口服降糖藥物的應(yīng)用醫(yī)大實(shí)習(xí)教學(xué)版.ppt

口服降糖藥物的應(yīng)用,2型糖尿病的發(fā)生的基本環(huán)節(jié),胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙,胰島素抵抗,肝糖產(chǎn)生,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發(fā)生,NGT,口服治療糖尿病藥物分類(lèi),磺酰脲類(lèi) 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺酰脲類(lèi)胰島素促分泌劑瑞格列奈，那格列奈 雙呱類(lèi) 苯乙雙胍，二甲雙胍 糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰島素增敏劑噻唑烷二酮類(lèi) 羅格列酮，吡格列酮,各類(lèi)口服抗糖藥的作用部位,非磺酰脲類(lèi) 磺酰脲類(lèi),胰腺,胰島素分泌受損,a糖苷酶抑制劑,腸道,高血糖,HGP,肝臟,葡萄糖攝取,肌肉脂肪,二甲雙胍 噻唑烷二酮類(lèi),二甲雙胍 噻唑烷二酮類(lèi),Glucose (G),Adipose tissue,Gut,Stomach,Liver,Sulphonylureas and meglitinides,Thiazolidinediones,Biguanides,Muscle,Pancreas,Insulin,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240; Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 30929.,a-glucosidase inhibitors GLP-1R agonists DPP-4 inhibitor,口服抗糖尿病藥物作用位點(diǎn),2型糖尿病患者普遍存在胰島素分泌模式異常,FPG 8 mmol/l,FPG 8-12 mmol/l,FPG 1215 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰島素平均濃度 (nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時(shí)間 (分鐘),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿患者,（格列吡嗪、格列齊特以及非磺脲類(lèi)促分泌劑可以改善負(fù)荷后早相胰島素分泌）,靜脈注射葡萄糖后的第一時(shí)相胰島素分泌或進(jìn)餐后的早相胰島素分泌均與刺激后的血糖水平之間存在很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)關(guān)系,幾乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰島素分泌均消失,磺脲類(lèi)藥物與早時(shí)相胰島素分泌,口服抗糖藥適應(yīng)證,用于治療2型糖尿病 飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者,安全、有效 依從性佳 降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免嚴(yán)重低血糖 個(gè)體化，合理選擇病人,口服藥的選擇原則,磺酰脲類(lèi)藥物,磺酰脲類(lèi)藥物受體,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類(lèi)藥物受體,磺脲類(lèi)藥物受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激 胰島素釋放的模式,磺酰脲類(lèi)藥物作用機(jī)理,刺激胰島b細(xì)胞分泌胰島素 可與b細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開(kāi)啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi) Ca2+升高，促使胰島素分泌 部分磺酰脲類(lèi)藥物有外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類(lèi)藥物受體存在的部位,SUR1/Kir 6.2 胰島細(xì)胞,SUR2A/Kir 6.2 心臟,SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌,Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.,部分磺脲類(lèi)藥物不僅僅關(guān)閉了胰島細(xì)胞的ATP敏感性鉀通道（ KATP通道）, 同時(shí)也關(guān)閉了心肌與血管平滑肌細(xì)胞的 KATP通道,Terzic A. New frontiers of cardioprotection. Clin Parmacol Ther. 1999; 66: 105-109.,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰島細(xì)胞,心肌細(xì)胞,血管平滑肌細(xì)胞,刺激狀態(tài),血糖濃度增加時(shí)關(guān)閉,缺血和缺氧狀態(tài)下開(kāi)放,作用,胰島素分泌,1. 減少心肌耗能 2. 心律失常 3. 缺血前狀態(tài),血管擴(kuò)張,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,KATP通道的 基礎(chǔ)狀態(tài),開(kāi)放,關(guān)閉,關(guān)閉,缺血和缺氧狀態(tài)下開(kāi)放,缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象,心外膜上一根動(dòng)脈的長(zhǎng)時(shí)間堵塞造成心肌梗塞,同一血管反復(fù)短暫的堵塞使得心肌在之后的長(zhǎng)時(shí)間堵塞中形成較小的梗塞灶（缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象）,IP 是一種強(qiáng)力的內(nèi)源性機(jī)制，心臟自身保護(hù)免于致死性的缺血。 當(dāng)發(fā)生輕度心肌缺血，心臟KATP 通道自動(dòng)開(kāi)放時(shí)，出現(xiàn)IP 抑制心臟 KATP 通道開(kāi)放的藥物對(duì)缺血的心肌可能是有害的，因?yàn)橐种屏薑ATP 通道依賴(lài)的產(chǎn)生IP反應(yīng)的成分,Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.,缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象 (IP),磺脲類(lèi)藥物藥代動(dòng)力學(xué),磺脲類(lèi)降糖藥劑量及用法,日劑量 日服次數(shù) 格列本脲 1.75/15 mg 12次 格列吡嗪 2.5-30mg 12次 格列齊特 40240 mg 12次 格列喹酮 15120mg 23次 格列美脲 18mg 1次,磺脲類(lèi)藥物的不良反應(yīng),磺脲類(lèi)主要不良反應(yīng)為低血糖（最常見(jiàn)的為 格列本脲） 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺(jué)， 且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個(gè) 體差異較大，臨床中需注意,磺脲類(lèi)藥物總結(jié),適用于b細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者 種類(lèi)較多，臨床應(yīng)用時(shí)注意每種藥物的特點(diǎn) 低血糖為其主要不良反應(yīng)，尤以?xún)?yōu)降糖相對(duì)多見(jiàn) 腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用,非磺脲類(lèi)胰島素促分泌劑,瑞格列奈 那格列奈,瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn),瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué),服藥后時(shí)間(分鐘),0,60,120,瑞格列奈濃 度 (g/l),25,20,15,10,5,0,180,240,起效時(shí)間：030分鐘 達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí) 半衰期：1小時(shí) 1小時(shí)后，體內(nèi)藥物殘留量為50%,92% 經(jīng)糞膽途徑排出， 小于8經(jīng)腎臟排出,促胰島素分泌劑的代謝途徑,瑞格列奈具有良好的劑量依賴(lài)性,Owens et al, 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1),推薦起始劑量(單獨(dú)或聯(lián)用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大劑量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c. or,以往曾使用口服降糖藥 或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈劑量及用法,瑞格列奈療效,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲雙胍 瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制劑,曲格列酮,瑞格列奈療效與其他藥物比較,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),瑞格列奈的不良反應(yīng),瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過(guò)給碳水化合物較容易糾正,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 類(lèi) : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齊 特,格 列 吡 嗪,磺 脲類(lèi) 聯(lián) 合用 藥,*,發(fā)生低血糖的比率(%),瑞格列奈與磺脲類(lèi)藥物 發(fā)生低血糖相對(duì)危險(xiǎn)性的比較,瑞格列奈總結(jié),由于其快速作用，快速代謝的特點(diǎn)，使得這類(lèi)藥物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式靈活 治療劑量很少出現(xiàn)低血糖，有良好的安全性 主要由肝臟代謝并排出，因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用 研究發(fā)現(xiàn)這類(lèi)藥物不加速細(xì)胞功能衰竭,雙胍類(lèi)藥物,種類(lèi) 二甲雙胍 苯乙雙胍 作用機(jī)理尚未完全闡明，包括 減少肝臟葡萄糖的輸出 促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 減少小腸葡萄糖的吸收,雙胍類(lèi)藥物作用機(jī)制,減少胰島素分泌負(fù)擔(dān),減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué),攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收 達(dá)峰時(shí)間為12小時(shí) 半衰期為48小時(shí) 從腎臟中清除,二甲雙胍劑量,常用劑量 1.5-2.0g/day ， 最大劑量 2.5g/day,雙胍類(lèi)藥物不良反應(yīng),常見(jiàn)有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見(jiàn),雙胍類(lèi)藥物總結(jié),由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對(duì)多見(jiàn)，二甲雙胍在治療劑量使用時(shí)少見(jiàn) 單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖,噻唑烷二酮類(lèi) 羅格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮類(lèi)的作用機(jī)制,高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過(guò)氧化物酶增殖體激活受體 ) 促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,TZD的常用劑量,藥物 常用劑量 羅格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,TZD的代謝與排泄（羅格列酮）,經(jīng)腎臟排泄占64 經(jīng)糞膽途徑排泄23,噻唑烷二酮類(lèi)藥物的不良反應(yīng),頭痛、乏力、腹瀉 與磺脲類(lèi)及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。 部分患者的體重增加。 可加重水鈉瀦留 可增加心臟負(fù)荷2級(jí)以上心功能不全患者禁忌使用 可引起貧血和紅細(xì)胞減少,治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能,-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理(一),正常糖吸收的模式,糖吸收延遲的模式,十二指腸,空腸,回腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,大腸,快速的消化吸收,緩慢的消化吸收,糖,糖,飯后血糖不升得過(guò)高 且不殘留糖質(zhì)而完全吸收,血 糖,血 糖,飯后急驟 的血糖升高,時(shí)間,時(shí)間,a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理(二),糖吸收障礙的模式,十二指腸,空腸,回腸,大腸,未吸收的糖,糖,排氣、腹部鼓脹、腹瀉,時(shí)間,-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng),主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉 個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸,口服抗糖藥失效,主要指磺酰脲類(lèi)藥