肝癌的篩查和診斷.doc

肝癌的篩查和診斷張照杰 楊長青同濟大學附屬同濟醫(yī)院 （上海200065）關鍵詞：肝硬化、ct、mri、篩查、腹部超聲摘 要：肝癌的早期診斷是可行的，因為肝癌的發(fā)生發(fā)展背景是眾所周知的、易識別的和可避免的潛在環(huán)境危險因素。根據(jù)美國肝臟病研究協(xié)會(aasld)和歐洲肝臟研究協(xié)會(easl)的指南，肝硬化患者和慢性病毒性肝炎患者為主要的監(jiān)測對象，每6月或12月復查一次腹部超聲。監(jiān)測期間如發(fā)現(xiàn)肝硬化患者2cm的肝內結節(jié)，結合增強超聲、增強ct、釓對比增強-mri任何一項影像學檢查陽性，診斷肝癌的可能性很大。肝癌表現(xiàn)為增強的動脈血管化，隨后表現(xiàn)為顯象末期的增強低密度(沖洗征) 。如肝內結節(jié)2cm，聯(lián)合2種影像學檢查也可以確定肝癌的診斷，但是其敏感性不高(33%)。對于影像學檢查陰性的肝內結節(jié)則需要進一步行超聲引導下的肝穿刺或每3個月的增強影像學隨訪，直到最終明確診斷。監(jiān)測的成本效益取決于很多因素，如肝癌的發(fā)病率、診斷試驗的成本和準確性、治療措施的成本和效果。 肝癌是一類特殊的疾病，因為其發(fā)生發(fā)展中的背景是可識別的和可潛在預防的環(huán)境危險因素。監(jiān)測可以提高小肝癌的檢出及治療，隨著診斷試驗和回饋制度的標準化，它們已經成為肝癌患者的護理標準。easl專家組在2001年制訂的指南已經被aasld在2005年制訂的新指南所取代。 肝癌的監(jiān)測是可行的，因為目標人群是易于識別的，所采用的檢測方法(腹部超聲)使用方便，易于被人們接受，且有較高的診斷準確率。診斷試驗和回饋制度已經標準化，而且早期癌癥的定義也包含其適合于根治的含義。在過去的幾十年里，關于早期肝癌的定義，包含極早期腫瘤的概念，它是指2cm邊緣模糊的結節(jié)，增強對比影像表現(xiàn)為血管減少。這種腫瘤比小肝癌預后好，后者邊界清晰，增強顯象示血管增多，病理示組織浸潤。監(jiān)測人群肝硬化患者和乙肝病毒攜帶者為主要監(jiān)測的目標人群(如表1)。全世界范圍內，肝硬化是肝癌的首要病因，且疾病的嚴重程度與癌變風險呈平行相關。病毒相關肝硬化進展為肝癌的年癌變率約為3%，然而不同的區(qū)域有一定的差異，如在歐洲為1.5%-2%，而在亞洲為3%-8%。如hbv攜帶者合并黃曲霉素b1感染、hcv攜帶者合并飲酒、鐵、超重等致癌因素時會加速肝癌的進展。在許多發(fā)達國家，糖尿病和非酒精性脂肪肝已經成為非hbv、hcv患者發(fā)生隱源性肝硬化及肝癌的重要危險因素。盡量在表達細胞增殖或細胞發(fā)育不良的組織病理學標志物增加的肝臟，肝硬化到肝癌的轉變加速，但對于風險增加的組織標志物陽性患者，篩查不應該受到限制，直到這項策略的成本效益被證明 。表1. aasld、easl、jsh推薦的監(jiān)測人群 目標人群指南 hbv or hcv 肝硬化easl2001 hbv:未指定 child-pugh a and b hcv:向肝硬化組織學轉變 child-pugh c 且肝移植可行aasld2005 hbv:所有肝硬化患者 各種病因 無肝硬化者： a1at、aih、nash alt+dna+特殊種族特殊人群jsh2008 高危 極高危：hbv/hcv 增加危險：性別、年齡、飲酒 注：aasld,美國肝臟病研究協(xié)會；a1at，1-抗胰蛋白酶；aih，自身免疫性肝炎；lt，肝移植；alt，谷丙轉氨酶；nash，非酒精性脂肪肝 在非洲和亞洲人群中，年齡分層后的特殊人群也應開始監(jiān)測，因為這些人群過早的家族內感染hbv，使他們比其它人群發(fā)生肝癌風險的年齡更早。理論上，通過患者分層、臨床和組織學評分，監(jiān)測程序能夠得到改善，但這項策略的成本效益還未知。結合患者年齡、性別、afp水平，根據(jù)發(fā)生腫瘤危險程度可將代償期肝硬化患者分為幾類。最低危組：(年發(fā)生率為1.5%)包括afp正常，年齡小于53歲的女性年輕患者，區(qū)別于高afp水平、高癌變風險(10%)且年齡大于53歲的年老男性患者。在西班牙，按疾病病因和嚴重程度(細胞發(fā)育不良隊外)相似的標準監(jiān)測4年，識別出具有高風險的患者(30.1%)和低風險患者(2.3%)。那些有嚴重合并病的患者和進展期肝臟(child-pugh c級)患者不符合根治標準，不屬于監(jiān)測范圍。此外，那些年齡小于30歲或大于70歲的患者也不在此監(jiān)測范圍，因為年輕人群患癌風險較低，而年紀大患者診斷為肝癌后無顯著的受益。然而這些選擇標準并不是基于證據(jù)的，不能適用于所有的地理區(qū)域。更重要的是，根據(jù)危險度的患者分層并不能決定他們是否進入監(jiān)測人群，因為腫瘤生長速率是唯一影響篩查結果的可變因素。監(jiān)測策略 超聲是篩查的首先檢查，因為它有足夠的敏感性、特異性、陽性及陰性預測價值。基于腫瘤體積倍長時間的研究，西方多數(shù)專家認為6個月是超聲篩查的最佳理想間隔，而在遠東，則主要采用3個月的篩查間隔。在法國，一項在酒精性肝硬化和hcv肝硬化患者中進行的多中心研究表明，增加每3個月1次的超聲檢查頻率，并不能增加篩查的準確率，相反會增加假陽性患者的治療費用。 血清afp不再被aasld和easl推薦作為篩查的指標，因為其在慢性肝臟疾病中有很高的假陽性和假陰性。其它血清標志物如脫羧基凝血酶原、糖基化afp能否作為肝癌的監(jiān)測指標仍有爭議。反饋制度監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)肝內結節(jié)的肝硬化患者，可以通過影像學技術診斷肝癌，而不必需要組織病理學檢查(如表2)。ct、mri、增強對比超聲可以實現(xiàn)些這個目的，表現(xiàn)為結節(jié)在動脈期增強，隨后的靜脈晚期出現(xiàn)沖洗現(xiàn)象。然而放射診斷的準確性與腫瘤大小相關，對于大于2 cm的肝內結節(jié)，三者任一陽性即可診斷肝癌，而5-20mm結節(jié)即使聯(lián)合2種影像學檢查仍約有2/3的患者會漏診。表2. easl、aasld指南中肝癌的放射學診斷影像學技術 增強超聲、增強螺旋ct 、釓對比增強mri 1-2cm結節(jié) 二種影像學技術表現(xiàn)為結節(jié)在動脈期增強，門脈期沖洗現(xiàn)象2cm結節(jié) 任一影像學檢查陽性預期結果驗證 89名有5-20mm結節(jié)的患者 敏感性 33% 特異性 100% 陽性預測價值 100% 陰性預測價值 42% 影像學檢查不能明確診斷的肝內結節(jié)需要進一步行肝穿刺組織病理學檢查或者每3個月1 次的增強超聲密切隨訪監(jiān)測。當出現(xiàn)動-靜脈分流、混合型肝細胞巨大再生結節(jié)時，肝癌的影像學診斷會出現(xiàn)假陽性結果。目前，混合型巨大結節(jié)可以通過顯微鏡下是否有間質浸潤的形態(tài)學標準與早期腫瘤鑒別。結節(jié)的基因檔案如磷脂酰肌醇聚糖-3的免疫染色及結構、功能分析也可以區(qū)別巨大結節(jié)和腫瘤。監(jiān)測極早期腫瘤時，影像學檢查陰性的肝內結節(jié)也是一個問題，大約占所有1-2cm肝癌結節(jié)中20%的。篩查可以減少肝臟疾病相關的死亡率么？ 和20世紀80年代極少數(shù)患者能診斷為小肝癌相比，過去的5年期間約2/3的患者被診斷為tnmi/ii期腫瘤。在一項554名aasld成員的全國性調查中，應答者中的絕大多數(shù)表示，他們常規(guī)篩查肝硬化患者使用超聲檢查。 在阿拉斯加州hbv攜帶者中進行的半年一次的afp監(jiān)測研究中，發(fā)現(xiàn)了這些人群中40%可根治的肝癌。這證明監(jiān)測是有益的，因為在未監(jiān)測afp前這個州的肝癌死亡率為100%，平均生存期為3個月。在上海對慢性肝炎及其它有肝癌風險的患者中進行的一項隨機對照試驗中，每隔6個月監(jiān)測一次腹部超聲和afp，結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比監(jiān)測可以減少死亡率(131.5/83.2每100000人)。然而此項研究設計和操作上有一定的局限性，如：肝硬化患者所占全部人群的比例未知、移植未包括在基本治療措施中、調查人群的順應性非最佳(如表3)。表3. 基于人群進行的肝癌監(jiān)查：肝癌早期診斷的重要性結果篩查組(pp*yr=38444)對照組(pp*yr=41077)發(fā)生肝癌例數(shù)8667早期癌390總發(fā)生率(每100000)比率(95% ci)223.71.37(0.99,1.89)163.1肝癌死亡 死亡數(shù) 總死亡率(每100000)比率(95% ci)3283.054131.5ci：可信區(qū)間通過監(jiān)測，肝硬化發(fā)生肝癌的肝臟特異性死亡率降低，可能是由于檢測和治療措施都提高的結果。在對監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的112名肝癌患者再分析發(fā)現(xiàn)，那些被當做肝癌治療的患者在隨后5年監(jiān)測中較前生存率更高(90 vs55%，p=0.0009)(如表4)。表4. 基于臨床的447名肝硬化患者的肝癌監(jiān)測：精選治療對改善肝病死亡率的重要性結 果1987-19911992-19961997-2001p無肝癌523723肝癌大小(cm) 3.7(1.5-8)3.0(1.5-6.0)2.2(1.4-3.1)0.02根治率(%)2838430.02治療后死亡率342850.024未治療死亡率總死亡率6945100379210ns0.0009生存期的延長主要歸功于治療病人死亡率的顯著下降，這得益于根治治療和選擇性實施外科手術或消融治療的更廣泛應用。從1989年到1998年期間，在臺灣對3345名肝癌患者最后5年的研究發(fā)現(xiàn)，生存期顯著延長，僅小部分(34%)歸功于醫(yī)療處理的提高，而大部分(66%)則歸功于早期監(jiān)測。對肝硬化患者的監(jiān)測是否合算？ 影響治療結果的因素，如患者的依從性、異質性、肝病的病因及治療有效性等對監(jiān)測的成本效益都有一定影響?；颊叩囊缽男允怯绊懕O(jiān)測的一個重要因素，在歐洲和日本約1-15%的患者不能完全遵循監(jiān)測計劃，而在上海進行的研究中高達58%。腫瘤自然史的異質性也是影響成本效益的一個重要因素，發(fā)生肝癌的年風險率從hbv患者的1%到hcv代償期肝硬化的5%-8%不等。肝癌篩查的成本與其發(fā)病率成反比，當肝癌發(fā)病率1.5%時篩查是有價值的。然而，基于人群的篩查對年發(fā)病率1.5%的人群進行研究發(fā)現(xiàn)，較低的監(jiān)測的效價比與大量肝功能正常的目標人群相抵觸。與基于臨床的監(jiān)測研究相比，這些人群有更多機會接受根治治療。最后，一項監(jiān)測的成本效益主要取決于治療的結果，像上海研究缺乏肝移植治療，故不能預測西方監(jiān)測的成本效益。因為在西方，肝移植作為小肝癌和有條件的肝硬化患者的首選治療。缺少隨機試驗，決策分析(markov 模型)可以提供評估這些人群中肝癌監(jiān)測成本效益的最好方法。成本效益比代表挽救的生命年成本，與成本效用比不同，后者指的是每個生命質量調整年(qaly)的成本。當成本效用比小于50000美元*qaly時，監(jiān)測的成本效益才認為是值得的(表5)。表5. markov決策分析模型刺激監(jiān)測的成本效用比研究肝硬化病因增加的成本效用比(us/qaly)前提條件sarasin et al. 1996混合型4823960% 手術切除后3年生存期everson et al.2000混合型350002.5% hcc x年saab et al. 2003等待表74000argudas et al. 2003 hcv2668950歲等待原位肝移植lin et al. 2004patel et al. 2005thompson coon et al.anderson et al. hcvhcv混合型737892610046700504003090030700肝炎 ；切除尸