課件：《乙肝相關(guān)性腎病》課件.ppt

肝臟疾病與腎損害,中 山大學(xué)第一附屬醫(yī)院 陳 雄 輝,概 述,肝病腎損害包括： 病毒性肝炎(乙肝)相關(guān)性腎炎 肝硬化性腎損害 肝腎綜合征,乙肝病毒相關(guān)性腎炎,是否為獨(dú)立疾病,流行病學(xué)：膜性腎病血HBsAg陽性率明顯 膜性腎病兒童血清HBsAg檢出率,不同類型“原發(fā)性”腎炎HBsAg血癥的發(fā)生率,HBsAg陽性人群易患膜性腎病 臨床觀察 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) HBV感染已證實(shí)還能引起肝外多器官病變 腎組織切片上有HBsAg沉積,123例血HBsAg(+)患者伴發(fā)腎小球疾病的類型,171例牙買加腎綜兒童HBsAg檢出率及病理分布,Aan Trop Pediatr 2002, 22(3):261-6,HBsAg陽性人群易患膜性腎病 臨床觀察 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) HBV感染已證實(shí)還能引起肝外多器官病變 腎組織切片上有HBVAg沉積,1989年北京座談會： 共識：乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎，強(qiáng)調(diào)了病毒對腎炎所致病作用。,發(fā)病機(jī)理： HBV抗原與抗體形成免疫復(fù)合物： 循環(huán)免疫復(fù)合物系膜區(qū)和/或GBM內(nèi)皮下 沉積增生性炎癥 原位免疫復(fù)合物形成上皮下膜性腎病,上皮下免疫復(fù)合物形成方式,循環(huán)中HBeAg上皮下原位結(jié)合 循環(huán)中HBeAb上皮下再結(jié)合HBeAg HBV直接感染小球臟層上皮細(xì)胞,并表達(dá)HBeAg 循環(huán)中HBeAg- HBeAb復(fù)合物上皮下 循環(huán)IC滯留,原位IC形成,HBV-GN在腎組織存在的抗原: HBV-MN最主要致病抗原為HBeAg,因其在腎組織中陽性率最高 完整的HBsAg、HBcAg不可能首先進(jìn)入GBM上皮細(xì)胞下 HBeAg、HBsAg共同參與了HBV-MPGN的發(fā)病 HBcAg在腎小管中陽性率高于腎小球，且小管間質(zhì)病較明顯,發(fā)病機(jī)理： HBV導(dǎo)致自身免疫疾病 HBV慢性感染者可有多種自身抗體 HBV侵犯淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，引起免疫功能系亂 HBV直接感染腎臟固有細(xì)胞 腎組織內(nèi)HBV-DNA存在 HBV-DNA的分布:毛細(xì)血管袢及系膜區(qū)，小管上皮細(xì)胞,病 理,最常見病理類型為膜性腎病(HBV-MN)，其次為HBV-MPGN,HBV-MsPGN及HBV-PAN。,病理表現(xiàn)： LM：基底膜不規(guī)則增厚，伴系膜增生. I F：“滿堂紅”，沉積于毛細(xì)管壁及系膜區(qū)，HBsAg、HBcAg、HBeAg 一個(gè)或多個(gè)陽性. EM：上皮下及基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下，系膜區(qū)可見電子致密物，有時(shí)可見病毒樣顆粒.,除了和特發(fā)性MN樣HBV-MN也存不同的特征： 增厚GBM呈鏈環(huán)狀，伴明顯系膜增生. 除IgG外，IgM 、 IgA 、 C3、C1q等沉積. 沉積部位可在系膜區(qū)、上皮下、內(nèi)皮下.,臨床表現(xiàn),與相同 病理類型的原發(fā)腎小球腎炎相似，可有單純蛋白尿、血尿、腎綜、慢性腎炎綜合征等。,臨床表現(xiàn),HBV-MN可有特點(diǎn)： 少數(shù)病人可出現(xiàn)肉眼血尿； 部分病人可有低補(bǔ)體（C3）血癥； 血中較多CIC、并含有HBsAg或HBeAg； 病理上除基底膜增厚及釘突外，可伴明顯系膜增生，IF可有IgM、IgA、C1q等沉積，也可見于系膜區(qū).,診 斷,診斷標(biāo)準(zhǔn)：1989年北京座談會標(biāo)準(zhǔn) 血清HBvAg或HBv抗原標(biāo)志物陽性； 有腎小球腎炎，并除外狼瘡腎炎； 腎組織切片上找到HBvAg或HBv抗原標(biāo)志物，且此條為必備條件。,診 斷,討論： 血HBvAg (-) 而腎組織HBvAg或其標(biāo)志物(+) ，但 肯定,仍可診為HBV-GN. 血HBvAg (+) 而腎切片(-). 注意：假陰性：切片上抗原位點(diǎn)被抗體飽和時(shí)； 兒科特發(fā)性腎病可能性大.,特殊情況及爭議: 在歐美等非流行區(qū),有乙肝病毒血癥,只要腎組織活檢是膜性腎病,并滿足條件,不要求腎組織切片上找到HBvAg或HBv抗原標(biāo)志物,他們認(rèn)為仍然可診為HBV-GN.此點(diǎn)存有爭議.,治 療,無特異性藥物治療，目前觀點(diǎn)： 1. 腎上腺糖皮質(zhì)激素 支持使用：部分病人有效，尿蛋白可減少 特別在HBV-GM出現(xiàn)腎綜初期，有助感染 恢復(fù)，腎病好轉(zhuǎn)。 Arch Dis Child 1985. 60: 583 Pediatr Nephrol 2003,18(1):23-5,國內(nèi)(上海醫(yī)學(xué)1994. 3: 144) 報(bào)告14例兒童HBV-GN 4例有效,7例部分緩解，3例無效。有效易復(fù)發(fā)，加CTX有幫助。但此文并沒討論對病毒復(fù)制及肝功能影響. 故 一般認(rèn)為：如無HBV復(fù)制或肝功能異常，而又有明顯腎綜等腎損害，可以試用Pre,但必須監(jiān)測HBV復(fù)制和肝功能指標(biāo)?？杉佑靡种撇《緩?fù)制藥物，如干擾素或拉米呋定等。,治 療,不支持使用Pre： 激素可延遲中和抗體產(chǎn)生，促進(jìn)HBV復(fù)制。 使網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)功能抑制，抗體親合力 對病毒清除下降。 療效差、停藥易復(fù)發(fā) K Int 1991.35:S46, 39:301 Nepbron 1990.54:12-17 N Engl J Med 1991;324:1457,僅對危及生命HBV-PAN,給予1-2周的足量(1mg/Kg/d)Pre聯(lián)合血漿置換及抗病毒治療. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.,細(xì)胞毒藥物如CTX等: 由于可能導(dǎo)致病毒復(fù)制及肝腎損害 ,不主張使用. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.,治 療,抗病毒治療： 1. 干擾素 特點(diǎn)：a. 不直接滅活，而通過細(xì)胞因子作用，因而存在個(gè)體敏感性；b.作用范圍廣:如阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞,抑制病毒蛋白轉(zhuǎn)換,抑制病毒增強(qiáng)子活性,降低病毒基因的轉(zhuǎn)錄水平,抑制病毒包裝.c . 對正在復(fù)制或引起炎癥應(yīng)答時(shí)HBV有效應(yīng)；d . 不良副作用，且劑量依賴關(guān)系。,治療,推薦用法: 每次5 MU,每周3次,或每天1次,皮下或肌肉注射,療程 6個(gè)月,或根據(jù)病情延長至此12個(gè)月. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.,治療,可能副作用: 感染樣不良反應(yīng),如發(fā)熱,寒戰(zhàn)等. 使肝病暫時(shí)加重,故嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥. 嚴(yán)重抑郁,骨髓抑制及免疫介導(dǎo)腎損害. Am J Nephrol 1998,18(5):439-443,文獻(xiàn)總結(jié)： Annal Inten Med 1989; 111: 479 非流行區(qū)成年病例5例、其中4例MN、1例MPGN腎綜 治療方案：5Mu/日，連續(xù)4月 結(jié) 果：4例MN緩解，且與HBeAg及HBV DNA清除密切相關(guān)且有劑量依賴。,N Engl J Med 1991, 324: 1457 對象：流行區(qū)成年HBV-MN 5例腎綜 治療：pre 40mg/d2W繼而IFN 3Mu. 3/周 3月 結(jié)果：1例有效，2例部分有效，2例無效 提示療效夠非流行區(qū)差，IFN劑量不夠或療程不足。,A J Nephrol 1997, 17: 112 對象：流行區(qū)成年8例，(MPGN 4例，MsPGN 2例，MN2例 Pro1g/d) 治療：IFN 3Mu3/周， 6月 結(jié)果：2例MsPGN有效，1例MN部分有效，4例MPGN一直無效，1例MN退出。 提示：療效不肯定，有待進(jìn)一步觀察。,美國NIH研究:15例HBV-GN用干擾素治療Gastroenterology 1995;109:540-546,對象：HBV-MN10例,MPGN4 例,未成功腎活 檢1例. 治療：IFN5Mu/d 6月 結(jié)果：8例HBV-MN緩解,4例 MPGN無應(yīng)答. 提示： HBV-MN治療反應(yīng)好于HBV- MPGN.,2019/8/31,41,可編輯,另一開放、隨機(jī)、臨床試驗(yàn)結(jié)果,對象：40例兒童乙肝病毒相關(guān)膜性腎?。℉BV-MN），使用Pre治療后無效，仍持續(xù)大量蛋白尿，分兩組 治療：一組予IFN5MU3/周12月，對照組僅支持對癥處理 結(jié)果：治療三月時(shí)，所有治療組蛋白尿明顯減少，而對照組10例（50%）持續(xù)蛋白尿，10例少量蛋白尿,繼續(xù)治療至12月后，對照組仍8例持續(xù)蛋白尿,12例輕度蛋白尿.治療組共有4例出現(xiàn)HBsAg、HBeAg血清轉(zhuǎn)換。而對照組無一例發(fā)生乙肝抗原血清轉(zhuǎn)換.,Kidney Int 1995; 47(1):22530,對象：24例黑人兒童乙肝患者經(jīng)腎活檢證實(shí)HBV-MN予IFN 5MU3/周16周，20例HBV-MN黑人兒童同一時(shí)間接受支持對癥治療. 結(jié)果：治療組10例（52%）蛋白尿部分緩解，HBeAg陰轉(zhuǎn)，HBV-DNA水平下降，無嚴(yán)重副反應(yīng)，對照組無1例蛋白緩解,HBeAg自發(fā)陰轉(zhuǎn)僅5%,Pediatr Nephrol, 2002, 17(6):393-1,IFN療效預(yù)測 肝細(xì)胞有明顯炎癥時(shí)較好，有纖維化傾向效差 ALT水平：100u/L，且持續(xù)升高為好 療效與劑量及療程有關(guān),大劑量還有免疫調(diào)節(jié)作用. 在HBV-MN,尿蛋白的緩解和HBeAg血清轉(zhuǎn)化有關(guān). HBV-MPGN療效不肯定. 單純HBsAg陽性者轉(zhuǎn)陰困難,治 療,2. 拉米呋定(Lamivudine) 作為核苷衍生物，通過競爭性抑制乙肝病毒DNA多聚酶活性，從而抑制乙肝病毒DNA合成。由于不影響人體線粒體DNA合成，細(xì)胞毒性低，對人體無明顯不良反應(yīng)，1998年美國FDA核準(zhǔn)應(yīng)用在慢性乙肝治療，1999年我國上市。 Lamivudine在HBV-GN應(yīng)用已得到肯定，特別在病毒復(fù)制，乙肝活動(dòng)時(shí)療效顯著.在HBeAg陽性或HBeAg陰性但HBV-DNA陽性（前C區(qū)變異）病例，可抑制病毒復(fù)制，使ALT正常，組織學(xué)改善。,劑量與療程： 和治療慢性乙肝一樣，對HBV-GN 100mg/d是最佳的臨床治療劑量。Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-64 療程： HBeAg陽性者至少1年，HBeAg陰轉(zhuǎn)或HBV-DNA105copy/ml，根據(jù)病情再鞏固使用半年。對HBeAg陰性,抗HBeAg陽性及HBV-DNA陽性的前C區(qū)變異株應(yīng)在2年以上。 Lamivudine 療程長、療效好，但發(fā)生多聚酶基因變異比例高。停藥后隨訪6月到1年。,治 療,拉米呋定優(yōu)點(diǎn)： 可口服，使用方便 耐受性好，不良反應(yīng)很低，即使給失代償期肝硬化患者應(yīng)用亦安全。 對前C區(qū)變異的病例亦有相似的抑制病毒和抗肝炎作用。 要取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換時(shí)間要長，在此過程易出現(xiàn)病毒變異,Lamivudine耐藥，肝炎再發(fā)作。,治 療,治 療,3. 其它的抗病毒藥 如阿糖腺苷、無環(huán)鳥苷等在HBV-GN治療中應(yīng)用不多，其中阿糖腺苷是較強(qiáng)的病毒DNA聚合酶抑制劑，但有較強(qiáng)的神經(jīng)肌肉毒性。胸腺肽主要誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成熟，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對絲裂原的應(yīng)答，增強(qiáng)細(xì)胞因子生成，增強(qiáng)B細(xì)胞的抗體應(yīng)答。利巴韋林聯(lián)合干擾素常用于HCV-GN.,新型抗病毒藥物,Adefovir Tenofovir:也是一種核苷衍生物. 原用于HIV高效抗逆轉(zhuǎn)病毒的治療,小劑量(10mg)和Lamivudine一樣,有很好抗HBV作用. 目前主要用于治療Lamivudine變異的病毒株. review of a novel acyclic nucleoside analogue Int J Clin Pract. 2004 Sep;58(9):877-86,抗病毒聯(lián)合治療,干擾素聯(lián)合Lamivudine. Clinical study of lamivudine and interferon combinate administration to inhibit hepatitis B virus replication. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2004 Oct;12(10):593-6. Alpha interferon and lamivudine combination therapy for chronic hepatitis B in children. Pediatr Int. 2002 Aug;44(4):404-8. Adefovir聯(lián)合干擾素 主要治療Lamivudine變異的病毒株.對乙肝治療沒有優(yōu)勢. Intervirology.2004,47(6):362-369,治 療,疫苗: 上海地區(qū)大宗乙肝疫苗免疫前后比較 Pediatr nephrol.2003 Dec;18(12):1216-1219 南非國家乙肝疫苗免疫6年前后比較 Arch Pediatr Adolesc Med.2003 Dec;157(10):1025-30,治 療,驍悉（MMF） MMF是IMPDH的抑制劑，可以阻斷病毒DNA形成. MMF可通過清除dGTP和GTP降低病毒多聚酶活性. 可以抑制HBV DNA整合入宿主細(xì)胞. 初步觀察單獨(dú)使用或與Pre. CSA合用不影響HBV復(fù)制. MMF 1g Bid聯(lián)合IFN治療一例HCV相關(guān)的MPGN腎病獲得完全緩解. Transplantation, 2001; 72 (6): 1165-1166 Nephrol Dial Transplaut, 2001, 16:869871,MMF治療乙肝相關(guān)腎炎的前瞻性對照研究,入選標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn) 退出 療效評估、安全參數(shù) 分組,治療方案,無復(fù)制組： (1) 單用糖皮質(zhì)激素 (2) MMF+糖皮質(zhì)激素 復(fù)制組： (1) 拉米呋定 (2) MMF + pre +拉米夫定 所有患者均有用藥前腎活檢資料，且結(jié)束時(shí)最少一半病例有腎活檢。,用藥劑量： MMF：初始1.52.0 g/d. Bid. 3月癥狀改善后減少為1.0/d 6個(gè)月后為0.5g/d，療程12月 Pre：初始0.8mg/kg/天，8-10周減量，6個(gè)月后減至維持量10mg/d。 拉米呋定：100mg/d po12月 合并用藥，除ACEI及ARB外，是它降壓藥和保肝藥可使用。,預(yù) 后,和原發(fā)性腎小球腎炎一樣，HBV-GN預(yù)后也與病理類型相關(guān)。 HBV-MN預(yù)后較好，尤其兒童病例多能自發(fā)緩解。自發(fā)緩解通常發(fā)生在血清轉(zhuǎn)換之后。 HBV-McGN預(yù)后較差，較常進(jìn)展至腎功能不全. Clin Nephrol. 2001,55(!):25-30 Pediatr Nephrol, 2003; 18(1):23-8 Ann Trop Pediatr, 2002; 22(3)261-6,HBV-GN治療小結(jié),一般不主張用免疫劑抑制(激素及細(xì)胞毒藥). 抗病毒治療仍然是主要手段.合適的劑量與療程.變異病毒株可予新抗病毒藥如Adefovir治療. 多種聯(lián)合抗病毒治療并沒有優(yōu)勢. 血漿置換僅用于活動(dòng)的嚴(yán)重HBV-PAN. 驍悉加小劑量激素可能有一定作用.但要密切觀察副作用.,肝硬化腎損害,肝硬化對腎臟的損害主要通過： 肝硬化性腎小球硬化癥，或肝硬化性IgA腎病 腎小管性酸中毒，肝細(xì)胞抗原與Tamm-Horsfall蛋白有交叉性抗原 腎小球?yàn)V過率下降 鈉排泄減少，鈉潴留（繼發(fā)醛固酮增多癥）,肝硬化性腎小球硬化癥(肝硬化性IgA腎病) 肝硬化患者常合并以IgA沉積為主的腎小球疾病，特別是酒精性肝硬化，有報(bào)導(dǎo)可高達(dá)50-70%。,發(fā)病機(jī)理： 1. IgA生成增多，血中IgA及IgAIC增多。 2. 肝硬化對肝臟清除CIC (包括IgAIC) 及選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)多聚IgA增多。 3. 單核巨噬系統(tǒng)吞噬功能受抑。,病理改變 絕大多數(shù)表現(xiàn)為IgA腎病 Gallard歸納四大特征： 系膜區(qū)有以IgA為主的沉積，可伴有的IgM. IgG. C3沉積 系膜基質(zhì)增寬，可插入或雙軌征或類似GBM增厚樣變化 系膜區(qū)和(或)毛細(xì)血管壁電子致密物沉積 基底膜或沉淀物內(nèi)有圓形稀疏區(qū),臨床表現(xiàn)： 大多呈隱匿性，有臨床癥狀者很少 多表現(xiàn)為肝硬化征伴尿檢異常，蛋白尿，血尿，腎綜、高血壓、腎功能損害等。 不同病理類型有不同程度表現(xiàn),治 療,無需特殊治療 以護(hù)肝為主，防止肝功能惡化，防止肝腎綜合征 少數(shù)腎功能急劇變化者應(yīng)行腎活檢后尋相應(yīng)治療。,肝腎綜合征（HRS）,概念：廣義的HRS指所有伴有肝臟疾病的腎損害。狹義：嚴(yán)重肝病晚期合并腎功能衰竭，包括ATN和功能性腎損害。是嚴(yán)重肝病時(shí)，由于腎臟低灌注引起的腎前性急性腎功能衰竭。,特 點(diǎn)： 常有嚴(yán)重的肝病，如肝cir失代償期，暴發(fā)性,重癥肝炎等。有過度利尿，大量放腹水，消化道出血等誘因。,是一種可逆性的功能性損害 將患者腎臟移植給無肝cir患者，可發(fā)揮正常功能 移植正常肝臟給本病患者可使本病逆轉(zhuǎn)。 The Kidney. 4rd Vol I, 1991; 1037-1039 N Engl J Med 1973; 289:115,用同位素，血管造影等技術(shù)觀察本病嚴(yán)重的腎血流量不足.,病 理,腎組織基本正常，少數(shù)有輕微的膽汁性管型或輕度小球硬化征，但不足以解釋