胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤.ppt

胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,gastroenteropancreatic neuroendocrine Neoplasm（GEP-NEN),南昌大學(xué)一附院腫瘤科 張凌,定義, 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 （NEN）是一組起源于 肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性 腫瘤, 所有NEN都有惡性潛能， 難以早期發(fā)現(xiàn) 大部分NEN生長(zhǎng)緩慢 淋巴結(jié)和肝臟是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位, 可以產(chǎn)生和分泌常見(jiàn)的激素, 最常見(jiàn)于消化道，約占70-75%, 非常罕見(jiàn)，發(fā)病率約5.25例/100,000人,2004,2003,2002,2001,2000,2000,1999,1998,1987,1996,1995,1994,1993,1992,1991,1990,1989,1988,1987,1986,1985,1984,1983,1982,1981,1980,1979,1978,1977,1976,1975,1974,1973,NENs發(fā)病率,NENs是罕見(jiàn)的腫瘤， 但在過(guò)去40年其發(fā)病 率不斷上升,6.00 5.00,4.00 3.00 2.00 1.00,0,600 500,400 300 200 100,0,年 Annual age-adjusted incidence from Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 9 registry data Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):30633072,惡性腫瘤的發(fā)病率 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率,SEER9,SEER13,SEER17,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率（每100,000人）,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)流行病學(xué),其中”類癌”占56% 胰腺來(lái)源NET占30% 從有癥狀到診斷時(shí)間：5-10年 發(fā)病高峰年齡為60-70歲(10年) 5年生存率：病灶局限 98% 局部浸潤(rùn) 64% 82% 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 18%,GEP-NETs概述 胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (Gastroenteropancreatic neuroendocrine Tumours ， GEP-NETs) 由起源于胚腸神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤組成 原發(fā)灶最常見(jiàn)于胃粘膜、小腸和大腸、直腸或胰腺 GEP-NETs是胃腸道腫瘤中，發(fā)病率僅次于大腸癌的腫瘤,胃 NETs Imamura M. The Pancreas. 2nd ed. Blackwell; Oxford, 2008,胰腺 NETs Massironi S et al. World J Gastroenterol 2008; 14(35): 53775384.,回腸 NETs Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al.,Cancer 2008;113(10):265564.,Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol 2008;26(18):306372,通過(guò)活檢或手術(shù)切除獲得腫瘤組織,病理學(xué)診斷 手術(shù)標(biāo)本其他腫瘤信息 HE發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)分泌特征 必選檢測(cè)和可選檢測(cè),TNM分期 ENETS 的 TNM分期系統(tǒng) AJCC/UICC的TNM分期系統(tǒng),NANETS/ENETS共識(shí)：GEP-NEN診斷流程,提示NENs的 臨床表現(xiàn),基因檢測(cè),預(yù)后分層 TNM分期 分級(jí) 腫瘤類型,生化檢查,組織學(xué)診斷,影像學(xué),Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.,NANETS,ENETS,NANETS 共識(shí)：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程,I.,提示NENs的臨床表現(xiàn), 潮紅，腹瀉，腹痛，消化不良，脂肪瀉， 氣喘，潰瘍， 低血糖，皮膚病(風(fēng)疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑) II. 生化檢查 尿5- 羥引跺乙酸（5H1AA ），5- 羥色胺（5HTP）， 分離的間甲腎上腺素，血液血 清素，降血鈣素，胰抑素，CgA， NKA ，胰島素，PP，催乳激素GA，胃泌激素， 胰高血糖素，IGF2，PTH-rP, 類胰蛋白酶，組胺， NTx, 骨堿性磷酸酶 III. 基因檢測(cè) 原癌基因 (RET) ，希佩爾- 林道綜合癥(VHL) ， MEN-I琥珀酸脫氫酶(B,C,D) IV. 腫瘤定位 小腸攝影，超聲內(nèi)鏡(EUS) ，計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT) ，磁共振成象， 111銦-DTPA0 奧曲肽掃描，123I 間碘芐胍(123I MIBG)掃描，正電子成像術(shù)(PET) V. 組織診斷 CgA，突觸素，Ki67，特定的激素，例如胰島素，胰高血糖素，胃泌激素 Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34., 神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫染色,突觸素和嗜鉻粒蛋白A, 增殖標(biāo)志物的免疫染色,Ki67/MIB1,I. 必選項(xiàng)目, 諸如胰島素、胃泌素、 5-羥色胺和其它等激素的免疫染色,激素綜合征、原灶不明肝轉(zhuǎn)移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪, 生長(zhǎng)抑素受體（如 SSTR2）的免疫染色,診斷性/治療性的腫瘤處理, 血管標(biāo)志物的免疫染色,血管侵犯,II. 可選項(xiàng)目,ENETS 共識(shí)：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷,Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,ENETS,必 檢 項(xiàng)目 突觸素 嗜鉻粒蛋白 A,神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫染色 一種突觸囊泡（小的清亮囊泡，直徑約40-80nm）膜蛋白 在所有正常的和腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中均可出現(xiàn) 在NEN中廣泛表達(dá) 一種位于基質(zhì)中的大分泌顆粒（ 80 nm）中的蛋白 與突觸素不同，在腫瘤細(xì)胞的胞漿中呈不均勻表達(dá)甚至不 表達(dá) 其表達(dá)取決于細(xì)胞的類型和細(xì)胞中分泌顆粒的數(shù)量 直腸NENs中常缺乏表達(dá), 在大多數(shù)具有大量分泌顆粒的分化良好的NETs中呈強(qiáng)陽(yáng) 性 Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程,必 檢 項(xiàng)目 Ki67/MIB1,增殖標(biāo)志物的免疫染色 一種在細(xì)胞核中表達(dá)的具有細(xì)胞周期依賴性的標(biāo)志物 用于區(qū)分腫瘤細(xì)胞分化增殖的程度 遵循WHO分類區(qū)分：分化良好和分化差的NENs 或者通過(guò)每高倍鏡視野的有絲分裂計(jì)數(shù)區(qū)分增殖活性,Oberg K, Akerstrm G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. IARC Press: Lyon, 2010,有絲分裂計(jì)數(shù)，10HPF1 20,分級(jí) G1 G2 G3,Ki67指數(shù)，%2 2 3-20 20,1. 2.,10HPF， 1 個(gè)高倍視野=2mm2，在有絲分裂密度最高的區(qū)域治療評(píng)價(jià)50個(gè)視野 MIBI 抗體，在核標(biāo)記最高區(qū)域中， 500-2000個(gè)腫瘤細(xì)胞的比例,ENETS,病理報(bào)告的要求 報(bào)告最低要求應(yīng)包括：, ,標(biāo)本類型 腫瘤的部位 腫瘤大小和數(shù)目 浸潤(rùn)深度和范圍 核分裂像數(shù)（/10HPF）和/或Ki67指數(shù) 神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：Syn和CgA 切緣情況 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 特殊要求的細(xì)胞類型和功能活性 病理診斷：腫瘤的類型（NET、NEC或其它特殊類型）、分級(jí),Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.,*NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, .,局限性疾病 手術(shù)切除 肝為主導(dǎo)的病變,手術(shù)切除,非胰腺NEN,系統(tǒng)化療,消融治療 考慮臨床試驗(yàn)或其他研究藥物,NEN治療流程 診斷NEN 如果有癥狀可,以考慮切除原 發(fā)灶,胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌NEN 靶向治療，如舒尼替尼,或依維莫司治療晚期胰 腺NET*,轉(zhuǎn)移性疾病 生長(zhǎng)抑素類似物 肝外病變,ESMO治療流程 GEP-NET 手術(shù)（根治切除、減瘤術(shù)、射頻、栓塞）,WHO 1 Ki 67 2% 生物治療, ,生長(zhǎng)抑素類似物（ SMS） -干擾素 聯(lián)合治療 SMS +-干擾素, ,SMS + 依維莫司 SMS + 貝伐單抗,WHO 1-2 Ki 67 320% 化療, ,STZ + 5-Fu/Dox STZ + Radoo1 替莫唑胺 + 卡培他 濱 SMS控制癥狀,WHO 3 Ki 67 20% 化療, 順鉑 + 足葉乙甙 替莫唑胺 + 卡培他 濱 + 貝伐單抗 SMS控制癥狀,靶向放療 Lu277 DOTA-奧曲肽， Y90DOTATOC 試驗(yàn)方案,Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7,SMS： 生長(zhǎng)抑素類似物, 局限性病變,局限期治療,手術(shù)是局限性腫瘤的主要治療手段并且可能達(dá)到治愈，可根治性切 除患者的5年生存期達(dá)到80-100%。 迄今為止手術(shù)治療也是唯一的可治愈本病的治療手段。 不同分期NEN預(yù)后情況,分化良好的NET,分化差的NEC Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7 Yao JC, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.,局限期 其他治療, 癥狀控制, 同廣泛期疾病 常用藥物 生長(zhǎng)抑素類似物 質(zhì)子泵抑制劑, 輔助治療, 目前沒(méi)有證據(jù)表明，局限期GEP-NENs能夠從任何輔助藥物治療中獲 益 應(yīng)當(dāng)定期隨訪 Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52 Anthony LB, Pancreas. 2010 Aug;39(6):767-74 Boudreaux, Pancreas. 2010 Aug;39(6):753-66,廣泛期治療（NCCN推薦） 局部無(wú)法切除疾病伴或不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,*除特殊說(shuō)明外，所有證據(jù)級(jí)別為2A級(jí),NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine tumors. V.1.2010., 細(xì)胞毒性藥物治療對(duì)低增殖的GEP-NETs腫瘤的治療價(jià)值有限, 目前常用的化療藥物有下列藥物：, 鏈脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（緩解率約30%）， 替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約35-40%）。 分化差的腫瘤（WHO分級(jí)3級(jí)）最常應(yīng)用順鉑/奧沙利鉑加足葉乙甙 （緩解率約40-60%），通常緩解期較短。, 1982年，鏈脲霉素因其在小樣本研究中觀察到的ORR，被FDA批準(zhǔn)用于 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療，未在中國(guó)上市。, 之后未有化療藥物批準(zhǔn)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。,Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7,化 療,20例患者 接受FOLFIRI雙周方案 主要觀察終點(diǎn)： 6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展率,6個(gè)月無(wú)進(jìn)展率80%，24個(gè)月的總生存率65%，中位PFS9.1月，34度血液性毒性5例患者25%,20例患者入組，19例完成治療并可評(píng)價(jià)療效 13例患者（68%）獲得影像學(xué)的SD，3例（16%）PD,3例不能評(píng)價(jià) 4例患者(21%)在12m維持SD 中位PFS 9.9m，OS 36.5m 毒性反應(yīng)主要是腹瀉、疲乏,卡培他濱安全可耐受，為卡培他濱聯(lián)合其他藥物治療提供了理論基礎(chǔ),30例患者入組 卡培他濱 750mg/m2 2/日 d114，替莫唑胺 200mg/m2 d1014 28天,ORR70%(21),PFS 18m,2y OS 92%,2004年2009年，25例患者入組,一線治療失敗后的PDEC獲得71%的客觀有效及穩(wěn)定率,替莫唑胺可作為PDEC的二線選擇, 生長(zhǎng)抑素類似物和-干擾素已被證實(shí)可以有效控制由于激素產(chǎn)生和釋 放引起的相關(guān)臨床綜合征（類癌綜合征，VIP瘤和胰高血糖素綜合征）, 這類藥物用于無(wú)功能性腫瘤仍有爭(zhēng)議，但PROMID研究提示，生長(zhǎng)抑素 類似物對(duì)功能性和無(wú)功能性腫瘤均有抗增殖效應(yīng), 對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物和-干擾素其中一個(gè)藥物耐藥的患者，應(yīng)用生長(zhǎng)抑 素類似物聯(lián)合-干擾素依然有效，-干擾素可以上調(diào)生長(zhǎng)抑素2型受 體的數(shù)量。,Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7,生 物 治 療,PROMID研究：長(zhǎng)效奧曲肽VS安慰劑,評(píng)價(jià)奧曲肽LAR的抗腫瘤作用 隨機(jī)、雙盲、前瞻、安慰劑對(duì)照的期臨床試驗(yàn) 2001-2008年，在德國(guó)18個(gè)研究中心開(kāi)展 計(jì)劃入組162例患者，有85例接受了治療(n=42 奧曲肽LAR; n=43 placebo）,PROMID研究：長(zhǎng)效奧曲肽vs. 安慰劑 主要終點(diǎn), 至疾病進(jìn)展時(shí)間,次要終點(diǎn) 總生存期, 癥狀控制率 生化指標(biāo)緩解率 生活質(zhì)量 不良事件 Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.,Octreotide LAR,30 mg (n=42) every 28 days,Placebo (n=43) every 28 days,無(wú)法手術(shù)治愈的分化良 好的轉(zhuǎn)移性中腸 NETs,(n=85). IIIB期,PROMID研究：主要終點(diǎn)（至疾病進(jìn)展時(shí)間）,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,0.2,1.0 0.8 0.6 0.4, Placebo, (n=43) Octreotide LAR (n=42) HR=0.34 P=0.000072,Median:,6.0 months 0,Median: 14.3 months,Time since random allocation (months) HR = Hazard Ratio Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,PROMID研究：次要終點(diǎn)（總生存期） 1.0 0.8 0.6 Placebo, Octreotide LAR HR=0.81 P=0.77,0.4 0.2 0,Time since random allocation (months) Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.,Patients(proportion),PROMID研究:TTP預(yù)測(cè)因素,符合下列情況的患治療效果佳 肝臟腫瘤負(fù)荷10%(p0.0009),奧曲肽LAR與安慰劑相比是否獲益 與以下因素?zé)o關(guān) NETs是否具有功能 CgA是否升高,推薦長(zhǎng)效奧曲肽用于初治的肝臟腫瘤負(fù)荷較低的分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸 來(lái)源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者,GEP-NEN的靶向治療,抗血管生成治療 舒尼替尼 貝伐單抗 索拉非尼 Pazopanib 抗PI3K-AKT-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 替西羅莫司 依維莫司,舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的歷程,舒尼替尼, 舒尼替尼是口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，靶點(diǎn)包括VEGFR-1, -2 和 -3,PDGFR-a 和 b, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET1,2,非臨床研究, 在RIP1-Tag2胰腺島細(xì)胞癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中, 舒尼替尼:, 減低腫瘤負(fù)荷并提高生存3 減少內(nèi)皮細(xì)胞群 (抑制VEGFR)4 減少周細(xì)胞覆蓋 (抑制PDGFR)4,I期臨床試驗(yàn), 舒尼替尼治療實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)中包括4例非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者,5,誘導(dǎo)1例確認(rèn)緩解和1例 微效緩解/疾病穩(wěn)定,II期臨床試驗(yàn), 一項(xiàng)開(kāi)放性，多中心研究，舒尼替尼 (50 mg/天 4/2)治療66例晚期胰腺,NET6 患者，產(chǎn)生 16.7% PR, 56.1% SD 6月和中位TTP 7.7 月,1. Pfizer Inc. data on file. 2. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:32737. 3. Pietras K, Hanahan D. J Clin Oncol. 2005;23:93952. 4. Yao V, et al. EORTC-NCI-AACR, Prague, 2007, Abstract 78. 5. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2535. 6. Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26:340310.,蘋(píng)果酸舒尼替尼在中國(guó)尚未批準(zhǔn)用于治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,I期研究: 舒尼替尼抗腫瘤活性, 計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT)顯示，腹膜轉(zhuǎn)移的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者經(jīng)舒尼 替尼治療后出現(xiàn)客觀緩解（持續(xù)21周）, 抗腫瘤活性支持了在RCC，GIST和NEN患者中進(jìn)行進(jìn)一步研究,Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24(1):2535,II期研究: 舒尼替尼治療晚期NEN, 目的, 評(píng)價(jià)舒尼替尼治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和 非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即類癌）的安全性和療效, 試驗(yàn)設(shè)計(jì), 開(kāi)放性，雙隊(duì)列，平行設(shè)計(jì) 每天口服舒尼替尼50mg，用4周停2周 主要研究終點(diǎn) 客觀緩解率 (ORR) 如果緩解率 15% ，每個(gè)隊(duì)列的患者數(shù)由38例擴(kuò)大到63例 Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.,II期研究: 至腫瘤進(jìn)展時(shí)間,類癌 (n = 41) 中位 TTP: 10.2 月 95% CI: 9.2 to 17.4 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (n = 66) 中位 TTP: 7.7 月 95% CI: 6.5 to 12.5,時(shí)間 (月) Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10,0,類癌 (n = 41) 中位 OS: 25.3 月 95% CI: 18.4 to NA 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (n = 66) 中位OS尚未達(dá)到,時(shí)間 (月) Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,II期研究: 總生存期 100 90 80 70 60,50 40 30 20 10,0,II期研究: 結(jié)論, 舒尼替尼在晚期NET患者中有抗腫瘤活性, 在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中的ORR (16.7%) 高于類癌患者 (2.4%), 最常見(jiàn)的治療相關(guān)性毒性為全身性的（疲勞和食欲減退）或胃腸道的,（腹瀉和惡心）, 基于上述發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼進(jìn)行3期隨機(jī)方案研究,Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.,期研究：舒尼替尼治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和安全性,隨,機(jī) 化,入組標(biāo)準(zhǔn), 分化良好的惡性神經(jīng)內(nèi) 分泌腫瘤,(CDD)*,III期研究: 隨機(jī)，雙盲研究設(shè)計(jì) A組 舒尼替尼 37.5 mg/天 口服, 持續(xù)用藥,1:1,主要研究終點(diǎn): PFS,Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13., 在過(guò)去12個(gè)月中疾病進(jìn) 展 不適合根治性治療 地域分層均衡 歐洲, 亞洲, 美國(guó)/澳大利亞 N = 340 (計(jì)劃) *最佳支持治療. 允許應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類似物,既往舒尼替尼每日劑量: Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009;27:406875 George S, et al. Eur J Cancer 2009;45:195968,Barrios CH, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:429,次要研究終點(diǎn): OS, ORR, t至腫瘤緩解時(shí)間 (TTR), 緩解期, 安全性, 患者報(bào)告的結(jié)果 B組 安慰劑* 試驗(yàn)關(guān)閉后 (由于死亡、嚴(yán)重不良事件和 PFS的差異), 患者可以開(kāi)放性進(jìn)入舒尼 替尼組治療 試驗(yàn)NCT00443534 或 NCT00428220,人口學(xué)特征和基線特征, 自2007年6月至2009年4月供入組171例患者,舒尼替尼 (n = 86),安慰劑 (n = 85),中位年齡 (范圍) , 歲,65 歲, n (%),56 (2584),22 (26),57 (2678),23 (27),性別, n (%),男性 女性,42 (49) 44 (51),40 (47) 45 (53),ECOG狀態(tài)評(píng)分, n (%),0 1 2,53 (62) 33 (38) 0,41 (48) 43 (51) 1 (1.2)*,種族, n (%),白人 亞裔 其他/不確定的,48 (56) 13 (15) 25 (29),53 (62) 10 (12) 22 (26),*方案違背,根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)，不是每一個(gè)參與國(guó)家都需要常規(guī)收集種族資料,Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,基線腫瘤特征,舒尼替尼 (n = 86),安慰劑 (n = 85),腫瘤功能性, n (%)*,非功能性 功能性 胃泌素瘤 胰高血糖素 胰島素瘤 VIP瘤 生長(zhǎng)抑素瘤 其他 未確定,42 (49) 9 (10) 3 (3) 2 (2) 0 1 (1) 10 (12) 19 (22),44 (52) 10 (12) 2 (2) 2 (2) 2 (2) 0 5 (6) 20 (24),Ki-67 指數(shù),有Ki-67指數(shù)報(bào)告的患者, n (%) 2% 25% 510% 10%,36 7 (19) 16 (44) 5 (14) 8 (22),36 6 (17) 14 (39) 10 (28) 6 (17),*腫瘤的功能性由研究者報(bào)告,Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,基線疾病特征,舒尼替尼 (n = 86),安慰劑 (n = 85),中位 (范圍)自疾病診斷時(shí)間, 年*,2.4 (0.125.6),3.2 (0.121.3),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, n (%)患者,任何部位 (包括肝) 肝外轉(zhuǎn)移,82 (95) 21 (24),80 (94) 34 (40),病灶數(shù)目, n (%) 患者,1 個(gè)病灶 2 個(gè)病灶 3 個(gè)病灶 未報(bào)告,30 (35) 31 (36) 24 (28) 1 (1),23 (27) 26 (31) 35 (41) 1 (1),*N = 每組85例,Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,既往治療和伴隨生長(zhǎng)抑素類似物（SSA）應(yīng)用,*包含了在第一次服用試驗(yàn)藥物之前接受SSAs（主要為奧曲肽，醋酸奧曲肽和蘭瑞肽）的患者，無(wú)論在之后是否繼續(xù)持續(xù)接受,SSAs治療直至研究中.,Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,舒尼替尼 (n=86),安慰劑 (n=85),既往治療, n (%),手術(shù) 放射治療 化療栓塞 射頻消融 經(jīng)皮無(wú)水酒精注射 SSA 既往系統(tǒng)治療 n (%) 任何治療 鏈脲霉素 蒽環(huán)類藥物 氟脲嘧啶 伴隨應(yīng)用SSA治療, n (%) 研究開(kāi)始前應(yīng)用并持續(xù)應(yīng)用 在研究過(guò)程中開(kāi)始應(yīng)用,76 (88.4) 9 (10.5) 7 (8.1) 3 (3.5) 1 (1.2) 21 (24.4) 57 (66.3) 24 (27.9) 27 (31.4) 20 (23.3) 17 (20.5) 15 (18.1) 2 (2.4),77 (90.6) 12 (14.1) 14 (16.5) 6 (7.1) 2 (2.4) 19 (22.4) 61 (71.8) 28 (32.9) 35 (41.2) 25 (29.4) 18 (22.0) 12 (14.6) 6 (7.3),患者比例,無(wú)進(jìn)展生存期 (主要研究終點(diǎn)),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0,5,10,15,20,25,86,39,19,4,0,0,85,28,7,2,1,0,Number at risk,舒尼替尼,安慰劑,時(shí)間 (月),舒尼替尼 安慰劑,中位 PFS 11.4 月 (95% CI 7.4, 19.8) 5.5 月 (95% CI 3.6, 7.4) HR=0.42 (95% CI 0.26, 0.66) P0.001,Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,總生存期* 100 80 60 40,20,0,0,5,10,15,20,25,86,60,38,16,3,0,85,61,33,12,3,0,Number at risk,舒尼替尼,安慰劑,時(shí)間 (月),舒尼替尼 安慰劑,HR = 0.41 (95% CI 0.19, 0.89) P=0.02,*在數(shù)據(jù)關(guān)閉后仍繼續(xù)監(jiān)測(cè)總生存期數(shù)據(jù) Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,RECIST標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率,應(yīng)用RECIST 1.1評(píng)價(jià)腫瘤緩解情況,客觀緩解率 = 完全緩解 + 部分緩解,Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,索坦 (n=86),安慰劑 (n=85),腫瘤最佳緩解, n (%),完全緩解 部分緩解 穩(wěn)定 進(jìn)展 未評(píng)效 客觀緩解率 (95% CI) 治療差異的雙側(cè)p值 中位緩解持續(xù)時(shí)間，月,2 (2) 6 (7) 54 (63) 12 (14) 12 (14) 9.3 (3.2, 15.4) 0.007 0.915.0+,0 0 51 (60) 23 (27) 11 (13) 0 ,接受舒尼替尼治療完全緩解的患者,2007年12月,2008年5月 Niccoli P, et al. Presented at ASCO 2010, Abstract no. 4000.,索坦療效亞組分析,0,1,2,風(fēng)險(xiǎn)比,傾向舒尼替尼,傾向于安慰劑,*包括所有試驗(yàn)之前和/或同時(shí)接受生長(zhǎng)抑素類似物治療的患者,Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,N,風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI),所有患者 年齡 5% 自診斷時(shí)間 3年 自診斷時(shí)間3年,171 126 45 101 70 82 89 94 77 112 59 55 114 103 68 121 50 86 46 43 29 89 82,0.42 (0.26, 0.66) 0.47 (0.28, 0.79) 0.22 (0.07, 0.70) 0.49 (0.26, 0.92) 0.35 (0.18, 0.70) 0.37 (0.20, 0.701) 0.48 (0.24, 0.94) 0.40 (0.22, 0.74) 0.45 (0.22, 0.94) 0.44 (0.24, 0.77) 0.43 (0.20, 0.94) 0.54 (0.24, 1.17) 0.41 (0.23, 0.74) 0.41 (0.22, 0.75) 0.43 (0.21, 0.89) 0.33 (0.19, 0.59) 0.61 (0.27, 1.37) 0.26 (0.13, 0.54) 0.75 (0.30, 1.84) 0.38 (0.16, 0.92) 0.63 (0.24, 1.71) 0.43 (0.24, 0.79) 0.29 (0.13, 0.66),最常見(jiàn)的所有原因的不良事件,每組 20%患者發(fā)生的所 有級(jí)別不良事件, n (%) 腹瀉 惡心 衰弱 嘔吐 疲勞 發(fā)色改變 中性粒細(xì)胞減少 腹部疼痛 高血壓 HFS 食欲減退 口腔炎 味覺(jué)障礙 鼻衄 便秘,舒尼替尼 (n = 83) 49 (59) 37 (45) 28 (34) 28 (34) 27 (32) 24 (29) 24 (29) 23 (28) 22 (26) 19 (23) 18 (22) 18 (22) 17 (20) 17 (20) 12 (14),安慰劑 (n = 82) 32 (39) 24 (29) 22 (27) 25 (30) 22 (27) 1 (1) 3 (4) 26 (32) 4 (5) 2 (2) 17 (21) 2 (2) 4 (5) 4 (5) 16 (20),Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,最常見(jiàn)的3級(jí)以上不良事件,每組中4 例患者發(fā)生的所有原因的3/4級(jí)不良 事件n (%),舒尼替尼 (N = 83),安慰劑 (N = 82),患者經(jīng)歷的3/4級(jí)不良事件,41 (49),36 (44),中性粒細(xì)胞減少 高血壓 手足綜合癥 白細(xì)胞減少 腹瀉 衰弱 疲勞 腹部疼痛 低血糖 背部疼痛,10 (12) 8 (10) 5 (6) 5 (6) 4 (5) 4 (5) 4 (5) 4 (5) 4 (5) 0,0 1 (1) 0 0 2 (2) 3 (4) 7 (8) 8 (10) 1 (1) 4 (5),5級(jí)不良事件,患者經(jīng)歷5級(jí)事件, n (%),4 (4.8),6 (7.3),治療相關(guān)事件, n (%) 治療相關(guān)事件的性質(zhì),1 (1.2) 心衰,1 (1.2) 脫水,Niccoli P, et al. Presented at ASCO 2010, Abstract no. 4000.,III期研究結(jié)論, 進(jìn)展性，分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤接受舒尼替尼37.5 mg/天持續(xù),治療 (vs. 安慰劑): 顯著提高PFS: 11.4 vs. 5.5月, HR 0.42, P0.001 提高總生存期: HR 0.41, P=0.02 臨床顯著增加緩解率: 9.3% vs 0%, P=0.007, 在所有亞組中均見(jiàn)到有臨床意義的PFS的提高, 舒尼替尼的不良事件是可耐受的，可以通過(guò)中斷藥物/減量和/或標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科,治療處理不良事件 最常見(jiàn)的不良事件與既往舒尼替尼試驗(yàn)相一致1,2 兩組衰弱，嘔吐和疲勞的發(fā)生率相似3, 上述數(shù)據(jù)支持舒尼替尼在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床安全性和療效,1. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2535. 2. Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26:340310. 3. Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,貝伐+奧曲肽組 4例（18%）PR，17例(77%)SD,1例（5%）PD 干擾素+奧曲肽組 0例PR，15例（68%）SD，6例（27%）PD,晚期，分化良好或中等，伴預(yù)后不良 的NET: 進(jìn)展性疾病 或 奧曲肽治療無(wú)效的類癌綜合癥 或 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 或 轉(zhuǎn)移性胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (N=283),奧曲肽 + 貝伐單抗 奧曲肽 + 干擾素-2,SWOG-S0518 隨機(jī)開(kāi)放III期臨床研究, ,主要終點(diǎn): 無(wú)進(jìn)展生存期 次要終點(diǎn): 總生存期, 至治療失敗時(shí)間, 客觀緩解率, 安全性 /ct2/show/NCT00569127?term=NCT00569127&rank=1,隨機(jī)化,索拉非尼期研究 93 例分化良好或中等的類癌或胰腺NET患者接受索拉非尼400 mg BID Ki-67 與反應(yīng)率有關(guān) (2% RR 22%) 2/3 的患者因疾病進(jìn)展以外的原因停藥 (毒性),胰腺NET (N=35),類癌 (N=42),部分緩解 (%) 微緩解(%) 6月無(wú)進(jìn)展生存率(%) 無(wú)進(jìn)展生存期 (月),11 14 72 11.9,7 7 58 7.8 Hobday, TJ, et al. ProcASCO 2007, abstract 4504.,Pazopanib作用機(jī)制,酶親和力譜 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR- PDGFR- c-Kit,Kiapp (nM) 15 8 10 30 14 2.4, 一種針對(duì)靶點(diǎn)VEGFR, PDGFR, 和c-Kit的口服抗血管生成抑制劑 在2期臨床研究中顯示對(duì)晚期腎癌 有一定療效1,Hutson TE, et al. J Clin Oncol. 2007;25(suppl):18S:5031.,Pazopanib II期實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),Pazopanib 800mg/天 + 奧曲肽 Pazopanib 80