貧血以及白血病.ppt

血液系統(tǒng)疾病的藥物治療,北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科 張海英,血液系統(tǒng) 血液系統(tǒng)疾病,【血細(xì)胞的生成】,【血液系統(tǒng)疾病的分類】,紅細(xì)胞疾病,白細(xì)胞疾病,出血性疾病,【血液系統(tǒng)疾病的分類】,紅細(xì)胞系統(tǒng)疾病,1.數(shù)量改變 貧血、紅細(xì)胞增多癥,2.質(zhì)量改變，常伴數(shù)量而變化 尤其是在各類貧血時,【血液系統(tǒng)疾病的分類】,白細(xì)胞系統(tǒng)疾病,1.量的減少 先天性或藥物、 感染、免疫等因素,2.量的增多 多是感染、炎癥、 過敏、腫瘤 等引起;,3.質(zhì)的改變 血液惡性腫瘤，如白血病、 淋巴瘤、 骨髓瘤等,【血液系統(tǒng)疾病的分類】,出 血 性 疾 病,1.血小板量和質(zhì)的異常,2.凝血（因子）功能異常,3.血管壁異常,【血液系統(tǒng)疾病的診斷】,病史不容忽視,體格檢查很重要,實驗室檢查是診斷的重要環(huán)節(jié),血象,骨髓像/骨髓細(xì)胞生化（M）,細(xì)胞遺傳學(xué)（C）,細(xì)胞免疫學(xué)（I ）,貧 血 Anemia,貧血（Anemia）的定義 Hb g/L RBCs 1012/L Hct % 男性 120 4.5 42 女性 110 4.0 37,Hb: hemoglobin RBC: red blood cell Hct: hematocrit,1.依據(jù)RBC的形態(tài) 類型(貧血) MCV(fl) MCHC(%) 常 見 病 大細(xì)胞性 100 3235 巨幼(紅)細(xì)胞 正細(xì)胞性 80-100 3235 AA、HA 小細(xì)胞-低色素性 80 32 IDA、鐵粒幼,貧血的分類,MCV: mean cell volume MCHC: mean cell hemoglobin concentration,2.依據(jù)病因與發(fā)病機(jī)制分類 RBCs生成減少 * HSC生成異常:AA, MDS, 甲減, 腎性貧血 * 骨髓遭受浸潤:A/CL, MM, 轉(zhuǎn)移癌 *細(xì)胞成熟障礙:1)DNA合成障礙-巨幼貧 2)Hb合成障礙-IDA,貧血的分類,RBCs 破壞過多 * RBCs內(nèi)缺陷: G-6-PT缺陷 *RBCs外因素:AIHA, 脾功亢進(jìn) 失血 急/慢性失血后貧血,貧血的分類,臨床表現(xiàn) (貧血程度/速度/代償/體力活動) 1. 一般表現(xiàn):乏力、蒼白（“黃”） 2. 心血管表現(xiàn):心悸,心率加快,心臟擴(kuò)大 3. CNS:頭暈,耳鳴,肢體麻木/感覺障礙(VB12) 4. 消化S:食欲,舌光滑(乳頭萎縮),黃疸,脾大 5. 其它:月經(jīng)紊亂，皮膚/黏膜干枯,診斷 1.病史:出血/黑便/尿色;月經(jīng),營養(yǎng)情況,用藥 肝/腎疾患,感染,腫瘤 2.體檢:皮膚/黏膜,肝/脾/LD,舌乳頭,NS(深感覺) 3.化驗: *血常規(guī)-RBC-MCV,MCHC,Hct *血涂片-RBC大小,幼紅細(xì)胞,幼稚細(xì)胞 *Rc計數(shù)-AA/IDA/PNH/AIHA *骨髓象/活檢- A/CL, AA, MDS, MM, IDA, PNH, AIHA 骨髓纖維化,轉(zhuǎn)移癌 *病因檢查-,治療 1.病因治療 2.藥物治療:IDA-Fe MA-FA/VB12 腎性貧血-EPO, AA-CsA+雄性激素 3.輸血療法:基本原則, 安全輸血 4.脾切除: 5.造血干細(xì)胞移植:,貧血的藥物治療 （1）鐵劑 治療目的： 用于治療缺鐵性貧血，補(bǔ)鐵 補(bǔ)充儲存鐵，糾正貧血癥狀,治療原則： 以口服鐵劑為首選。口服鐵劑使用方 便、安全、ADR少、有效、價格廉。 常用亞鐵制劑。 使用時一般先試小劑量，漸達(dá)足量。 在貧血癥狀糾正后，應(yīng)繼續(xù)服用23 個月，有人主張6個月。, 飯后服用可減輕胃腸道刺激反應(yīng)，但鐵劑與 食物同用時吸收量較空腹時減少1/31/2。 口服鐵劑無效或不能耐受其胃腸道反應(yīng)者或 需迅速糾正貧血者，可采用注射鐵劑治療。 但治療時ADR較多且較嚴(yán)重者，一般不主張 應(yīng)用。,ADR：胃腸道刺激反應(yīng)，胃部不適、惡心 嘔吐、腹瀉、便秘、黑便。 禁忌癥：對鐵過敏者，非缺鐵性貧血，嚴(yán) 重肝腎功能損害，胃、十二指腸 潰瘍，潰瘍性腸炎。,給藥說明： 飯后服用可減輕胃腸道刺激，但食物可 妨礙鐵的吸收。 胃酸缺乏不利于Fe2+ 的形成，影響鐵劑 吸收。因此胃酸缺乏者，宜與稀鹽并用。, 抗酸藥如NaHCO3 、Al(OH)3 等能與鐵劑形成 難溶性復(fù)合物而沉淀，妨礙吸收，故不宜同用。 鞣酸（茶葉中含量大）與鐵形成絡(luò)合物而妨礙 鐵吸收。 四環(huán)素、喹諾酮類藥物與鐵劑可形成絡(luò)合物， 相互影響吸收。 維生素C與鐵劑 鐵劑過量會發(fā)生中毒,療效評價： 網(wǎng)織紅細(xì)胞 血紅蛋白,常用藥物： 硫酸亞鐵 含鐵量20%，易被十二指腸吸收、 價廉、安全、有效。 治療：成人常用量 0.3g/次，23次/天。 富馬酸亞鐵 為二價鐵的有機(jī)酸鹽，含鐵量 33%。胃腸道 刺激比無機(jī)酸鹽小，較難被氧 化為三價鐵，較穩(wěn)定，吸收好，惡心嘔吐等 ADR較輕。 治療：0.20.4g/次，3次/天。, 琥珀酸亞鐵（速力菲） 為一種結(jié)合鐵蛋白的有機(jī)絡(luò)合物，含鐵量高達(dá)35%。主要吸收部位在十二指腸和空腸，吸收平穩(wěn)、吸收率高，生物利用度高。 治療：12片/次，3次/天 硫酸亞鐵維生素復(fù)合物（維鐵控釋片 福乃得） 每片含F(xiàn)eSO4 525mg，維生素C 500mg和B族維生素。本藥為控釋制劑，穩(wěn)定恒量釋放藥物，可有效克服 FeSO4 對胃腸道的刺激。在補(bǔ)鐵同時又可補(bǔ)充復(fù)合維生B和維生素C。 治療：1片/天，飯后服用，應(yīng)整片吞服。, 多糖鐵復(fù)合物膠囊（力蜚能-150 ） 為多糖鐵的有機(jī)復(fù)合物，鐵元素含量高達(dá)46%，1粒力蜚能含鐵150mg，以完整分子形式存在， 具有穩(wěn)定的高水溶性。在消化道中能以分子形式被吸收，對胃腸黏膜無刺激和腐蝕作用，ADR較少，耐受性好，可長期服用。 治療：成人口服12粒（膠囊）/天。, 右旋糖酐鐵注射劑 （右旋糖酐氫氧化鐵復(fù)合物 科莫非） 注射鐵劑可應(yīng)用于以下情況：a. 口服鐵劑后胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重不能耐受者；b.口服鐵劑療效不佳者；c.需要迅速糾正缺鐵癥狀；d.嚴(yán)重消化道疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎或局限性結(jié)腸炎，胃、十二指腸潰瘍；e.不易控制的慢性出血，失鐵量超過腸道所能吸收的鐵量。 給藥：深部肌肉注射，成人50100mg/次，1次/13天。一般不作靜脈注射用。,注射鐵劑時ADR多且嚴(yán)重，尤其是靜脈給藥，可引起栓塞性靜脈炎和靜脈痙攣，肌注可引起局部疼痛。 ADR：輕者面部潮紅、頭痛、頭昏；較重者肌肉酸痛、惡心、嘔吐、腹瀉、眩暈、寒戰(zhàn)、發(fā)熱；嚴(yán)重者氣促、心動過速、大量出汗。個別有過敏反應(yīng)，甚至過敏性休克。,注意事項： 為避免過敏反應(yīng)，靜脈注射時可先注射本藥12滴，觀察5min，如無反應(yīng)則給予其他劑量。 注射給藥時應(yīng)停止口服鐵劑，以免加重ADR和發(fā)生中毒反應(yīng)。 早期妊娠、有哮喘史者、嚴(yán)重肝腎功能損害者、尿道感染或無尿者禁用。, 蔗糖鐵注射劑（維樂福） 只能與0.9的NaCl混合使用，應(yīng)以滴注或緩慢注射的方式靜脈給藥 ADR：偶有金屬味、頭痛、惡心、嘔吐、低血 壓等 極少胃腸功能障礙、肌肉痛、面部潮紅等 罕見過敏反應(yīng),注射用鐵劑需要根據(jù)患者實際的血紅蛋白含量和體重計算實際給藥劑量 補(bǔ)鐵總劑量（mg)目標(biāo)血紅蛋白實際患者血紅蛋白（g/L)體重（Kg)0.24500mg,（2）葉酸和VB12 治療原則： 巨幼細(xì)胞貧血是由于葉酸和 VB12 缺乏，治療主要是同時補(bǔ)充這二種成分。 巨幼細(xì)胞貧血恢復(fù)到一定程度，血紅蛋白合成所需鐵量增加，應(yīng)注意同時給予鐵劑以補(bǔ)充貯存鐵。 嚴(yán)重巨幼紅細(xì)胞貧血患者，應(yīng)注意同時補(bǔ)充鉀。 維生素C可使葉酸還原酶維持于活性的還原狀態(tài)，宜將維生素C和葉酸合用。,常用藥物： 葉酸 葉酸在體內(nèi)經(jīng)葉酸還原酶最終還原成 四氫葉酸，具有供給“一碳基團(tuán)”的作用，使尿 嘧啶脫氧核苷酸轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶脫氧核苷酸， 促進(jìn)DNA合成。 治療： 510 mg/次，3次/天 po., VB12 VB12 作為輔酶參與體內(nèi)許多生化代謝 反應(yīng)， VB12 缺乏可使葉酸代謝發(fā)生障礙。四氫 葉酸的不斷再生必須有VB12 參與，同時VB12 缺 乏可阻礙葉酸摻入細(xì)胞或改變?nèi)~酸通過細(xì)胞膜的 途徑，導(dǎo)致DNA合成障礙。 治療：100g im. qd.,療效評價： 網(wǎng)織紅細(xì)胞 骨髓細(xì)胞巨幼變 血紅蛋白,（3）激素 治療目的：用于AA的治療。（AA是由于BM 造血功能衰竭而引起的一組綜合 征，以全血細(xì)胞減少及BM有核細(xì) 胞增生低下為特征的疾病。）,治療藥物： 雄激素 是一類具有生物活性的甾體化合物， 具有雄性化和蛋白同化作用。適用于慢性再障。 丙酸睪丸酮、十一酸睪丸素（安雄）以雄性化為主。 司坦唑（康力龍）， 美雄酮（大力補(bǔ)）和苯丙酸諾龍以蛋白同化作用為主。,雄激素具有刺激造血作用 作用機(jī)制： 刺激腎臟釋放促紅細(xì)胞生成素（EPO）； 直接作用于BM，使骨髓中定向造血細(xì)胞生成增加； 促進(jìn)BM休止期紅系干細(xì)胞轉(zhuǎn)入增殖期和分化期； 作用于RNA、DNA、蛋白質(zhì)合成。,ADR：男性化作用，肝臟毒性，由于水鈉滯留而 發(fā)生水腫、肺水腫及心衰。 應(yīng)定期檢查肝功能。 常用劑量：丙酸睪丸酮 50100mg，im，qd or qod. 司坦唑 24mg/次，3次/d，po. 美雄酮 510mg/次，23次/d，po. 苯丙酸諾龍 2550mg/次，1次/d，im., 糖皮質(zhì)激素 可抑制BM內(nèi)毛細(xì)血管和血竇通 透性，使?jié)B出性病變減輕，從而可改變BM微 環(huán)境。用于出血嚴(yán)重，有溶血證據(jù)的病人。對 自身免疫性溶血性貧血有較好療效，也可用于 重癥AA。 常用藥物：急性再障可采用ivgtt氫化考的松， 地塞米松，甲基強(qiáng)的松龍（甲潑尼龍），慢性 AA可口服強(qiáng)的松。,（4）免疫抑制劑 如能證實患者發(fā)病與免疫機(jī)能有關(guān)，可 應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG），抗淋巴細(xì)胞 球蛋白（ALG），環(huán)孢菌素A（CsA ）。 ATG和ALG是目前治療重癥AA的主要藥物， 可單用也可與CsA聯(lián)用。 CsA是治療急性AA的 新治療對策。,ATG和ALG 本藥為強(qiáng)免疫抑制劑，可對抗人T淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫。其特點(diǎn)是對BM沒有毒性作用，其免疫抑制作用主要在補(bǔ)體協(xié)助下對淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞溶解作用，其次是使淋巴細(xì)胞“障盲”，封閉了抗原識別部，從而阻止了淋巴細(xì)胞發(fā)現(xiàn)靶細(xì)胞而產(chǎn)生作用。 用藥前或停用12周，均需做皮試。皮試陽性者禁用。,（5）促紅細(xì)胞生成素（EPO） EPO是由腎臟分泌的一種含165個氨基酸的活性糖蛋白，作用于BM中紅系造血祖細(xì)胞，能促進(jìn)其增殖、分化?？蓱?yīng)用于腎性貧血和重癥AA。 ADR：較輕微。頭痛、低熱、肌痛，過敏反應(yīng)-皮疹，蕁麻疹，極少數(shù)會出現(xiàn)血壓升高，血液S-紅細(xì)胞壓積增高，血黏度增高，注意血栓形成。 禁忌：高血壓未能控制者，對本品和人血清白蛋白過敏者。,貧血的藥物治療: 缺鐵性貧血IDA-Fe劑,如硫酸亞鐵等，并去除病因 （如月經(jīng)過多和/或消化道失血等） 巨幼細(xì)胞性貧血MA-葉酸FA，5mg-10mg，tid /有時需加用VB12, 腎性貧血-促紅細(xì)胞生成素EPO 再生障礙性貧血AA ，CAA -可試用雄性激素，如丙酸/甲基睪丸酮/康力龍/安雄，可加用CsA，有時需用更強(qiáng)的免疫抑制劑，如ALG/ATG,白 血 病 LEUKEMIA,概 述,LEUKEMIA,發(fā)病率：2.76/10萬,病因及發(fā)病機(jī)制：,病毒 HTLV-1,放射,化學(xué)因素,遺傳因素,細(xì)胞遺傳學(xué),其它血液病,急性白血病,ACUTE LEUKEMIA,【分類】,1.FAB分類,AL,ANLL,ALL,M1,M2,M3,M4,M5,M6,M7,L1,L2,L3,急性白血病,ACUTE LEUKEMIA,【分類】,2.MIC分類,形態(tài)學(xué)的 Morphologic,免疫學(xué)的 Immunologic,細(xì)胞遺傳學(xué)的 Cytogenetic,分類 classification,ACUTE LEUKEMIA,急性白血病,【臨床表現(xiàn)】,1.貧血,ACUTE LEUKEMIA,急性白血病,【臨床表現(xiàn)】,2.發(fā)熱 3.出血,ACUTE LEUKEMIA,急性白血病,【臨床表現(xiàn)】,4.浸潤,淋巴結(jié)、肝脾,骨骼、關(guān)節(jié),眼部,皮膚、粘膜,ACUTE LEUKEMIA,急性白血病,【實驗室檢查】,1.血象,ACUTE LEUKEMIA,急性白血病,【實驗室檢查】,2.骨髓象,ACUTE LEUKEMIA,急性白血病,【實驗室檢查】,3.細(xì)胞化學(xué),過氧化物酶染色 蘇丹黑染色 非特異性酯酶染色 糖原反應(yīng),堿性磷酸酶反應(yīng),ACUTE LEUKEMIA,急性白血病,【實驗室檢查】,4.免疫學(xué)檢查,ACUTE LEUKEMIA,急性白血病,【實驗室檢查】,5.染色體改變 M3：t（15；17）等,6.粒-單核系祖細(xì)胞（CFU-GM）培養(yǎng),7.血液生化改變,ACUTE LEUKEMIA,急性白血病,【診斷和鑒別診斷】,骨髓增生異常綜合征 感染 巨幼細(xì)胞貧血 再障及ITP 急性粒缺恢復(fù)期 傳染性單核細(xì)胞增多癥,ACUTE LEUKEMIA,急性白血病,【治療】,1. 支持治療 2. 化學(xué)治療 3. CNS-L的防治 鞘內(nèi)注射:地塞米松、MTX、Ara-C 頭顱+脊髓 : 放療 4.睪丸白血病的治療:放療 5.造血干細(xì)胞移植,ACUTE LEUKEMIA,急性白血病,【治療】,1.支持療法,防治感染,糾正貧血,控制出血,尿酸性腎病的防治 止吐 營養(yǎng)維持 細(xì)胞因子的應(yīng)用,白血病的化學(xué)治療 目標(biāo)：迅速并盡可能地殺滅白血病細(xì)胞，恢復(fù)正常造 血，達(dá)到CR并為長期存活創(chuàng)造條件。,白血病化療的常用藥物： 1.烷化劑 2.抗代謝藥物 3.抗腫瘤抗生素 4.植物類 5.酶類 6.維甲酸類 7.腎上腺皮質(zhì)激素 8.其它 砷劑,1. 烷化劑: 這類藥物通過與腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA雙鏈發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，阻止DNA復(fù)制而發(fā)揮作用，屬于CCNS。,環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CY） 異環(huán)磷酰胺(Isophosphamide，Z-2942) 硝卡芥 (消瘤芥，AT1258) 卡莫司汀 (卡氮芥，BCNU),環(huán)磷酰胺 (Cyclophosphamide，CY，Cytoxan，CTX) 屬CCNS，但對G2期作用顯著 在體外無活性，進(jìn)入體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的過量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，活化為磷酰胺氮芥而起作用。 靜脈給藥或口服，口服后75%被吸收; 環(huán)磷酰胺水溶液僅能穩(wěn)定23小時，最好現(xiàn)配現(xiàn)用。,骨髓抑制：白細(xì)胞減少最常見，最低值在用藥后12周，多在 23周后恢復(fù)。 胃腸道反應(yīng)：包括食欲減退、惡心及嘔吐，一般停藥13天即可消失。 泌尿道反應(yīng)：可致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為膀胱刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿，系其代謝產(chǎn)物丙烯醛刺激膀胱所致，但環(huán)磷酰胺常規(guī)劑量應(yīng)用時，其發(fā)生率較低。 其他反應(yīng)：尚包括脫發(fā)、口腔炎、中毒性肝炎、皮膚色素沉著、月經(jīng)紊亂、無精子或精子減少及肺纖維化等。,ADR：,附：巰乙磺酸鈉 (美斯鈉， Mesna）,是一種有效的尿道保護(hù)劑，可與丙烯醛形成相對穩(wěn)定的、對膀胱無毒的縮合物，特別適用于CY/ICY所致的出血性膀胱炎.,出血性膀胱炎：系由CY的代謝產(chǎn)物丙烯醛引致，可采用水化法(大量飲水/iv充分補(bǔ)液)；也可使用美斯鈉(Mesna，巰乙磺酸鈉)滅活膀胱中的丙烯醛。,2. 抗代謝藥: 本類藥物多數(shù)為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期 巰嘌呤(6-MP) 6-硫代鳥嘌呤（6-TG） 氨甲蝶呤(MTX) 阿糖胞苷(Ara-C) 環(huán)胞苷,巰嘌呤(Mercaptpurine，6-MP) 屬CCS-S期,屬于抑制嘌呤合成的細(xì)胞周期特異性藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，因而能競爭性地抑制次黃嘌呤的轉(zhuǎn)變過程 本品進(jìn)入體內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)必須由磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)為6-巰基嘌呤核糖核苷酸后，方具有活性。 ADR為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)及高尿酸血癥（多見于白血病治療初期，嚴(yán)重的可發(fā)生尿酸性腎?。?硫鳥嘌呤(Thiogynine，6-TG) 屬CCS-S期 本藥在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為6-硫代鳥嘌呤核苷酸，摻入瘤細(xì)胞DNA而發(fā)揮其細(xì)胞毒作用 主要副作用同6-MP，但惡心、嘔吐較輕。（別嘌呤醇，對本品的代謝并無明顯的抑制作用） 與巰嘌呤有交叉耐藥，而與阿糖胞苷等藥物合用，可提高療效,氨甲蝶呤（Methotreate,MTX）屬CCS-S期 MTX是葉酸還原酶抑制劑，它主要抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。進(jìn)而體內(nèi)四氫葉酸耗竭，嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸合成受抑制，影響DNA和蛋白質(zhì)合成，從而抑制細(xì)胞的增殖。,常用于ALL的維持治療及鞘內(nèi)注射防治CNS白血病，大劑量MTX對復(fù)發(fā)和難治性ALL有較好療效 副作用主要是骨髓造血抑制，口腔和胃腸道黏膜炎， 肝腎損害等 常用甲酰四氫葉酸(CF)解救其對正常細(xì)胞的毒性，并于大劑量使用MTX前堿化尿液、水化，監(jiān)測血藥濃度。, 阿糖胞苷( Ara-C ) 屬CCS-S期,是治療ANLL最有效/常用藥物之一 Ara-C進(jìn)入細(xì)胞后，在脫氧胞苷激酶的作用下磷酸化為阿糖胞苷三磷酸，抑制DNA多聚酶的合成和活性，也可摻入DNA，因而抑制DNA合成 Ara-C口服吸收不良，易在消化道內(nèi)脫氨而滅活；靜注后又快速失活，T1/2短（5-15分），故應(yīng)采用每日多次（Q12h）靜脈給藥或連續(xù)靜脈滴注 主要毒副作用是骨髓抑制，消化道反應(yīng)，口腔潰瘍和脫發(fā)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，高尿酸血癥, 環(huán)胞苷（Cyclocytidine, Ancitabine 安西他濱） 本藥是Ara-C的衍生物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為Ara-C而發(fā)揮作用。 其特點(diǎn)是不直接被胞苷脫氨酶脫氨而滅活，且對其它代謝酶也較穩(wěn)定。 不良反應(yīng)同Ara-C。,3.抗腫瘤抗生素 用于治療白血病的只有蒽環(huán)類抗生素，多為CCNS，作用機(jī)理為嵌入DNA的雙螺旋鏈，改變DNA模板的性質(zhì)，抑制DNA聚合酶，從而抑制DNA和RNA的合成。 柔紅霉素(Daunorubicin)和阿霉素(Doxorubicin) 阿柔比星（阿克拉霉素 Aclarubicin） 依達(dá)吡星 (去甲氧基柔紅霉素 Idarubicin） 米托蒽醌（Mitoxantrone）,柔紅霉素(Daunorubicin，DNR） 和阿霉素(Adriamycin，ADM)：,均為CCNS藥物，抑制DNA和RNA合成，對S期早期細(xì)胞作用更明顯。主要用于ANLL。 兩藥毒性均較大：骨髓抑制、心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、皮疹和脫發(fā) ，并可致畸、致突變和免疫抑制作用,阿柔比星（阿克拉霉素 Aclarubicin）： 本藥無致突變作用，心臟毒性也較輕 。與柔紅霉素?zé)o交叉耐藥性 依達(dá)吡星 (去甲氧柔紅霉素 Idarubicin) ： 抗瘤活性是柔紅霉素的4-8倍，劑量限制性毒 性為骨髓抑制，心臟毒性較輕，對ANLL和 ALL皆有效。口服生物利用度好。,米托蒽醌（Mitoxantrone）,于1979年合成，可抑制DNA和RNA合成，同時也可抑制RNA聚合酶，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤活性 用于ANLL和惡性淋巴瘤的治療 與其它蒽環(huán)類抗生素?zé)o完全交叉耐藥 心臟毒性小，劑量限制性毒性為骨髓抑制，可有輕度惡心、嘔吐、黏膜炎及脫發(fā),4. 植物類： 長春新堿(Vincristine,VCR) 長春地新(Vindesine,VDS,長春酰胺) 三尖杉酯堿(Harringtanine,Harr)和 高三尖杉酯堿(Homoharringtanine,HHarr) 依托泊甙(Etoposide,鬼臼乙甙,VP16) 替尼泊甙(Teniposide,VM26),長春新堿(Vincristine,VCR),VCR 是CCS，作用在M期 ，對G1期也有作用 通過抑制微管蛋白的聚合而抑制有絲分裂，使細(xì)胞停滯在分裂中期 它對正常骨髓細(xì)胞毒性較小，適宜于與骨髓抑制劑聯(lián)合應(yīng)用 VCR對ALL療效明顯. 主要副作用是神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為肢體麻木或刺痛感，出現(xiàn)反射消失、運(yùn)動失調(diào)、肌無力以及梗阻性便秘,長春地新(Vindesine, VDS, 長春酰胺),VDS是半合成衍生物,其藥代動力學(xué)及作用機(jī)理與其它長春花堿相似 VDS不只對ALL有效,對直腸癌,非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌等也有效 ADR：骨髓抑制和神經(jīng)系統(tǒng)毒性為主,三尖杉酯堿(Harringtanine, Harr)和 高三尖杉酯堿(Homoharringtanine, HHarr),皆由三尖杉屬植物粗榧樹皮中提取 抑制蛋白質(zhì)合成和DNA合成，誘導(dǎo)細(xì)胞分化成熟，促使白血病細(xì)胞出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象，對G1和G0期細(xì)胞殺傷作用最強(qiáng) 主要用于ANLL的HA方案中 毒副反應(yīng)為骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)及心臟毒性,依托泊甙(Etoposide, 鬼臼乙甙, VP16),是CCS藥物, 對S期和G2期有較大殺傷作用 本藥的作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶II 對斷裂DNA的重新連接反應(yīng) 用于AML，尤其是單核細(xì)胞性白血病 毒副作用是骨髓抑制，白細(xì)胞減少和血小板減少，惡心嘔吐及脫發(fā),替尼泊甙(Teniposide, VM26) VM26與VP16同為鬼臼毒素的半合成衍生物，作用 機(jī)理及毒性與VP16相似。但抗腫瘤活性為VP16的510倍。,5. 酶 類 L-門冬酰胺酶(L-asparaginase, ASP),發(fā)現(xiàn)于1956年,主要用于ALL的治療,尤其適用于難治和復(fù)發(fā)的病例 L-ASP可水解門冬酰胺，使瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺，抑制蛋白質(zhì)的合成 腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺合成酶，不能合成門冬酰胺，而正常細(xì)胞可自身合成門冬酰胺，L-ASP選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長 主要毒副作用是過敏反應(yīng)及消化道反應(yīng)，少數(shù)病人可能出現(xiàn)出血性胰腺炎和可逆性肝損害,L-門冬酰胺酶(L-asparaginase, L-ASP),急性白血病化療原則,早期 足量 聯(lián)合 間歇 個體化,化療階段：誘導(dǎo)緩解和緩解后治療 誘導(dǎo)緩解-用強(qiáng)烈聯(lián)合化療，大量殺滅白血病細(xì)胞,使之?dāng)?shù)量減少2個指數(shù)級以上, 盡快達(dá)到完全緩解(CR) 鞏固/強(qiáng)化治療-常采用誘導(dǎo)緩解的有效方案4-6療程以強(qiáng)化/鞏固 維持治療-可用大/中劑量Ara-C、6-TG/MP等維持,AL化療方案,急性白血病的化療,完全緩解（CR）：,臨床癥狀和體征消失 血象基本正常，分類無白血病細(xì)胞 骨髓基本正常，原始細(xì)胞5%,ALL的化療方案,誘導(dǎo)緩解：VP方案,VCR：11.5mg iv. d1、d8、d15、d22,Pred：4060mg p.o. d128,CR可達(dá)50，如病情未改善，需調(diào)整方案,VCR：d1、d8、d15、d22,DNR：d13，d1517,L-ASP：d1628,Pred：d128,誘導(dǎo)緩解,ALL的化療方案,VDP方案CR為74；VLP方案CR為72； VDLP方案小兒CR為92%，成人CR為77.8,DNR： d13,Ara-c：d17,誘導(dǎo)緩解：DA37方案,CR為3585,ANLL化療方案,（全反式維甲酸AT-RA for M3）,ANLL化療方案 DA方案 DNR 30-45mg/m2.d d1d3 iv. Ara-C100-200/m2.d d1d7 q12h iv gtt. DAT方案 DATP方案 HA方案 HHar2-4mg/m2.d d1d3 iv. Ara-C100-200/m2.d d1d7 q12h iv gtt HAT方案 HATP方案,ANLL-M3(APL) APL是一種特殊類型的AL，APL占AL6.5-32.4%(國內(nèi))/6.2-40.2%(國外)；CR/治愈高，用ATRA為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)緩解， 蒽環(huán)類為主的鞏固/維持治療，5年無病生存率是70-80%；,M3特征： 1).早幼粒細(xì)胞胞漿內(nèi)充滿異常的粗大顆粒; 2).早期常合并嚴(yán)重的凝血障礙，易發(fā)生DIC; 3).有特征性融合基因PML-RAR和 t(15,17) 4).對化療敏感，但早期病死率高; 5).可被AT-RA誘導(dǎo)分化成熟，但難以由它治愈.,ANLL-M3(APL)誘導(dǎo)緩解化療方案 全反式維甲酸(All Trans-Retinoic Acid, AT-RA) 全反式維甲酸(AT-RA) AT-RA 45mg/m2.d (或60-80mg/d) 4-6w 優(yōu)點(diǎn)：不誘發(fā)DIC，也不發(fā)生骨髓抑制,PML-RAR融合蛋白是AT-RA直接作用的靶分子，是腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化劑，且可抑制白血病細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其分化、成熟，對M3的誘導(dǎo)緩解率可達(dá)90%。,AT-RA的作用機(jī)制：,AT-RA的副作用： 發(fā)熱、皮膚黏膜干燥、皮疹、黏膜潰瘍、高甘油三脂血癥、高膽紅素血癥、轉(zhuǎn)氨酶升高及骨關(guān)節(jié)肌肉疼