利妥昔單抗在ITP中應(yīng)用.ppt

利妥昔單抗在ITP中的應(yīng)用,概 述,Idiopathic thrombocytopenic purpura （特發(fā)性血小板減少性紫癜）, ITP 免疫介導(dǎo)疾病 最常見出血性疾病,30% 發(fā)病率5-10/10萬 以往 自身抗體致敏血小板被單核細(xì)胞破壞 血小板抗體介導(dǎo)溶解 現(xiàn)在,發(fā)病機(jī)制進(jìn)展,寡克隆性T淋巴細(xì)胞增生 部分T細(xì)胞寡克隆性增生，識(shí)別血小板抗原，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體 T細(xì)胞針對(duì)血小板膜GPIIb/IIIa表位發(fā)生反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫破壞發(fā)生 寡克隆性B淋巴細(xì)胞增生 產(chǎn)生抗GPIIb/IIIa抗體 產(chǎn)生抗GPIb/I抗體 產(chǎn)生抗GPIa/IIa抗體,發(fā)病機(jī)制進(jìn)展,體液免疫異常 巨核細(xì)胞表面亦表達(dá)GP 自身抗體與巨核細(xì)胞結(jié)合，影響增殖和成熟 細(xì)胞免疫異常 ITP患者抗原特異性T細(xì)胞免疫失耐受 ITP患者抗原特異性T細(xì)胞凋亡抵抗 細(xì)胞毒T細(xì)胞直接溶解作用,ITP診斷的相關(guān)基本概念,原發(fā)性ITP：一種以孤立性外周血血小板數(shù)量減少（100109/L）為特征的免疫性疾病，排除其他可能導(dǎo)致血小板減少的原因。 繼發(fā)性ITP：除原發(fā)性ITP以外的所有免疫介導(dǎo)的血小板減少。 新診斷的ITP：診斷后3個(gè)月以內(nèi)。 持續(xù)性ITP：診斷后3至12個(gè)月，包括未取得自發(fā)緩解和治療后未獲得完全緩解的患者。 慢性ITP：病情持續(xù)12個(gè)月以上。 重癥ITP：有出血癥狀需要治療；或發(fā)生新的出血需要額外應(yīng)用另一種血小板增強(qiáng)藥物或增加原來藥物的劑量。,Blood,2009;113(11):2368-2393,ITP診斷中的焦點(diǎn)問題,病史詢問 脾臟腫大應(yīng)充分注意排除其他疾病 血涂片檢查不可缺少 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：建議使用 血小板抗體對(duì)診斷無明顯幫助，但可判斷預(yù)后及治療反應(yīng) TPO檢測有助于鑒別ITP與不典型AA再生障礙性貧血(aplastic anemia) 和低增生型MDS(骨髓增生異常綜合征),難治性ITP的診斷,對(duì)難治性ITP的診斷，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)， 有資料提出了比較完整的難治性ITP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 經(jīng)糖皮質(zhì)激素和脾切除治療無效； 年齡10歲以上； 沒有可能導(dǎo)致血小板減少的其他疾??； 血小板計(jì)數(shù)10109/L； ITP病程3個(gè)月以上； 符合以上5項(xiàng)者為難治性ITP, 30% 患者沒有臨床表現(xiàn),ITP臨床表現(xiàn)-多樣性,發(fā)病率: 3 /100,000 患病率: 20 /100,000,12,10,8,6,4,2,0, 18,1824,2534,3544,4554,5559,5964,6574,7584,85100,Total,Age (years),Mean annual incidence (per 100,000 person-years),Females,Males,Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:11651171.,ITP 平均年發(fā)病率，按年齡和性別分組 (n = 1145),Events per patient-year,致命,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 40,年齡 (歲),4060, 60,非致命,2.5%,7.3%,1.75,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00, 40,年齡 (歲),4060, 60,72%,Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.,按年預(yù)估的出血的ITP患者比例 不同年齡分組,初治的成年ITP 患者:,有癥狀 出血 PLT 2030 x 109/L,其它因素 年齡/性別 職業(yè)/活動(dòng)度 伴發(fā)疾病/治療 妊娠 其它,目標(biāo) 預(yù)防出血 治愈,何時(shí)開始治療? 那些患者需要治療? 如何選擇治療方案?,ITP治療原則,治療只用于嚴(yán)重癥狀患者，而非所有患者 目的是使血小板水平提高到安全水平，而非達(dá)到正常 避免過度治療 計(jì)數(shù)3萬/升即可 血小板安全值（歐洲ITP診療指南） 拔牙/補(bǔ)牙3萬 小手術(shù)5萬, 大手術(shù)8萬 正常分娩5萬, 剖腹產(chǎn)8萬,ITP常規(guī)治療,激素 強(qiáng)地松: 4周無效建議減量至停用 大劑量地塞米松: 40mg*4d 搶救:血小板輸注、IVIgs 其他：HD IVIg、anti-D、VCR/VDS、Azathioprine、 CTX、MMF、CSA等 脾切除:60%有效 免疫球蛋白 TPO使用:14天,有效率80%,副作用有 - 血小板增多，血栓形成 - 腫瘤細(xì)胞增殖 - 與其它細(xì)胞因子反應(yīng)， - 干細(xì)胞減少，骨髓網(wǎng)狀纖維和膠原沉積 - 突然停藥引起反跳,傳統(tǒng)治療 有癥狀 無癥狀 激素 ( IVIG) 觀察 有反應(yīng) 復(fù)發(fā)/難治 觀察 脾切除 有反應(yīng) 復(fù)發(fā)/難治 觀察 挽救治療,強(qiáng)的松 (0.5-2 mg/天) 早期反應(yīng)率: 60-80% 持續(xù)反應(yīng)率: 5-30% 地塞米松 (40 mg/天 x 4 天 ，1-4 療程) 早期反應(yīng)率: 80-90% 持續(xù)反應(yīng)率: 42-60%,早期反應(yīng)率: 80-90% 持續(xù)反應(yīng)率: 60% 死亡率: 0.2-1% 可能引起后期感染,初治的成人ITP : 治療步驟,療效判斷標(biāo)準(zhǔn),CR（完全反應(yīng)）：PLT 100 x 109/L，無出血 R（有反應(yīng)）： PLT 30x 109/L，并且較治療前基礎(chǔ)PLT至少上升2倍，且無出血 反應(yīng)時(shí)間（Time to response）：從治療開始至達(dá)到CR或R的時(shí)間。 NR（無反應(yīng)）： PLT 30x 109/L，或較治療前基礎(chǔ)PLT上升不到2倍，或有出血,Blood,2009;113(11):2368-2393,利妥昔單抗的作用機(jī)制,清除CD20+B細(xì)胞克隆 增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能,利妥昔單抗治療前后調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的變化,Stasi等對(duì)ITP患者Rituximab治療前后用流式細(xì)胞檢 測外周血調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs，CD4+FOXP3+ T細(xì) 胞)數(shù)量，用細(xì)胞增殖檢測法測定Tregs的調(diào)節(jié)功能 結(jié)果 - 治療前ITP患者的Tregs 數(shù)量減少，抑制功能減弱 克隆分析顯示Tregs 呈多克隆性 - Rituximab 治療后，Tregs 數(shù)量恢復(fù)，調(diào)節(jié)功能也恢復(fù)，特別是治療有效的患者，恢復(fù)更明顯 結(jié)論：活動(dòng)性ITP患者存在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞缺陷， B細(xì)胞靶向治療可改善這種情況,Blood. 2019,利妥昔單抗在ITP中的應(yīng)用,復(fù)發(fā)、難治性ITP 對(duì)部分切脾無效的患者有效，故Penalver等提出以Rituximab代替切脾，作為ITP二線治療的新選擇 Rituximab治療后復(fù)發(fā)的患者， 再次用藥，仍可有效,利妥昔單抗治療ITP的用藥方案,Rituximab治療ITP的最佳方案尚待確定 目前國際上常用方案： 375mg/m2/w，連用4周,快速起效：2周內(nèi)即見效，血小板計(jì)數(shù)逐漸升高，6-10周達(dá)到峰值 遲發(fā)起效：應(yīng)用6-10周后起效，并快速達(dá)到峰值 平均起效時(shí)間：5.5周 平均維持時(shí)間：10.5月,利妥昔單抗治療ITP的起效模式,利妥昔單抗治療ITP的預(yù)后因素,性別、年齡、既往治療、切脾、治療前血小板計(jì)數(shù)、B細(xì)胞數(shù)量、血清免疫球蛋白水平等均與療效無關(guān) 早期行Rituximab治療者無復(fù)發(fā)率高； ITP病程15年以上者美羅華療效差 CR較PR患者療效維持時(shí)間更長,Francesco Zaja M.D. Clinica Ematologica University of Udine, Italy,.,ML18542 研究 地塞米松+美羅華 VS 地塞米松 用于治療初治的成年特發(fā)性血小板減少性紫癜 (ITP)患者 全球第一項(xiàng)美羅華治療ITP的隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究 : 研究設(shè)計(jì)原理,目的: 評(píng)價(jià)該前瞻性隨機(jī)研究中美羅華的療效和安全性,病人的選擇: ITP (ASH 指南) 成年 (非?？赡転槁圆? 血小板計(jì)數(shù) 20 x 109/L (高?；颊?，有出血風(fēng)險(xiǎn)) 一線 (此前未接受任何治療) 共招募101 例病人,ML18542 研究: 研究目的,主要目的 持續(xù)緩解: PLT 50 x 109/L 6 個(gè)月，且第30天后無其他治療,次要目的 安全性: 嚴(yán)重不良事件發(fā)生率 早期緩解: PLT 50-100-150 x 109/L day + 30 地塞米松+美羅華解救治療的療效 鑒別出能預(yù)測持續(xù)緩解的因子 免疫學(xué)評(píng)價(jià) 藥代動(dòng)力學(xué),Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究 :研究設(shè)計(jì) （獲得持續(xù)緩解的患者),隨訪階段 (6 月): 臨床評(píng)估療效/安全性,A 組: 隨機(jī)化 1:1 B 組: 地塞米松 地塞米松+美羅華,PLT 20 x 109/L 至少6個(gè)月,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究：研究設(shè)計(jì) (未獲得持續(xù)緩解的患者),A 組, 無應(yīng)答: 地塞米松+美羅華,B組, 無應(yīng)答: 無治療,A 組: 隨機(jī)化 1:1 B 組: 地塞米松 地塞米松+美羅華,PLT 20 x 109/L 30天至6個(gè)月,Clinica Ematologica-Udine,解救治療,隨訪階段 (6 月): 臨床評(píng)估療效/安全性,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:治療方案,天,D,D,D,RTX,D: 地塞米松 40 mg 口服,分別于第 1, 2, 3, 4天,D,D,D,D,D,RTX,RTX,RTX,1 2 3 4 7 14 21 28,1 2 3 4 7 14 21 28,天,A 組: 地塞米松,B 組: 地塞米松 + 美羅華,RTX: 美羅華 375 mg/m2 IV, 分別于第 7, 14, 21, 28天,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究-療效: 早期緩解,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究-療效: 持續(xù)緩解,Clinica Ematologica-Udine,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:影響持續(xù)緩解的因素,Clinica Ematologica-Udine,A 組地塞米松+美羅華 “解救治療”的病人,獲持續(xù)緩解的病人的隨訪,Dexa + RTX 解救治療,Dexa + RTX,Dexa,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:毒性,未觀察到毒性或出血性死亡,P= NS,P= 0.006,“美羅華 + 一個(gè)療程的地塞米松” vs “一個(gè)療程的地塞米松” :,ML18542 研究: 結(jié)論,改善了早期緩解率(30天)：68% vs 27% 改善了持續(xù)緩解率(6個(gè)月)：63% vs 36% AEs發(fā)生率有所增加，SAEs發(fā)生率類似 可有效地解救治療56%對(duì)地塞米松單藥治療耐藥的病人,第一個(gè)美羅華治療ITP的III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究 美羅華 + 地塞米松有效延長反應(yīng)時(shí)間 ， 降低復(fù)發(fā)比例 加入美羅華治療后，不增加副反應(yīng) 美羅華 + 地塞米松可以用于考慮切脾手術(shù) （對(duì)地塞米松單用治療耐藥）的復(fù)發(fā)難治ITP患者,ML18542 研究: 總結(jié),小劑量美羅華治療ITP的報(bào)道,2019年EHA會(huì)議報(bào)道,小劑量美羅華治療ITP的報(bào)道,標(biāo)準(zhǔn)劑量/小劑量兩項(xiàng)研究比較,ML 18542研究：標(biāo)準(zhǔn)方案 375mg/m2 每周一次，共4次 -第一個(gè)美羅華治療ITP III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究 Zaja,2019EHA：小劑量方案100mg，每周一次，共4次 -II期臨床研究， 上述2項(xiàng)研究結(jié)果無直接可比性， 小劑量方案為II期臨床研究，樣本量少，非隨機(jī)對(duì)照 需要III期臨床研究進(jìn)一步證實(shí),是否小劑量方案可以取代標(biāo)準(zhǔn)方案？,美羅華在治療ITP中的地位：2019年,Annu. Rev.Med.2019.56:425-42,美羅華作為脾切除術(shù)后 失敗的患者的治療選擇,美羅華在治療ITP中的地位：2019年,British Journal of Haematology,2019,143,16-26,美羅華作為復(fù)發(fā)/激素 依賴的患者的治療選擇， 與脾切除術(shù)平行,2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)止血與血栓學(xué)組 ITP治療指南,新診斷患者 有癥狀 無癥狀 (?) 地塞米松 (美羅華-臨床研究) ( IVIG) 觀察 有反應(yīng) 復(fù)發(fā)/難治 觀察 利妥昔單抗 (低劑量?) 反應(yīng) 復(fù)發(fā)/難治 觀察 脾切除術(shù) (腹腔鏡),成人ITP : 目前治療建議,TPO受體 拮抗劑/其他,上海地區(qū)美羅華治療CITP療效 回顧性分析,上海瑞金醫(yī)院,臨床資料來源,上海瑞金醫(yī)院 上海第九人民醫(yī)院 上海第六人民醫(yī)院 上海第一人民醫(yī)院 上海中山醫(yī)院 上海同濟(jì)醫(yī)院 上海華東醫(yī)院 上海岳陽醫(yī)院,資料起止日期： 2019年11月至2009年9月 目的： 美羅華治療ITP的療效、副反應(yīng),美羅華應(yīng)用方法,600 mg/w*4，*3, *2，靜脈滴注; 600 mg/2w*2，靜脈滴注； 600 mg/4w*4，靜脈滴注； 500 mg/w*2，間隔4周， 再次500 mg/w*2，靜脈滴注； 700 mg/w*4，靜脈滴注； 100 mg/w*4，靜脈滴注,患者情況,總數(shù)24例，男性11例，女性13例 年齡：中位年齡35.5歲（19-72歲） 病程：急性：4例； 持續(xù)性：5例； 慢性：8例； 不明：7例 既往治療療效 完全緩解：9例 部分緩解：3例 無效：9例 不詳：3例,療效（8周內(nèi)）,可統(tǒng)計(jì)病例數(shù)：20 CR：40% （8/20） R： 30% （6/20） *1例R患者在3個(gè)月時(shí)達(dá)到CR（PLT 156 x 109/L ） *1例R患者在4個(gè)月時(shí)達(dá)到CR并隨訪10個(gè)月仍保持CR（PLT 125236 x 109/L ） *1例R患者在10個(gè)月達(dá)到CR（PLT 100 x 109/L ） NR：30%（6/20） 無法統(tǒng)計(jì)：4例 （治療前血小板計(jì)數(shù)正常）,n=14,血小板計(jì)數(shù)（x109/L),血小板計(jì)數(shù)（x109/L),血小板計(jì)數(shù)（x109/L),治療有效者長期療效觀察,血小板計(jì)數(shù)（x109/L),3月隨訪資料：7例 最長隨訪時(shí)間：17月 緩解時(shí)間： 3m-17m,療效與既往治療反應(yīng)相關(guān)性,小劑量美羅華治療ITP療效,臨 床 病 例,24例病例中,小劑量（100mg）4例 1例 達(dá)到R 3例 NR,病 例 ,患者，女性，26歲 病程：36月 主要出血表現(xiàn)：皮膚瘀斑；牙齦出血；月經(jīng)量多 主要實(shí)驗(yàn)室檢查： 血常規(guī)：血小板計(jì)數(shù)2109/L ，白細(xì)胞和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類正常 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，巨核細(xì)胞增生，顆粒巨為主，粒系和紅系無病態(tài)造血 炎癥全套和血清腫瘤指標(biāo)：正常范圍內(nèi) 肝炎和HIV病毒指標(biāo)：陰性,病 例 ,既往治療 強(qiáng)的松 IVIG 大劑量地塞米松 VCR 硫唑嘌呤 合并疾病史：無,診療經(jīng)過,時(shí)間（周）,血小板計(jì)數(shù)（109/L）,100mg; 靜脈滴注,美羅華,臨床表現(xiàn),皮膚瘀斑；牙齦出血；月經(jīng)量多,出血癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)