藥理學(xué)第三章動(dòng)力學(xué).ppt

1,1,第三章,藥物代謝動(dòng)力學(xué) Pharmacokinetics,2,Why do me need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,3,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,4,4,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線,1,5,5,第 一 節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,第三章,Drug Transport,一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),6,藥物通過細(xì)胞膜的方式,7,簡單擴(kuò)散,濾 過,載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散,8,1簡單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過 特點(diǎn)： 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipid solubility）成正比 順濃度差，不耗能。 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān),9,酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型), 離子障（ion trapping） 分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過膜 離子 極性高，親水，不溶于脂，不通過 分子越多，通過膜的藥物越多 分子越少，通過膜的藥物越少,10,Ka =,pKa = pH - log,10pH-pKa =,酸性藥,堿性藥,pH和pKa決定藥物分子解離多少,11,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,總量 100001,總量 101,12,某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？,?,問 題,13,腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道48（=1010m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量100者即不能通過,2. 濾過（Filtration） 水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響,14,腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過,15,3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Active transport) 需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特點(diǎn)： 逆濃度梯度，耗能 特異性（選擇性） 飽和性 競爭性,16,4易化擴(kuò)散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特異性載體 如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead 順濃度梯度，不耗能,End of 2nd session,17,二、藥物的吸收和影響因素,第二章,18,1吸收 (Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán),(1) 口服給藥 (Oral ingestion),吸收部位,停留時(shí)間長，經(jīng)絨毛吸收面積大,毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富,pH5-8，對藥物解離影響小,主要在小腸,19,胃腸道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直腸 0.02 胃 0.1-0.2 小腸 100 大腸 0.04-0.07,Fick擴(kuò)散律 （Ficks Law of Diffusion）,20,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕動(dòng)度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀釋 dilution,21,代謝,代謝,糞,作用部位 檢測部位,腸壁,吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測部位,門靜脈,首過消除 (First pass eliminaiton),22,(2) 靜脈注射給藥(Intravenous) 直接將藥物注入血管,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被動(dòng)擴(kuò)散過濾，吸收快而全 毛細(xì)血管壁孔半徑40，大多水溶性藥可濾過,23,24,(4) 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速 肺泡表面積大（100-200m2） 血流量大(肺毛細(xì)血管面積80 m2 ),(5) 經(jīng)皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。,25,2. 分布 (Distribution),藥物從血循到達(dá)作用、儲存、代謝、排泄等部位,26,脂溶度 局部 pH 和藥物離解度 毛細(xì)血管通透性 組織通透性 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量 血流量和組織大小 血漿蛋白和組織結(jié)合,Factors modulating drug distribution:,27,血漿蛋白結(jié)合(Plasma protein binding),可逆性（Reversible equilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān) 可飽和性（Saturable） DP不能通過細(xì)胞膜 非特異性和競爭性 (Nonspecific & competitive）,28,A 藥：90%,B 藥：90%,80%,競爭血漿蛋白結(jié)合,29,血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成,30,大分子、脂溶度低、DP不能通過 有中樞作用的藥物脂溶度一定高 也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過 可變：炎癥時(shí)，通透性，大劑量青霉素有效,血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB),31,胎毛細(xì)血管內(nèi)皮對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性 脂溶度、分子大小是主要影響因素 (MW 600易通過；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解 胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能 轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡單擴(kuò)散 大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒,胎盤屏障 （Placental barrier）,32,3. 代謝（生物轉(zhuǎn)化, Metabolism, Biotransformation）：,部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎,步驟：分兩步反應(yīng),33,I期反應(yīng)（Phase I）： 氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反應(yīng)（Phase II）： 內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物,34,代 謝,I期,II期,排泄,35,藥物氧化代謝 (Oxidation) 細(xì)胞色素P450單氧化酶系,36,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,37,藥酶誘導(dǎo) (Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等 光面肌漿網(wǎng)增生 導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性,藥酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競爭酶的代謝途徑,38,利福平誘導(dǎo)CYP2C19活性，促進(jìn)美芬妥英代謝,EM,EM,尿 R/S 美芬妥因比值,尿排泄4-羥美芬妥因 (mmol),2,39,4. 排泄 (Excretion)：,腎臟（主要） 消化道 肺 皮膚 唾液 乳汁等,途徑,40,主動(dòng)分泌 (Active Secretion),被動(dòng)重吸收 (Passive reabsorption),濾過 (Filtration),Kidney,41,Kidney,酸性 堿性,99%的H20和脂溶性藥物,尿 1ml/min,腎小球?yàn)V過率 (GFR) 125ml/min,血漿流量 650ml/min,濾過 主動(dòng)分泌 重吸收,42,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,膽汁排泄 (biliary excretion) 和 肝腸循環(huán),(Enterohepatic recycling),Bile duct,43,第 三 節(jié) 房 室 模 型 Compartment Model,第三章,44,房 室 模 型 視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室 為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān) 轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室 因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng) 開放性一室模型和開放性二室模型為常見,45,一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡 二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室 三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過程有較明顯快慢之分,46,1,1,1,2,一室開放模型 靜脈注射,一室開放模型 一級動(dòng)力學(xué)吸收,二室開放模型 靜脈注射,二室開放模型 一級動(dòng)力學(xué)吸收,k12,k21,k,1,2,k12,k21,k,ka,ka,k,k,47,Plasma Level,一房室和 二房室模型,Time,48,L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/min R: 2h前開始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的Vd為16.1L,t1/2,t1/2,Time (hours),Time (hours),PLASMA DRUG CONCENTRATION (mg/ml),= 30,V=dose/,PLASMA DRUG CONCENTRATION (mg/ml),49,二室模型計(jì)算公式：C=Ae t+Be t,C: t 時(shí)血漿藥物濃度 : 分布速率常數(shù) : 消除速率常數(shù) B 相外延至縱軸的截距 A 實(shí)測濃度和相各相應(yīng) t 時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距 e: 自然對數(shù)之底2.718,斜率= -/2.303,斜率=-b/2.303,A+B,50,第 四 節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué) Elimination Kinetics,第三 章,51,體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化,一級消除動(dòng)力學(xué) (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC,零級消除動(dòng)力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k,dC/dt = - kCn,52,時(shí)間,時(shí)間,零級,一級,零級,對數(shù)濃度,一級,濃度,53,一、一級消除動(dòng)力學(xué) 轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）速度與濃度差成正比,54,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke 2.303,T1/2 =,0.693 Ke,Hours,Plasma concentration (ng/ml),55,二、零級消除動(dòng)力學(xué) 藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。 因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān),56,消除 5單位/h,2.5單位/h,1.25單位/h,消除2.5單位/h,2.5單位/h,2.5單位/h,57,混合速率（動(dòng)力學(xué)） 低濃度 (10mg/L): 零級,58,第 五 節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系 Time course of drug concentration,第三章,59,一、一次給藥,60,hrs,Plasma concentration,61,梯形面積法 求AUC0t,62,二、多次給藥 (Constant repeated administration of drugs) （1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍,63,穩(wěn)態(tài),時(shí)間（半衰期）,血藥濃度,64,時(shí)間 （半衰期）,累積量,消除量,血漿藥物濃度（% 穩(wěn)態(tài)）,87.5,94,97,65,時(shí)間 （半衰期）,累積量,消除量,血漿藥物濃度（% 穩(wěn)態(tài)）,87.5,94,97,66,一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間 一級消除動(dòng)力學(xué) T1/2 = 0.693/k T1/2與濃度無關(guān)，為恒定值,67,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke 2.303,T1/2 =,0.693 Ke,Hours,Plasma concentration (ng/ml),68,零級消除動(dòng)力學(xué) 藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。 因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān) T1/2 = 0.5 C0/k,69,二、清除率 (Clearance) 來自生理學(xué)肌酐清除率的概念 單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 計(jì)算公式： CL = D/AUC,70,三、表觀分布容積 (Volume of distribution),體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比 VdDC Vd非體內(nèi)生理空間,71,血漿3L 細(xì)胞間液11L 細(xì)胞內(nèi)液32L,70kg體重， 全身總體液量：46L,72,意義： 推測藥物在體內(nèi)的分布范圍 Digoxin：