糖尿病相關(guān)性低血糖.ppt

被忽略的往往是最熟悉的 糖尿病相關(guān)性低血糖的危害及應(yīng)對(duì) (Diabetes-related Hypoglycemia),主要內(nèi)容,強(qiáng)化降糖的風(fēng)險(xiǎn)即引發(fā)低血糖,低血糖概述,不容小覷的低血糖危害 -流行病學(xué)及病理生理,低血糖的應(yīng)對(duì),主要內(nèi)容,強(qiáng)化降糖的風(fēng)險(xiǎn)即引發(fā)低血糖,低血糖概述,不容小覷的低血糖危害 -流行病學(xué)及病理生理,低血糖的應(yīng)對(duì),低血糖癥及低血糖的定義,低血糖癥（Whipple三聯(lián)征） 低血糖臨床癥狀，血糖水平降低，補(bǔ)糖后癥狀緩解 定義低血糖癥的血糖界限值： 正常血糖范圍 4.6-6.1mmol/L 非糖尿病患者低血糖1： 2.8mmol/L 糖尿病患者低血糖2： 3.9mmol/L,1. 第7版內(nèi)科學(xué)教科書 2.ADA低血糖工作組2005年報(bào)告,低血糖的常見原因,過量胰島素或口服降糖藥 劇烈活動(dòng)或過量飲酒 饑餓或進(jìn)食量減少 2型糖尿病早期餐前反應(yīng)性低血糖 糖尿病嚴(yán)重腎病致腎功能減退時(shí)，對(duì)胰島素和降糖藥代謝降低 其它合并的可引起血糖降低的系統(tǒng)疾病如嚴(yán)重肝病、惡性腫瘤等,低血糖病理生理,腦細(xì)胞所需能量來自血糖，需6g葡萄糖/小時(shí) 血糖低于4.6mmol/L, 胰島素分泌抑制 血糖2.8-3.0mmol/L 生糖激素分泌增加，交感神經(jīng)興奮 血糖低于2.5-2.8mmol/L 大腦皮層抑制 皮層下中樞，基底節(jié)、下丘腦、自主神經(jīng) 延髓,無意識(shí)性及嚴(yán)重低血糖概念,嚴(yán)重低血糖,需要第三方干預(yù)的低血糖（搶救）,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 5, MAY 2005,糖尿病臨床治療中存在的困擾,強(qiáng)化降糖的臨床獲益 強(qiáng)化降糖所導(dǎo)致的低血糖,主要內(nèi)容,強(qiáng)化降糖的風(fēng)險(xiǎn)即引發(fā)低血糖,低血糖概述,不容小覷的低血糖危害 -流行病學(xué)及病理生理,低血糖的應(yīng)對(duì),控制血糖可降低糖尿病并發(fā)癥,6.5%,微血管并發(fā)癥,心肌梗死,HbA1c,37%,14%,糖尿病 相關(guān)的死亡,21%,1%,Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405412.,2009年第69屆ADA年會(huì) 繼續(xù)關(guān)注強(qiáng)化降糖的安全性,69屆ADA 年會(huì)共收錄291篇關(guān)于糖尿病臨床藥物治療或其并發(fā)癥的研究摘要，其中93篇含有低血糖相關(guān)內(nèi)容，其中38篇直接針對(duì)糖尿病低血糖并發(fā)癥，占13.0%。,糖尿病臨床治療相關(guān)291篇,低血糖相關(guān)93篇,低血糖并發(fā)癥38篇,ADA website /,兩大研究新的亞組分析結(jié)果,常規(guī)治療組,強(qiáng)化治療組,低，年增長(zhǎng)1% 嚴(yán)重低血糖發(fā)生 與基礎(chǔ)A1c高有關(guān),高，年增長(zhǎng) 2%3.5%,0,6*,強(qiáng)化治療組死亡 率增加原因,低血糖發(fā)生 危險(xiǎn)因素（HR）,低血糖發(fā)生率,UAlb/Cr 比（1.74） 非洲裔美國(guó)人（1.43） 女性（1.21） BMI 30 kg/m2（0.65） 年齡增加1歲（1.03）,嚴(yán)重低血糖、 體重增加、 治療方法的選擇、 快速降低或接近 正常HbA1c,2.81 （1.73-4.76）,1.28 （0.88-1.85）,低血糖與死亡率相 關(guān)性（HR,CI95%),常規(guī)治療組,強(qiáng)化治療組,在達(dá)到主要終點(diǎn) 前顯著增加 且快于強(qiáng)化組,高于常規(guī)組 隨病程延 長(zhǎng)而增加,0,6*,強(qiáng)化治療組死亡 率增加原因,嚴(yán)重低血糖發(fā)生 危險(xiǎn)因素（P）,低血糖發(fā)生率,年齡（0.0003） 病程（0.0001） 胰島素用量（0.0001） C肽（0.001） 強(qiáng)化降糖 （0.0001）,嚴(yán)重低血糖、 起始病程早于15年 強(qiáng)化降糖不 增加死亡率,增加大血管風(fēng)險(xiǎn) 更顯著增加心血管 死亡風(fēng)險(xiǎn),增加大血管風(fēng)險(xiǎn) ，增加心血管 死亡風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重低血糖與大 血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性,低血糖發(fā)生率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，逐年增加 低血糖發(fā)生原因跟年齡、病程等相關(guān) 嚴(yán)重低血糖是糖尿病大血管風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的原因之一,強(qiáng)化降糖必然使低血糖危險(xiǎn)增加嗎？,7 8 9 10 HbA1c（%）,低血糖年發(fā)生率（%）,5 4 3 2 1 0,強(qiáng)化治療 常規(guī)治療,隨著HbA1c的降低，低血糖發(fā)生率逐漸增加,DCCT group. Diabetes 1997;46:271-286,主要內(nèi)容,強(qiáng)化降糖的風(fēng)險(xiǎn)即引發(fā)低血糖,低血糖概述,不容小覷的低血糖危害 -流行病學(xué)及病理生理,低血糖的應(yīng)對(duì),嚴(yán)重低血糖流行病學(xué),嚴(yán)重低血糖發(fā)生率每人*年,2型糖尿病,Edinburgh系列研究1993,Tayside系列研究2005,VA Pump研究1996,VA Coop研究1993,數(shù)據(jù)來源：ADA2008年會(huì),美國(guó)19例72小時(shí)血糖檢測(cè)研究,Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.,*P0.01 與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比,低血糖時(shí)發(fā)生急性冠脈綜合征多于高血糖,反饋機(jī)制正常的低血糖反應(yīng),抑制內(nèi)源性胰島素的分泌,升糖 激素 釋放,低血糖 癥狀,4.6,3.2-2.8,3.8,神經(jīng) 生理 障礙,3.0-2.4,廣泛的 腦電圖 異常,3.0,廣泛的 腦電圖 異常,認(rèn)知障礙 難以完成 復(fù)雜任務(wù),嚴(yán)重的 神經(jīng)組織 糖缺乏,1.5,2.8,5,4,3,2,1,0,低血糖癥狀: 1自主神經(jīng)癥狀: 肌肉顫動(dòng)，心悸，焦慮，出汗，饑餓感， 皮膚感覺異常 2神經(jīng)組織糖缺乏: 神志改變，認(rèn)知障礙，抽搐，昏迷,動(dòng)脈血糖,mmol/L,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005,DM低血糖閾值上調(diào)的潛臺(tái)詞,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005,內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào) 胰高血糖素反應(yīng)缺陷 自主神經(jīng)反應(yīng)衰竭,無意識(shí)性 低血糖,hypoglycemia unawareness,預(yù)后不良,惡性循環(huán),糖尿病與正常血糖負(fù)反饋機(jī)制的差別,內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào),Diabetes Care. 2005 May;28(5):1124-31,高胰島素低血糖鉗夾術(shù) 持續(xù)2小時(shí),胰島素,U/mL,血糖,mg/dL,0,60,120,研究對(duì)象：非糖尿病患者,N=14,內(nèi)源性胰島素分泌不隨血糖下降而下降,輸注生長(zhǎng)抑素來模擬胰島素分泌不足,-60,危險(xiǎn)是這樣煉成的,新近 低血糖 發(fā)作,迅速 進(jìn)入昏迷,無低血糖 前期癥狀,無意識(shí)性 低血糖,反復(fù),hypoglycemia unawareness,誘因： 神經(jīng)系統(tǒng)病史 強(qiáng)化血糖控制 服用某些心血管藥物，如降壓藥等,預(yù)后不良,內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào) 胰高血糖素反應(yīng)缺陷 自主神經(jīng)反應(yīng)衰竭,感知 閾值 下調(diào),糖尿病心肌微循環(huán)改變,心肌細(xì)胞 心肌細(xì)胞體積 心肌纖維密度 線粒體體積,毛細(xì)血管床 毛細(xì)血管密度 容量 表面體積,血流彌散障礙,血管外周及間質(zhì)膠原蛋白堆積，并纖維化,基底膜增厚,Bailey 2008,心臟自主神經(jīng)病變導(dǎo)致大血管供血減少，進(jìn)而影響微循環(huán)血供,低血 糖時(shí),進(jìn)一步 使心肌 血供 減少,誘發(fā)心肌缺血,數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會(huì),2型糖尿病合并冠心病患者 心肌糖攝取和利用率降低,非糖尿病 (n=35),2型糖尿病 (n=18),30,20,10,0,A,L,IP,A,L,IP,1,0.5,0,A,L,IP,A,L,IP,心肌葡萄糖攝取率,心肌GLUT4蛋白含量 umol/min/g,A=左室前臂 L=左室后壁 IP= 左室前間壁,數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會(huì)Dutka et al, JACC 2006, 48,2225-31,%,葡萄糖攝取率 進(jìn)一步降低,誘發(fā)心肌缺血事件,低血糖時(shí)心肌血供降低,糖原酵解 脂肪酸代謝,糖攝取,糖原酵解 脂肪酸代謝,糖尿病患者急性心梗后心肌代謝反應(yīng)缺陷,缺血,預(yù)后良好,能量供給平衡,糖攝取,正常,2型糖尿病,缺氧,缺血,預(yù)后不良,能量供給失衡,缺氧,低血糖,來源：EASD2008年會(huì),一步之遙 -低血糖與缺血性腦血管病,來源：內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編),低血糖-“心”“神”之外的危害,其他,精神負(fù)擔(dān),腎臟,眼睛,低血糖危害,低血糖對(duì)眼的影響,低血糖顯著減少 玻璃體中的葡萄糖水平,加劇缺血 視網(wǎng)膜的 損傷,嚴(yán)重低血糖可出現(xiàn) 眼壓突然下降， 引起動(dòng)脈破裂、出血,來源：內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編),低血糖對(duì)腎臟的影響,急性低血糖減少約 22的腎血流,腎小球?yàn)V過率 降低19,腎功能不全,來源：內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編),低血糖帶來的負(fù)面情緒,對(duì)低血糖的恐懼 應(yīng)激和焦慮 低血糖影響糖尿病患者生活中的各個(gè)方面：包括工作、駕駛、旅行等等,進(jìn)一步加重自主神經(jīng)衰竭,來源：內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編),“ 一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處 ”,Philp E Cryer,Irene E. 及 Michael M. Karl 醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌教授,醫(yī)源性低血糖是糖尿病強(qiáng)化降糖治療的主要限制因素,Stephen N. Davis, MD 田納西州，納什維爾，范德堡醫(yī)學(xué)院，內(nèi)分泌和代謝疾病糖尿病學(xué)科主席 美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)成員 VADT研究組成員,CLINICAL DIABETES 2006;24:115-121.,低血糖是血糖控制無法達(dá)標(biāo)的首要原因, 強(qiáng)化降糖的1型糖尿病患者每周至少經(jīng)歷10次有癥狀的低血糖，每年至少經(jīng)歷1次嚴(yán)重低血糖。低血糖造成2-4%的1型糖尿病患者死亡。 采用胰島素控制血糖達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者70-80%經(jīng)歷過低血糖。,時(shí)間,血糖值,早餐,中餐,晚餐,當(dāng)HbA1c達(dá)到7%時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重低血糖反應(yīng)增加3倍(DCCT),如果HbA1c8%，藥物導(dǎo)致的血糖波動(dòng)的低谷不會(huì)觸及低血糖水平,但如果控制目標(biāo)繼續(xù)降低，觸及低血糖水平的可能性就越大,J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94(3):709728,低血糖,低血糖,低血糖,主要內(nèi)容,強(qiáng)化降糖的風(fēng)險(xiǎn)即引發(fā)低血糖,低血糖概述,不容小覷的低血糖危害 -流行病學(xué)及病理生理,低血糖的應(yīng)對(duì),低血糖危險(xiǎn)因素的深入探討,胰島素治療使低血糖發(fā)生率大于其他方案,降糖藥引起低血糖所占的比例,N=1055 2型糖尿病患者 平均隨訪：6.5年,Arch Intern Med. 2001;161:1653-1659,胰島素嚴(yán)重低血糖發(fā)生率明顯高于口服藥,胰島素治療大于10年,嚴(yán)重低血糖發(fā)生率%,胰島素使用時(shí)間,年,N=147,N=39,N=29,-嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)因子,Diabet. Med. 20, 10161021 (2003),10年之前，10年之后,UKPDS實(shí)際治療中發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件的患者比例,0 3 6 9 12 15,0,2,4,6,%,治療時(shí)間,10年,年,8,強(qiáng)化治療 常規(guī)治療,U.K.Prospective Diabetes Study 33,磺脲類胰島素,老年低血糖反應(yīng)-范圍的壓縮,3.0,3.5,4.0,2.5,動(dòng)脈血糖（mmol/L）,老年患者,年輕患者,年輕患者,感知低血糖癥狀,嚴(yán)重低血糖,老年人不僅對(duì)低血糖癥狀感知的閾值下降 而且嚴(yán)重低血糖的閾值高于年輕人,Diabetes Care. 1997 Feb;20（2）:135-41.,老年患者,HbA1c越低自主神經(jīng)衰竭越明顯 -成也HbA1c，敗也HbA1c,HbA1c(%),6 8 10 12 14 16,分泌 腎上 腺素 時(shí)的 血糖 閾值,mmol/L,1型糖尿病 2型糖尿病,低血糖時(shí)腎上腺素分泌的閾值與HbA1c呈正線性相關(guān) 相同HbA1c,1型糖尿病比2型糖尿病腎上腺閾值低,R=0.82 p0.01,R=0.63 p0.05,Diabetes Care. 1998 Aug;21(8):1330-8.,綱舉目張，眾所歸一,上述各種危險(xiǎn)因素或直接，或間接的導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)， 最終導(dǎo)致糖尿病患者預(yù)后不良,來自ADA的聲音：,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 5, MAY 2005,睡眠,低血糖 危險(xiǎn) 因素,腎功能不全,近期中等強(qiáng)度以上的運(yùn)動(dòng),低血糖病史,過度的降糖治療,內(nèi)源性胰島素缺乏,ADA在糖尿病患者低血糖定義及報(bào)導(dǎo)聲明中闡述：,應(yīng)對(duì)低血糖,神經(jīng)內(nèi)分 泌失調(diào),BASE,降糖的基石(BASE),Beware hypoglycemiA：警惕低血糖 Safe & Steady：安全平穩(wěn) Early ：早期,警惕低血糖-自我血糖監(jiān)測(cè),IDF指南推薦：胰島素治療的患者每天至少進(jìn)行3次SMBG,將SMBG作為血糖管理的一部分及時(shí)發(fā)現(xiàn)無癥狀性低血糖,適當(dāng)飲食控制及運(yùn)動(dòng)，避免不適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥,已發(fā)生過低血糖，需查找病因，調(diào)整方案， 警惕無癥狀性低血糖,來自第44屆EASD年會(huì)的聲音 -早期糖尿病治療策略,血糖代謝紊亂,糖尿病,代謝血液動(dòng)力學(xué)改變,血糖水平,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),1.0,CVD,微血管,治 療,考慮基于病理生理的治療 治療所有的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素,安全平穩(wěn)軟著陸 -血糖管理的“中國(guó)風(fēng)”設(shè)想,和：將中國(guó)傳統(tǒng)的中庸思想