HIV高效抗逆轉(zhuǎn)錄酶治療.ppt

艾滋病抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的發(fā)展史,第一階段：單一NRTI治療HIV/AIDS 1987年，AZT , 對HIV的復制起到一定作用，但是100%的服藥者在治療12周后出現(xiàn)病毒載量的反彈。 在1995秋之前,對HIV治療僅限于治療中晚期病例。 臨床醫(yī)師認為，只有有癥狀或AIDS病人才需要治療，CD4細胞計數(shù)在200-500/mm3之間是否需要治療仍有爭論，CD4500/mm3不主張治療。,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的發(fā)展史和背景,第二階段：90年代中期，兩個NRTIs治療病人，加強了抗病毒作用，作用維持時間更長，但仍不能長期維持療效。 第三階段：90年代后期，一個PI聯(lián)合2NRTIs 聯(lián)合療法。強大的抗病毒作用，可使HIV-RNA在血漿中達到測不出的水平，并可長期維持這一療效。,減少病毒載量，將其維持在不可檢測水平的時間越長越好 免疫學目標：獲得免疫功能重建和/或維持免疫功能 減緩疾病的進程 減少藥物的毒副作用 防止耐藥的發(fā)生 終極目標：延長生命并提高生活質(zhì)量,HAART的目的,HIV感染的自然史,CD4細胞 (cell/mm3） 800 400,急性感染期,無癥狀期,艾滋病前期和艾滋病期,CD4,病毒載量,抗HIV 的CTL,HIV抗體,CD4淋巴細胞計數(shù),帶狀皰疹,結(jié)核,口腔念珠菌病,肺孢子蟲肺炎,食管念珠菌病,帶狀皰疹,弓形體,隱球菌,CDC的分類標準,前提必需是HIV感染者 根據(jù)臨床表現(xiàn)分為ABC三類，根據(jù)CD4+ T淋巴細胞和總淋巴細胞數(shù)分為123級。,CDC的分類標準,A類 包括原發(fā)臨床感染無癥狀HIV感染和持續(xù)全身淋巴結(jié)腫大綜合癥。,分類 B：有以下11種情況之一者，歸為B類 1、桿菌引起的血管瘤病 2、口咽部的念珠菌?。Z口瘡） 3、持續(xù)、經(jīng)?；蛑委煼磻畹耐怅庩幍滥钪榫?4、宮頸發(fā)育異常（輕度/嚴重）/宮頸原位癌 5、持續(xù)1個月以上的全身性癥狀，如發(fā)熱（38.5）或腹瀉 6、口腔有毛狀的粘膜白斑病 7、包括至少二次明顯的突發(fā)或一處以上皮區(qū)的帶狀皰疹 8、特發(fā)的血小板減少性紫癜 9、李司特氏菌病 10、骨盆腔的炎癥性疾病，特別是并發(fā)輸卵管卵巢膿腫 11、周圍神經(jīng)病,分類C：包括25種艾滋病指征疾病，凡有其中之一者，不論CD4+T淋巴細胞數(shù)高低，即可診斷為艾滋?。?1、 支氣管、氣管或肺的念珠菌病 2 、 食道念珠菌病 3 、 侵襲性宮頸癌 4 、 彌漫性或肺外的球孢子菌病 5、 肺外的隱球菌病 6 、引起慢性腸炎（病程超過1個月）的隱孢子蟲病 7 、除了肝、脾、淋巴結(jié)外的巨細胞病毒性疾病 8 、 導致失明的巨細胞病毒性疾病網(wǎng)膜炎 9 、 HIV相關性腦病 10 、 單純皰疹引起的慢性潰瘍（病程超過1個月），或支氣管炎、肺炎和食道炎,11、彌漫性或肺外的組織胞漿菌病 12、等孢子球菌病引起的慢性腸炎（病程超過1個月） 13、卡波濟氏肉瘤 14、伯基特氏淋巴瘤 15、免疫母細胞淋巴瘤 16、腦的原發(fā)的淋巴瘤 17、彌漫性或肺外的鳥型結(jié)核分支桿菌復合癥或堪薩斯分支桿菌 18、任何部位（肺部或肺外的）結(jié)核分枝桿菌 19、彌漫性或肺外其他種別或未鑒定種別的分枝桿菌 20、卡氏肺囊蟲肺炎 21、反復發(fā)作的肺炎 22、進行性多病灶的腦白質(zhì)病 23、反復發(fā)作的沙門氏菌敗血癥 24、腦弓形體病 25、由HIV引起的消瘦綜合征,CDC的分類標準,* 已有對照數(shù)據(jù)表明CD4+T細胞200/mm3的病人開始治療所顯示的益處，然而，許多專家仍建議開始治療的CD4+T細胞界限值在350/mm3。決定開始治療的時機取決于無治療時不威脅生命疾病的進展情況。,HIV-1慢性感染者開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的指征,抗病毒藥物作用位點,(1),(2),(3),(4),(5),(6),(8),(9),(10),(11),(12),(13),(14),HIV復制步驟與生活史,宿主細胞,RNA 逆轉(zhuǎn)錄酶,HIV病毒 顆粒,粘附,脫衣殼,逆轉(zhuǎn)錄,粘附位點,細胞膜,成熟病毒,成熟,蛋白酶,翻譯,蛋白 切割,轉(zhuǎn)錄,整 合,整合酶,組裝,糖基化,DNA- DNA,Attachment,HIV gp 120 protein (lt. blue) binds to CD4+ T cell via CD4 receptors (dk. blue) on cell membrane surface,Co-Receptor Binding,HIV gp 120 protein binds to co-receptors on CD4+ T cell,Fusion,HIV gp 41 protein folds on itself bringing HIV membrane and CD4+ T cell membrane together,Successful HIV Cell Infection,HIV genetic material transfers to CD4+ T cell,HAART后的益處,實施HAART治療后，確實大大降低了HIV相關疾病的發(fā)病率和AIDS的死亡率。19951997年，在美國，由于普遍實施HAART治療，最常見的HIV相關疾病的發(fā)病率下降了60%80%，住院人數(shù)下降了60%80%，死亡率下降了44%。另有研究表明，廣泛地應用HAART治療，可以減少HIV的流行。 中國自1999年起開始進行HAART臨床試驗，療效似乎優(yōu)于歐美國家，可能是因為所選擇的病人是以前未服用過ARV和患者有更好的依從性的原因。,延遲治療的危險和益處,延遲治療的益處 避免影響生活質(zhì)量(如，不方便) 避免藥物不良反應 延緩耐藥的產(chǎn)生 當HIV疾病的危險性最高時，保存最大限度的選擇余地 延遲治療的危險 可導致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉(zhuǎn) 抑制病毒的復制可能更困難 可能增加HIV傳播的危險性,早期治療的危險和益處,早期治療的益處 較早控制并維持病毒的低復制 延緩或防止免疫系統(tǒng)的破壞 降低病毒完全耐藥的危險性 可能會減少HIV傳播的危險 早期治療的危險 因藥物治療導致的生活質(zhì)量下降 藥物副反應的累積 如果抑制病毒不滿意，會較早產(chǎn)生耐藥 未來抗病毒治療的選擇余地有限,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物的分類,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 非苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 蛋白酶抑制劑 融合抑制劑,就我國目前所有的藥物的組合,雙汰芝+施多寧 雙汰芝+佳息患 雙汰芝+NVP 惠妥滋+賽瑞特+施多寧 惠妥滋+賽瑞特+佳息患 ddI+d4T+NVP 施多寧+佳息患 AZT+3TC+NVP,將要有的藥物組合（國產(chǎn)藥）,克度（AZT)+ddI+NVP 克度（AZT)+ddI+施多寧 克度（AZT)+ddI+佳息患 3TC+d4T+NVP 3TC+d4T+施多寧 3TC+d4T+佳息患,不同組合的優(yōu)缺點,包含蛋白酶的方案：臨床學、病毒學和免疫學療效肯定；需要多位點的變異才能產(chǎn)生耐藥；可以避免非核苷的副作用；可以作用于HIV復制的兩個環(huán)節(jié)。但是有些方案復雜，依從性差；遠期的副作用包括脂肪代謝異常、高脂血癥和胰島素抵抗,不同組合的優(yōu)缺點,包含非核苷類的方案：病毒學、免疫學肯定有效；可以避免蛋白酶抑制劑相關的副作用；與蛋白酶抑制劑相比服用更方便、依從性更好。但是很少的位點變異就能產(chǎn)生耐藥,不同組合的優(yōu)缺點,三個核苷類的方案：服用方便、依從性好，避免了非核苷類和蛋白酶相關的副作用；因為治療方案的失敗對所有核苷類產(chǎn)生交叉耐藥是不大可能的。病毒學的反應差于施多寧的方案。,療效的判定,目前國際上通用的療效觀察指標主要是病毒載量（HIV-RNA）和CD4+T淋巴細胞計數(shù)。 治療后理想的的效果為，血漿中HIV-RNA的水平4周內(nèi)應下降1個LOG以上，4-6個月內(nèi)病毒降至血漿中檢測不到的水平（HIV-RNA50拷貝/ml）。CD4+T淋巴細胞計數(shù)應逐漸上升。這兩項監(jiān)測指標的間隔時間剛開始時最好為1-2個月，以后改為34個月。,病毒載量,成功：LDL 分兩個階段：在開始的幾周（3-6周），內(nèi)下降迅速，以后緩慢下降。在開始治療時病毒載量越高，下降到LDL時就越長。在一個研究中，VL是1000copies/ml時，15天就達到LDL，如果是100萬，113天.,CD4+細胞,血液標本18個小時之內(nèi)進行處理 CD4+細胞的水平越高，可變性越大 合并有感染，不同原因引起的白細胞下降、激素 的應用等可以影響結(jié)果。 只要VL在LDL,不論CD4+細胞的水平如何。,CD4+細胞,也有兩個階段： 快速上升階段：3-4個月，每個月平均上升21個 緩慢上升階段：每個月上升5.5個 影響免疫重建程度的因素：主要是病毒抑制的程度；如果開始治療時CD4+細胞的水平高，其增加的絕對值就高。在開始治療時純真細胞的存在也是長期免疫重建的重要因素。,療效的判定,病毒學治療失敗可能與依從性差、不能堅持用藥、選擇藥物不恰當、耐藥、其他不名因素有關。依從性較好的病人若發(fā)生耐藥則需要換藥，換藥必須依據(jù)以往完整的用藥史以及耐藥試驗結(jié)果。治療失敗后若想通過換藥取得滿意效果較為困難，這是由于可更換的有效藥物組合方案有限，并且還要考慮依從性、毒性、耐藥等。,療效的判定,在有條件的情況下，開始治療之前和治療過程中藥物抵抗實驗是必要的。即使在感染的初期也是必要的。已經(jīng)有研究表明，在治療開始之前，已可能存在耐藥問題。在治療中特別是當出現(xiàn)病毒載量反彈或和CD4+淋巴細胞持續(xù)下降時，最好根據(jù)藥物抵抗實驗調(diào)整治療方案。 當受到技術和經(jīng)濟等條件的限制時，可選擇CD4-T淋巴細胞計數(shù)，白細胞計數(shù)和是否發(fā)生機會性感染作為觀察臨床療效的替代指標。,換藥的指征,也就是治療失?。号R床學、病毒學及免疫學三個方面。 經(jīng)HAART治療8周后，血漿中病毒載量比原水平降低沒有超過1.0log。 經(jīng)HAART治療6個月后，血漿中病毒載量沒有降至“測不出”的水平（50拷貝數(shù)/ml）。 血漿中病毒載量經(jīng)HAART治療已達到“測不出”的水平后又出現(xiàn)上升。提示出現(xiàn)了藥物抵抗。 除外并發(fā)感染、疫苗接種、檢測方法的改變，血漿病毒載量從最低點上升3倍或更高。 CD4細胞持續(xù)性減少并出現(xiàn)臨床惡化。,定義,病毒學治療失敗的定義：經(jīng)過HAART治療24周后血漿中病毒載量400copies/ml，或經(jīng)過48周后血漿中的病毒載量50copies/ml，或是已經(jīng)達到病毒學的抑制血漿中病毒載量再次400copies/ml。病毒學的失敗在最近的研究中已經(jīng)明顯下降，72%的研究對象，在治療6個月時病毒載量400copies/ml。,定義,免疫學治療失敗：經(jīng)過一年的HAART后，CD4+細胞數(shù)增加25-50個或下降到基線以下。根據(jù)經(jīng)驗對于以前沒有接受HAART的病人，經(jīng)過正規(guī)的HAART后其CD4+細胞應該平均增加150個，但是如果治療前的CD4+細胞數(shù)比較低的話，治療反應可能要差一些。 臨床治療的失敗：出現(xiàn)或者重新出現(xiàn)HIV相關的疾?。ń?jīng)過至少3個月的HAART治療）但是必須除外免疫功能重建綜合征。,定義,治療方案的失敗：是一個廣泛的概念，包括了所有可能失敗的原因。例如，依從性、藥物的毒性、藥代動力學、不理想的病毒學效果、耐藥。治療方案的失敗經(jīng)常與病毒學、免疫學和臨床治療失敗有關。治療方案失敗的原因有很多，第一病人本身的因素：年齡、開始治療的時間、治療前血漿病毒載量的水平、CD4+細胞記數(shù)水平、是否有艾滋病定義的疾病、是否有藥物濫用、以前是否進行過抗病毒治療、開始治療時是否已經(jīng)存在藥物耐藥或交叉耐藥等。第二是依從性不好。第三藥物的副作用和毒性。第四藥代動力學如吸收、代謝、是否受到飲食的限制、藥物之間的相互作用。第五抗病毒方案的有效性和其他不知道的原因。,HAART過程中的依從性,在HAART中依從性所面臨的問題,HIV的治療將是長期的 在相當長的一段時間內(nèi)患者可以沒有任何癥狀 而每一種抗病毒藥都有相應的毒副作用 很多抗病毒藥物受到食物和水的限制,依從性的重要性,臨床數(shù)據(jù)和現(xiàn)實的經(jīng)驗已經(jīng)明確顯示，病人的依從性是實現(xiàn)病毒抑制，預防藥物抵抗的關鍵， 為了達到成功的治療結(jié)果，醫(yī)生不能只是開具處方，還要促使病人按時服藥。,依從性不好所產(chǎn)生的后果和影響依從性的因素,對HAART沒有很好依從性的病人，很容易發(fā)生病毒學和免疫學的治療失敗，并且容易產(chǎn)生抗藥性、變異，而這種變異將限制以后治療方案的選擇 依從性不佳是治療失敗最常見的原因之一，造成治療依從性下降的原因有很多 復雜的治療方案是依從性不佳的一個重要原因，包括服藥量過多，服藥次數(shù)過多，服藥時間不便，飲食限制或其他原因。 其他重要的原因有病人忘記服藥和不能耐受。,由于毒副作用漏服的比例,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,發(fā)熱s (0%),燒灼 (0%),皮疹 (11%),體型變化 (13%),味覺改變 (14%),神經(jīng)病變 (15%),腹瀉 (16%),胃腸脹氣 (17%),疲勞 (26%),Headache (26%),惡心或上腹痛 (36%),POZ, vol 6 no. 2 May, 1998,嘔吐 (59%),怎樣改善病人的依從性,患者沒有思想準備之前不要開始治療：建議患者首次就診時，不立即進行ART。需要一段時間對患者進行教育和準備，以期獲得最大的依從性治療前應該把治療的益處和危害講清楚，可能出現(xiàn)的毒副作用、可能的療效、預計的花費等等，一定要選擇好治療的時機,怎樣提高依從性,吸毒人群HAART的依從性問題 生活方式的不穩(wěn)定性：靜脈吸毒造成的生活方式的不穩(wěn)定性能破壞對ART的依從性。為了改善對生活方式影響，應考慮如下一些因素。吸毒的方式，藥物依賴的方式，情感方面，法律因素，居住和收入情況。在開始ART治療前，應盡早的解決好這些問題。,怎樣提高患者的依從性,對于以前未治療過的，在開始治療時，選擇簡單的方案，增強患者服藥的信心。病人容易堅持的或選擇患者愿意接受的。片數(shù)要少、服藥次數(shù)不要超過2次、沒有飲食的限制、副作用比較小。,怎樣提高依從性,一定要讓患者理解你所提供給他的方案 教育和指導病人服藥 讓患者知道他服的藥是什么樣的 必要的時候給病人寫一張藥物清單 或在日常生活中一些提示性的標志 Brushing teeth Eating a meal Watching the news Walking the dog,組合,雙汰芝+施多寧 雙汰芝+佳息患 雙汰芝+NVP 惠妥滋+賽瑞特+施多寧 惠妥滋+賽瑞特+佳息患 ddI+d4T+NVP施多寧+佳息患 AZT+ddI+施多寧或佳息患或NVP d4T+3TC+施多寧或佳息患或NVP 三協(xié)唯,我國目前市場上存在的藥物包括,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：雙汰芝、三協(xié)唯、克度、3TC、ddI、d4T、ABC(賽進） 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：NVP、EFV 蛋白酶抑制劑：佳息患,不同藥物的副作用與監(jiān)測,AZT:頭痛，疲勞，胃腸反應，失眠，精神不振；最重要的副作用是骨髓抑制，貧血或/和粒細胞減少。當血色素 7.5g/dL或粒 細胞 2000/mm3, 減量或換藥。近來的研究表明，AZT 有線粒體毒性，對脂肪代謝等有影響。 監(jiān)測：每月1次血常規(guī)檢測，治療的第一個月要特別注意血色素、網(wǎng)織紅細胞及粒細胞的變化。 與下列藥物合用時應謹慎并且監(jiān)測血常規(guī)，氨苯砜、復方新諾明、氟胞嘧啶、干擾素、磺胺嘧啶、二性霉素,AZT毒副作用的處理,消化道癥狀：鼓勵患者堅持、如果惡心嘔吐嚴重，可以給予對癥治療或同食物一起服用，副作用會減輕。 骨髓抑制：對于粒細胞減少的可以應用粒細胞集落刺激因子150g皮下注射；對于貧血的可以補充鐵劑和維生素、葉酸。嚴重者可以輸血。,不同藥物的副作用與監(jiān)測,ddI：外周神經(jīng)炎，發(fā)生率112%，與劑量和療程相關。措 施：停藥或減量。胰腺炎，發(fā)生率19%.相關危險因素：既往有胰腺炎病史、進展 的HIV、酒精中毒及合并應用能引起胰腺炎的藥物。措施：減量。當?shù)矸勖? .52倍正常上限時， 應停藥。胃腸反應， 惡心、嘔吐、 腹痛、腹瀉等。 少見的或 罕見發(fā)生骨髓抑制、肝損傷、皮疹等。 監(jiān)測：淀粉酶。,ddI,60kg 200mg po bid 250mg po bid 60kg 125mg po bid 167mg po bid 空腹服用 藥物相互作用：需要胃酸的藥物，如佳息患、 酮康唑、依曲康唑和四環(huán)素等與ddI合用時應相隔2小時。能引起胰腺炎的藥物，如噴他瞇、乙胺丁醇及酒精與ddI 合用應謹慎。 能引起外周神經(jīng)炎的 藥物，如順鉑、ddC、d4T、異煙肼、苯妥英、長春新堿、甲硝唑和格魯米特與ddI合用應謹慎或避免。,ddI毒副作用的處理,外周神經(jīng)炎：必須停藥，不建議減藥量?；蚓驮\于神經(jīng)內(nèi)科，有條件的可以使用神經(jīng)生長因子。 消化道癥狀：建議堅持服用、我國可供替換的藥物很少 胰腺炎：一旦發(fā)生癥狀性胰腺炎必須停藥，并按胰腺炎處理；如果僅僅有血淀粉酶的升高，可以動態(tài)觀察，并少吃油膩食物，不要飲酒。,d4T,不良反應：主要的付作用是外周神經(jīng)炎，發(fā)生率1521%，與劑量和療程相關。其它付作用包括胰腺炎、肝炎等。 藥物相互作用：d4T與AZT有拮抗作用，可能是由于共同競爭細胞內(nèi)的磷酸化。能引起外周神經(jīng)炎的藥物應避免或謹慎與其合用。與其它能引起神經(jīng)炎的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（ddI,ddC）合用時更應警惕這一付反應。,ABC(賽進）,不良反應是過敏反應，約23%的病人可能發(fā)生嚴重的過敏反應。臨床特征有：發(fā)熱、皮疹、疲勞、不適、胃腸癥狀和關節(jié)痛。發(fā)熱通常3940C，皮疹非特征性，斑丘疹或蕁麻疹，而且部分病人無皮疹。實驗室檢查可能有：CKP升高，肝功能異常和淋巴細胞減少。上述反應通常發(fā)生在治療前6周之內(nèi)。過敏后二次服藥可能使致命的。,佳息患,不良反應：常見的不良反應：虛弱/疲勞，頭疼，惡心、嘔吐，腹痛、腹部不適，腹瀉，口唇和皮膚干燥，失眠，嗅覺異常，藥疹；約1015%的病人間接膽紅素升高；腎結(jié)石；長期服用，可出現(xiàn)甘油三脂升高，脂肪分布異常，水牛背， 腹部脂肪堆積， 四肢及面部脂肪減少。,佳息患,相互作用：Nevirapine 減少indinavir 水平1030%， 合用時 indinavir 劑量增至 1000mg q8；利福平是強效的細胞色素P4503A4 誘導 劑，能明顯降低佳息患的水平，不得與其合用。不能與特菲那定，阿司咪唑、西沙必利、三唑侖及咪達唑侖合用,NVP,不良反應：主要的毒付作用是皮疹，發(fā)生率約17%，有的甚至報告發(fā)生率為34%，嚴重皮疹的發(fā)生率為7%，通常為伴有或