質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查.ppt

質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查 孫京林,質(zhì)量風(fēng)險管理 質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查,產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護(hù)貫穿整個生命周期 與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致,產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量,4,藥品生命周期中的風(fēng)險管理,質(zhì)量風(fēng)險管理 (QRM),定義： 在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。 與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項指導(dǎo)科學(xué)性和實(shí)踐性決策用以維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過程。,藥品GMP（2010年修訂） 第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險管理 質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。,質(zhì)量風(fēng)險管理 (QRM),危害,定義： 對健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害。,風(fēng)險,定義： 風(fēng)險是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體。 可能性：危害的可能性/頻率。 嚴(yán)重性：危害的后果的嚴(yán)重程度。,可能性,高,中,低,風(fēng)險,嚴(yán)重性,階段 1: 風(fēng)險要素,階段 2: 風(fēng)險及可測性的相關(guān)性,High risk Low detectability,Low risk High detectability,低可測性 高風(fēng)險,高可測性 低風(fēng)險,可能性、嚴(yán)重性、可測性 (PSD),質(zhì)量風(fēng)險管理程序,啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序,風(fēng)險評估,風(fēng)險控制,質(zhì)量風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果,風(fēng)險回顧,風(fēng)險管理工具,風(fēng)險確認(rèn),風(fēng)險分析,風(fēng)險評價 Evaluation,風(fēng)險降低,風(fēng)險接受,風(fēng)險事件,不可接受,風(fēng)險溝通,風(fēng)險評估-定義,進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理過程中，對用于支持風(fēng)險決策的信息進(jìn)行組織的過程：包含危害的確認(rèn)、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險的分析和評估。,風(fēng)險評估,風(fēng)險確認(rèn),風(fēng)險分析,風(fēng)險評價,預(yù)估已確認(rèn)危害的風(fēng)險,系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來源,用定量或定性的方法，比較估計的風(fēng)險與已知的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)，以確定風(fēng)險的級別。,風(fēng)險評估,風(fēng)險控制,風(fēng)險降低,風(fēng)險接受,為降低危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性所采取的措施,接受風(fēng)險的決定,風(fēng)險控制：執(zhí)行風(fēng)險管理決定的措施,風(fēng)險控制,風(fēng)險溝通,風(fēng)險回顧,風(fēng)險事件,回顧并監(jiān)控風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果?？偨Y(jié)關(guān)于風(fēng)險的新的認(rèn)知及經(jīng)驗。,風(fēng)險回顧,風(fēng)險回顧,風(fēng)險事件,質(zhì)量風(fēng)險管理程序,對產(chǎn)品過程控制及變更控制等的審核,對偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等,計劃內(nèi),計劃外,風(fēng)險回顧,基本的風(fēng)險管理促進(jìn)方法（流程圖、 檢查表、 過程映射、因果圖、 魚骨圖） 故障模式與影響分析 (FMEA) 故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA) 故障樹分析 (FTA) 危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn) (HACCP) 危害可操作性分析 (HAZOP) 初步危害分析 (PHA) 風(fēng)險分級和過濾 其他統(tǒng)計支持工具,風(fēng)險管理工具,20,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：流程圖,用圖表現(xiàn)一個過程 在選擇步驟斷開,流程圖,21,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：檢查表,呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式 可能完成一個簡單的列表,檢查表,失控工藝調(diào)查 常見問題 是 否 是否使用了不同測量精度的儀器或方法？ 是 否 是否不同的方法由不同人使用？ 是 否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度 是 否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損 是 否 是否在此時對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？ 是 否 工藝輸入是否有變更？ 是 否 是否人員疲勞影響工藝？,22,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：過程圖,23,片劑硬度因果關(guān)系圖, Alastair Coupe, Pfizer Inc.,取樣,其它,料斗e,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：因果關(guān)系圖（魚骨圖）,定性風(fēng)險優(yōu)先等級,定量分級RPN風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定,危害 :無法確保無菌操作 用數(shù)值范圍表示高，中，低等級的風(fēng)險,RPN范圍,RPN:風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定,RPN :計算這條分裝線的每個操作 危害: 可能無法確保無菌操作,RPN范圍,危害性: 最高10分 = 事件導(dǎo)致無法確保無菌操作因此其結(jié)果有可能有對病人造成直接嚴(yán)重的影響 發(fā)生的可能性: 在A級環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠塞 頻繁 = 每小時大于1次 8 -10 較小的頻率= 每小時少于1次 4 -7 不頻繁= 每班少于一次 1 -3 可發(fā)現(xiàn)性: 對于微粒物質(zhì)進(jìn)行頻繁檢測將有利于提高可測性并降低風(fēng)險 對關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行歇的人工檢測 8 -10 對關(guān)鍵區(qū)域間歇的使用探頭自動檢測 4 -7 對關(guān)鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專門探頭自動檢測 1 -3,RPN:風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定,風(fēng)險評估,確定問題: 準(zhǔn)備一個簡單的工藝描述和工藝流程圖，時常更新任何時候進(jìn)行評估時所得的數(shù)據(jù) 風(fēng)險鑒定: 對于每個操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴(yán)重等級始終為高。 風(fēng)險分析: 嚴(yán)重性, 發(fā)生的（可能性）和可測性分配不同的值，對于事件原因和工藝程序失敗的事件進(jìn)行風(fēng)險評價 (SEV, OCC, DEV 每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然),三個風(fēng)險等級用于評價判定總體RPR, 并輸入 RPR 一欄中， 并決定是否接受風(fēng)險 (不包含降低風(fēng)險) 填寫在 risk accepted 一欄中,風(fēng)險評估模型基于.,危害性 發(fā)生的可能性 可發(fā)現(xiàn)性 風(fēng)險優(yōu)先等級,西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估,目的 : 由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改 (EU GMP 修訂版附件1 2008，在A級環(huán)境中進(jìn)行西林瓶扎蓋，2010年3月強(qiáng)制執(zhí)行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 對在非A級環(huán)境中對凍干后的西林瓶進(jìn)行扎蓋的操作的潛在風(fēng)險進(jìn)行評估。,按照工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險評估,工藝流程圖,無菌灌裝 & 膠塞壓半塞 (A級),西林瓶裝載到托盤中 (A級),凍干,膠塞清洗（硅化），滅菌,西林瓶清洗， 滅菌,膠塞，西林瓶和鋁蓋的接收,來料質(zhì)量單元,鋁蓋存放和處理 (非 A級),打開 凍干機(jī),托盤轉(zhuǎn)運(yùn),軋蓋,100% 目檢,結(jié)束,工藝描述(1),凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過驗證；在凍干開始前和結(jié)束時都充入無菌過濾空氣；進(jìn)行最終壓塞時還能保持輕微的真空； 手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)； 在軋蓋的進(jìn)口沒有探測膠塞位置的裝置； 軋蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況。,工藝描述(2),軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的 對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過驗證的并在物料接收時進(jìn)行過確認(rèn) 培養(yǎng)基灌裝驗證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過程 西林瓶加塞和軋蓋后要100% 進(jìn)行物理外觀檢查,西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估,西林瓶凍干后軋蓋的風(fēng)險評估,工藝描述和流程圖應(yīng)當(dāng)按照對工藝原理的理解進(jìn)行審核從而判定危害,西林瓶凍干后軋蓋的風(fēng)險評估,西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估,西林瓶凍干后軋蓋的風(fēng)險評估,確定高風(fēng)險和會對風(fēng)險造成影響的系統(tǒng),運(yùn)用PSD (可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性）概念確定在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險方面 確定將會對高風(fēng)險過程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng) 確定需要被檢查的關(guān)鍵系統(tǒng) 確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險步驟 根據(jù)以上這些方面來準(zhǔn)備檢查清單計劃（附件）,主要目標(biāo),次要目標(biāo),次要目標(biāo),以主要目標(biāo)和次要目標(biāo)為基礎(chǔ)進(jìn)行檢查,主要目標(biāo)和次要目標(biāo),主要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于在制定檢查計劃階段中所確定的高風(fēng)險區(qū)域 如：無菌檢測及圍繞它的相關(guān)系統(tǒng) 次要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵區(qū) 如：記錄沒有同步填寫 設(shè)備儀器的滅菌信息沒有填寫進(jìn)檢測記錄中等,高風(fēng)險 一般缺陷 關(guān)鍵缺陷,中低風(fēng)險 一般缺陷,主要目標(biāo),次要目標(biāo),基于質(zhì)量風(fēng)險管理的檢查,系統(tǒng)的定義: 一組功能相關(guān)的元素相互影響，互相關(guān)聯(lián)，相互依賴所形成的一個復(fù)雜整體。,功能,例：無菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風(fēng)險分級,無菌分裝,潔凈室消毒,QC,培訓(xùn),HVAC,趨勢分析,EMP,WFI,驗證,H,H,H,H,H,H,H,L,X,確定子系統(tǒng),系統(tǒng)舉例: 潔凈室的消毒 消毒劑的驗證和挑戰(zhàn)試驗 消毒劑的相容性 輪換使用消毒劑 消毒劑配制的SOPs 消毒劑高壓滅菌 消毒劑使用頻率 消毒劑的記錄 消毒程序的培訓(xùn) 消毒劑供應(yīng)商的評估 監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測,例：確定無菌分裝的子系統(tǒng),舉例:潔凈級別房間的消毒,子系統(tǒng)風(fēng)險等級評定,例：無菌分裝系統(tǒng),應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理的理念進(jìn)行檢查準(zhǔn)備,風(fēng)險 PS-D,Aseptic filling process,HVAC,分裝工藝,WFI,QC,QA,系統(tǒng),子系統(tǒng),元素,無菌分裝系統(tǒng),對子系統(tǒng)的元素進(jìn)行分級,例：用天平稱量化學(xué)試劑 校驗及有效期 驗證（確認(rèn)）及有效期 使用前的確認(rèn) 用標(biāo)準(zhǔn)砝碼確認(rèn)砝碼合格 天平使用記錄 操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄 確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量 天平使用操作和維護(hù)保養(yǎng)的SOP,例：子系統(tǒng)的元素,子系統(tǒng)的元素,例：其他系統(tǒng)/子系統(tǒng)風(fēng)險等級評定,檢查時應(yīng)關(guān)注質(zhì)量體系的有效性,趨勢分析 變更控制 偏差調(diào)查,對所有工藝和分析參數(shù)的100%匯編,產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié),藥品 活性成分,趨勢分析的定義,應(yīng)運(yùn)趨勢分析的概念,趨勢分析,趨勢分析圖表,不用采取行動,調(diào)查并確定出根本原因,帶有問題嫌疑的產(chǎn)品,不合格產(chǎn)品,趨勢分析中的限度,內(nèi)控限度,糾偏限,趨勢分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度,病態(tài)型公司：我們從未被逮到，因此我們做的相當(dāng)不錯。 反應(yīng)型公司：符合規(guī)定很重要，所以每次出現(xiàn)問題的時候我們都做大量的工作。 前瞻型公司：我們積極應(yīng)對自己存在的問題并積極采取措施。 自覺型公司：符合藥品GMP對于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞健?趨勢分析和GMP觀念與一致性的成熟度,自覺型公司,前瞻型公司,反應(yīng)型公司,病態(tài)型的公司,例子 1: 對于WFI的總微生物計數(shù)的趨勢分析,接受標(biāo)準(zhǔn),糾偏限,警戒限,例子 1: 微生物計數(shù),有兩個用水點(diǎn)的結(jié)果達(dá)到了警戒限其他的用水點(diǎn)結(jié)果都在限度以內(nèi)。 可能造成該情況的原因是: 硅膠軟管被污染了 取樣出現(xiàn)問題. 殘余的微生物生長.,藥品生產(chǎn)企業(yè),如何保持?,受控狀態(tài) 一致性,糾正措施和預(yù)防措施 (CAPA)系統(tǒng),變更管理系統(tǒng),監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量 (年度產(chǎn)品回顧APR),監(jiān)控工藝性能 (趨勢分析),為什么要注意變更?,變更可能會影響期望的受控狀態(tài)。 可能影響產(chǎn)品有效性和安全性。 變更可能為制品帶來風(fēng)險/對制品的風(fēng)險也可能會給生命安全造成隱患。,變更的原因,變更,改進(jìn),內(nèi)部引起的,法律規(guī)定,目標(biāo),成本,有效性可利用性,陳舊過時,CAPA(糾正與預(yù)防措施),定義,變更控制：一個正式的系統(tǒng)。通過此系統(tǒng)，有適當(dāng)專業(yè)背景的有資質(zhì)的代表對提議的或?qū)嶋H的可能影響到設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝驗證狀態(tài)的變更進(jìn)行審核。目的是確定保證和記錄系統(tǒng)維持驗證狀態(tài)所需采取的措施。 (WHO/PICs) 變更控制：是一項書面規(guī)程。說明了當(dāng)藥品生產(chǎn)、包裝和檢測中涉及到對廠房設(shè)施、原材料、設(shè)備和工藝的變更，或出現(xiàn)其他任何可能對產(chǎn)品質(zhì)量或支持系統(tǒng)產(chǎn)生影響的變更時所應(yīng)采取的行動和措施。(加拿大衛(wèi)生部)(Health Canada) 變更管理：提出、評估、批準(zhǔn)、執(zhí)行及審核回顧變更的系統(tǒng)性方法。 (ICH Q10),變更控制的質(zhì)量風(fēng)險管理,質(zhì)量風(fēng)險管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。 提出的變更通常包括大量的資本開支和大型項目團(tuán)隊，而有時由變更引入的重要風(fēng)險并未被識別出來。 應(yīng)確認(rèn)變更可能產(chǎn)生的影響并基于風(fēng)險對其進(jìn)行管理。 在變更控制提議被批準(zhǔn)前，應(yīng)明確該變更的潛在風(fēng)險并確定管理這些風(fēng)險的策略。,在檢查變更處理時應(yīng)關(guān)注的方面,影響評估 (驗證、穩(wěn)定性) 評估變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險 降低風(fēng)險所采取的措施， 負(fù)責(zé)審批 (QA) 變更執(zhí)行日期以及變更批準(zhǔn)日期 變更對一直以來的工藝性能造成何影響（年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調(diào)查、CAPA） 向藥監(jiān)部門遞交的補(bǔ)充申請,偏差管理,偏差： 未能達(dá)到某一關(guān)鍵限度或已批準(zhǔn)的程序的要求，認(rèn)定為計劃外變更。 任何背離既定程序的偏差都應(yīng)進(jìn)行記錄并作出解釋。 應(yīng)有正式的偏差報告、調(diào)查和批準(zhǔn)程序。 偏差與變更一樣可能給制品帶來風(fēng)險。同理應(yīng)對其嚴(yán)重性進(jìn)行評估，確定可能對制品/患者造成的風(fēng)險。,怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏差,關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且調(diào)查的過程和結(jié)論應(yīng)以文件的形式記錄下來 關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查和解決 關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄; 關(guān)鍵偏差或或非一致性事件和相關(guān)的調(diào)查; 關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大調(diào)查批次的范圍對那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關(guān)批次的進(jìn)行調(diào)查,檢查結(jié)果,質(zhì)疑 “完美” 結(jié)果,取樣位置: 塵埃粒子計數(shù)，取樣管長度 布點(diǎn)以及設(shè)置沉降菌、浮游菌取樣點(diǎn)的原理,參考資料,PDA技術(shù)報告#44，無菌工藝質(zhì)量風(fēng)險管理 PDA Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic Process PDA技術(shù)報告# 28，藥品化學(xué)品無菌半成品工藝模擬測試 PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals ISPE，制藥工業(yè)潔凈車間設(shè)計及建設(shè)優(yōu)良工程規(guī)范 ISPE, Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical Industry ICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008 A Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10, Number 4,Failure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2007, Volume 13, Number 2 Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. FDA Guidance for Industry - Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products July 1997 Heath Canada Guidance Document Post-Notice of Compliance (NOC) Changes: Quality Document. Effective Date: September 2009 Inspection of Utilities- Aid