(fā)病，很少關(guān)節(jié)畸型，既往無出血史，無陽性家族史，男女均可發(fā)病。 （2）LA：FVIII多10%，易發(fā)生血栓。,治療,原則: 積極控制急性出血； 清除抗體或抑制抗體的產(chǎn)生。 根據(jù): 抗體的滴度；患者免疫反應(yīng)類型；出血程度及FVIII:C。 抗體滴度有時并非與出血嚴(yán)重程度平行。,低水平抑制物 (5 BU) 有些是短暫的 VIII因子治療, 可產(chǎn)生自然耐受 高水平抑制物 (5 BU) 可能持續(xù)數(shù)年，常終生,有關(guān)定義,High responder (usually 5BU),low responder (usually 5BU),Man-Chiu Poon , MD,slide 34,高反應(yīng)答與低應(yīng)答,止血,1、 FVIII濃縮物（hFVIII） 大劑量、高純度?？贵w5BU有效。 初始 50-100 IU/kg，隨后10u/(kg.h ) 維持 或大劑量 2g，q1-4h，此外每1BU抗體額外給20IU。 2、重組FVIII濃縮物（rFVIII）： 20 IU/kg/ BU抗體 ，再加 40 IU 或首次100-200 IU/kg，續(xù)4-14 IU/(kg.h), iv gtt。,豬FVIII濃縮物（Hyate-C, pFVIII）,豬與人FVIII結(jié)構(gòu)有高度同源性， 與人FVIII制品相似, 且不易與人FVIII抗體發(fā)生交叉反應(yīng)。 適用高反應(yīng)型抑制物且嚴(yán)重出血患者的治療(國內(nèi)尚無)。 付作用：輕度發(fā)熱，皮疹，血小板減少，偶爾有變態(tài)反應(yīng)。 約30%產(chǎn)生抗豬FVIII抗體。,F旁路制劑-不依賴 FVIII/FIX的止血制劑,（1）凝血酶原復(fù)合物(PCC)：含F(xiàn)II，F(xiàn)IX，F(xiàn)X，F(xiàn)VII和酶原，磷脂。 75-125U/kg/次，q12-24h/d，200U/kg/d。 有效率 64%-95%。 (2) 激活的凝血酶原復(fù)合物(APCC)： 含F(xiàn)IXa、FVIIa及小量FXIa、FXa、FIIa。 輸入體內(nèi)后， FXa和FIIa很快被體內(nèi)AT滅活； FXIa、 FIXa產(chǎn)生FVIIIa。 劑量：50100u/kg，q812h, iv gtt,有效率：77.8%86%。 Autoplex”(Batex hyland) 和FEIBA(Immuno)， 副作用：反復(fù)、大量,肝臟病易發(fā)生血栓（1%-2%）。 應(yīng)避免與抗纖溶藥物合用。,rVIIa（諾其）,通過加速TF/VIIIa途徑；直接激活血小板表面的FX。 推薦劑量：90ug-120ug（kg.d），有效率85%-90%， iv或iv gtt，q2-3h, 重復(fù)2-4次，直至出血停止。 治療或手術(shù)時間長 35- 70u/kg/次，持續(xù)iv gtt。 可與抗纖溶藥物同時用。 副作用:血栓性靜脈炎，極少血栓與DIC。 禁忌：已知對rVIIa和鼠，牛蛋白過敏者。,DDAVP (1-精氨酸-8-血管加壓素，彌凝 ),DDAVP 提高內(nèi)源性FVIII和vWF水平，中和自身抗體。 抗體滴度5BU，F(xiàn)VIII:C5% 有效。 推薦劑量： 0.3-0.4ug/(kg.d) +50ml NS，iv gtt 或20mlNS，iv，20分鐘。 如有效，可重復(fù)用藥，應(yīng)間隔24小時。,抗纖溶藥物,止血輔助藥 保護(hù)形成的血凝塊不再溶解。適合口腔、鼻、局部傷口出血. 6-氨基已酸（4-6g/d, iv gtt）或 氨甲環(huán)酸（0.25g, q12h-qd, iv gtt）， 血尿患者不宜用，以免發(fā)生尿道阻塞。 不可與PCC、APCC聯(lián)用，以免血栓。,原則,1、基因重組產(chǎn)品感染低于人或動物源性血制品，應(yīng)首選。 2、維持血漿F生理水平是最有效的止血方法。 3、優(yōu)先推薦如下制劑： （1）ra：適合所有抑制物，但價格較昂貴。 （2）PCC/aPCCs：廣泛肌肉組織傷、進(jìn)行性肝臟病禁用。抗纖溶藥應(yīng)在用PCC/aPCCs 12小時后應(yīng)用。 (3）首選rF ,次選h F，適合于低反應(yīng)，低滴度抑制物者。,血漿透析和免疫吸附,迅速清除抗體以制止嚴(yán)重出血。 適應(yīng)征: 抗體30Bu，且對潑尼松龍治療無效;危及生命的大出血。 應(yīng)與免疫抑制劑聯(lián)合用以獲得長期緩解和防止抗體再出現(xiàn)。,免疫抑制劑 抗體5Bu：潑尼松1mg/kgd+CTX12mg/kgd,有效率60%70%。 其他免疫抑制劑方案： 潑尼松+CTX+VCR; 潑尼松+硫唑嘌呤; 潑尼松+環(huán)孢素A （200300mg/d）,挽救免疫抑制/調(diào)節(jié)治療,Azathioprime Rituximab (anti-CD20) (Stasi R et al, Blood 2004;103:4424-8) 375mg/M2/wk x4 10 patients 8 (4-96 BU) CR; 2 (100 BU) PR add pulse pred, CR 3 relapse CR with re-treatment Cyclosporine (Brox AG et al. Am J Hematol 1998; 57:87-8) 2 CDA (Cladribine (Sallah S et al. Blood 2003;101:943-5),免疫耐受誘導(dǎo) (ITI),反復(fù)輸注凝血因子 可誘導(dǎo)耐受,根除抑制物 機(jī)制: 尚未完全清楚 誘導(dǎo)特異性 T-LC活性,限制 T-cell 對凝血因子反應(yīng) 抗-特異性抗體,免疫耐受方案,HA伴抑制物出血的治療流程 抑制物滴度5BU 輕微出血 嚴(yán)重出血 DDAVP 3ug/kg,qd r FVIII 或hFVIII 100