霍奇金淋巴瘤分子生物學(xué)進(jìn)展.ppt

淋巴瘤ASH2009 進(jìn)展,山東省立醫(yī)院 王欣 2009年12月19日,51st ASH Annual Meeting 48/12/2009, New Orleans,5.轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療,3.復(fù)發(fā)性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略,4.2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實(shí)踐與研究的啟示,2.進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療,目錄,6.套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展,1.霍奇金淋巴瘤分子生物學(xué)進(jìn)展,HL,NHL,霍奇金淋巴瘤概述,霍奇金淋巴瘤（HL）分類 （一）經(jīng)典型HL 結(jié)節(jié)硬化型HL 淋巴細(xì)胞為主型HL 混合細(xì)胞型HL 淋巴細(xì)胞消減型HL （二）結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL （NLPHL）,1.霍奇金淋巴瘤分子生物學(xué)進(jìn)展,EB病毒與HL的關(guān)系,40%的HRS細(xì)胞都有EBV感染。 EBV感染在經(jīng)典型HL發(fā)生中起了重要作用。 其表面蛋白LMP1和LMP2a分別與CD40受體和BCR結(jié)構(gòu)相似，這在GC B細(xì)胞抗凋亡和HRS形成過程中起了重要作用。,1.霍奇金淋巴瘤分子生物學(xué)進(jìn)展,NF-B持續(xù)激活的機(jī)制,HRS細(xì)胞與其微環(huán)境,HRS細(xì)胞能夠通過分泌細(xì)胞因子及化學(xué)分子對(duì)其微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)。 分泌CCL5、CCL17、CCL22吸引Th2細(xì)胞和Treg細(xì)胞進(jìn)入其微環(huán)境。 分泌IL5、IL9、CCL5、CCL28、GM-CSF使吞噬細(xì)胞進(jìn)入其微環(huán)境。 這些細(xì)胞是HRS細(xì)胞生存的重要條件。例如：輔助T細(xì)胞能刺激HRS細(xì)胞的生長(zhǎng)，而Treg細(xì)胞有抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)HRS細(xì)胞的攻擊。,1. 霍奇金淋巴瘤分子生物學(xué)進(jìn)展,進(jìn)展期HL概述,進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤 局部腫塊直徑大于10cm 出現(xiàn)B癥狀 /期的病人。 以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的治療失敗率在30-40% 原發(fā)耐藥和復(fù)發(fā)難治的HL是治療的另一個(gè)難點(diǎn) 大量隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用2線化療方案后行自體骨髓移植是這類HL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但是，對(duì)于移植前需應(yīng)用的化療方案仍存在爭(zhēng)議。,2.進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療,進(jìn)展期HL的首選治療方案,初始化療 大量隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCTs），以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案ABVD仍然是治療進(jìn)展期HL的金標(biāo)準(zhǔn)。 許多研究組都試圖依照以下兩個(gè)原則來(lái)優(yōu)化進(jìn)展期HL的治療： 加大特定藥物劑量 盡量減少能引起白血病及影響生育的藥物的應(yīng)用。 鞏固治療 后期的鞏固方案主要有大劑量化療、自體骨髓移（ASCT）和放療。,進(jìn)展期HL的治療方案,全面分析,鞏固治療的研究,初始化療研究,2. 進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療,初始化療研究,曾提出的方案有： 德國(guó)霍奇金研究小組（GHSG）提出了BEACOPP方案，即博來(lái)霉素、依托泊苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼和強(qiáng)的松聯(lián)合化療。 高劑量BEACOPP方案是唯一的總生存率（OS）較ABVD好的方案，但該方案加重了對(duì)血象的影響及感染的風(fēng)險(xiǎn)。 UK LY09試驗(yàn)應(yīng)用了兩個(gè)多藥聯(lián)合方案（ChlVPP/PABIOE和ChlVPP/EVA）；及Stanford小組提出了Stanford V方案，去除了毒性較大藥物，并聯(lián)合應(yīng)用局部放療針對(duì)大腫塊（大于5cm）和脾。 但均未能改善OS。,2. 進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療,近年進(jìn)展期HL化療的RCTs結(jié)果,方案 病人數(shù) CR,% FFS,% OS ,% 血液3-4級(jí),% MOPP/ABV 419 80 66(5y) 82 74.6 ABVD 433 76 63 81 63.6 COPP/ABVD 260 85 69(5y) 83 71 BEACOPP 469 88 76 88 73 EscBEACOPP 466 96 87 91 98 Mod Stanford V 107 76 54(5y) 82 29 MOPPEBVCAD 106 94 81 89 51 ABVD 122 89 78 90 21 Stanford V 259 ns 76(5y) 92 NS ABVD 261 NS 74 90 56 MDR 394 67 75(3y) 88(5y) 65 ABVD 394 68 75 90 56,2. 進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療,鞏固治療的研究,ABVD仍然為高危組HL的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。 ASCT 歐洲臨床試驗(yàn)表明，對(duì)預(yù)后不良的HL，早期ASCT與鞏固化療相比無(wú)優(yōu)勢(shì)。 放療 與ASCT相比，放療因副作用小和易普及更適合應(yīng)用于鞏固治療。歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)，對(duì)PR的病人在將腫瘤局部照射（IFRT）加入到鞏固治療方案中，使PR病人獲得與CR病人相同的EFS和OS。 GHSG HD15-PET研究對(duì)初治后應(yīng)用FDG-PET掃描的價(jià)值。 PET陽(yáng)性病人12個(gè)月的PFS較PET陰性的病人差。并且將放療加入到PET陽(yáng)性病人的鞏固治療中，也進(jìn)一步證實(shí)放療對(duì)PR病人有效。,2. 進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療,原發(fā)耐藥及復(fù)發(fā)難治HL的治療,補(bǔ)救化療后ASCT成為治療原發(fā)耐藥及復(fù)發(fā)難治HL可取的方案。 應(yīng)用GHSG/EBMT后復(fù)發(fā)的病人，應(yīng)用ASCT較大劑量BEAM組有較高的FFTF。 目前，還沒有在針對(duì)原發(fā)耐藥及復(fù)發(fā)難治HL的化療方案上達(dá)成一致，也沒有RCTs證據(jù)可尋。如果補(bǔ)救化療是為ASCT做準(zhǔn)備的話，應(yīng)盡量減少對(duì)血象的損害。,2. 進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療,補(bǔ)救化療方案,方 案 病人數(shù) CR,% PR,% ORR,% 級(jí) Toxic deaths,% 95%CI 95%CI 95%CI NEUT,% 95%CI Dexa-BEAM 144 27 54 81 NS 5 Mini-BEAM 55 49 33 82 86 2 ICE 65 26 59 85 NS 0 DHAP q2wk 102 21 68 89 88 0 GDP 23 17 52 69 9 0 GVD 91 19 51 70 63 0 BEAM:BCNU,VP-16,Ara-c,美法侖 ； ICE：異環(huán)磷酰胺，卡鉑，VP-16 ； DHAP：Dex，Ara-c，順鉑； GDP：吉西他濱，Dex，順鉑； GVD：吉西他濱，長(zhǎng)春瑞濱，Doxil,GHSG對(duì)其422例復(fù)發(fā)的HL病人的報(bào)道中指出B癥狀的出現(xiàn)以及復(fù)發(fā)時(shí)處于進(jìn)展期是OS的不良預(yù)后指標(biāo)。這些病人復(fù)發(fā)后約54%采用化療治療，33%采用ACST另有13%采用放療。,ASCT,ASCT依舊是年輕的進(jìn)展期HL的治療手段。但是清髓ASCT只適用于進(jìn)展期HL，而它的治療相關(guān)死亡率超過50%，且HL化療后復(fù)發(fā)的只占少數(shù)，因此ASCT的應(yīng)用受限。 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，輸入體內(nèi)的淋巴細(xì)胞有抗腫瘤的作用。此外，降低強(qiáng)度的ASCT（RIC-allo）能降低早期TRM。但RIC-allo后2年的PFS只有25-30%，OS也只有35-60%，說(shuō)明RIC-allo不能較好地長(zhǎng)期控制疾病。 目前，病人的選擇仍然是難題，RIC-allo對(duì)原始耐藥及復(fù)發(fā)難治的HL的療效還存在爭(zhēng)議。因此，還需要對(duì)RIC-allo的策略進(jìn)行優(yōu)化。,2. 進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療,霍奇金淋巴瘤（HL）的特點(diǎn),.,發(fā)病率低，8220新病例，2008年，in US 治愈率高，但經(jīng)干細(xì)胞移植等一線或二線治療不能治愈的病人，平均生存期小于3年 ，這類病人的平均發(fā)病年齡在35歲左右 用于復(fù)發(fā)性HL的新藥物的開發(fā)富有挑戰(zhàn)性,3. 復(fù)發(fā)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略,組蛋白脫乙?；福℉DAC）抑制劑,人類被證實(shí)的HDACs有18種，分為兩類： Zinc-development HDACs NAD-development HDACs 目前已進(jìn)行或臨床試驗(yàn)的HDACs抑制劑 伏立諾他（vorinostat，SAHA）-已獲得FDA認(rèn)可 Panobinostat（LBH589） MGCD0103：口服制劑 Etinostat(SNDX-275) HDAC抑制劑對(duì)HL病人具有潛在的治療價(jià)值 化療方案與HDAC抑制劑相結(jié)合的療效需進(jìn)一步探討,3. 復(fù)發(fā)性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略,PI3/Akt/mTOR抑制劑,PI3/Akt/mTOR信號(hào)通路是腫瘤中最常見的異常激活途徑，是重要的治療靶點(diǎn) mTOR抑制劑：依維莫司（everolimus） 口服制劑 在15個(gè)復(fù)發(fā)HL病人進(jìn)行臨床試驗(yàn)，47%獲得部分緩解 依維莫司可能成為治療復(fù)發(fā)HL最具活力的制劑之一 體外實(shí)驗(yàn)提示： mTOR抑制劑可能與化療、PI3K抑制劑和HDAC抑制劑有協(xié)同作用。 * Panobinostat 和 Everolimus的聯(lián)合應(yīng)用的期試驗(yàn)?zāi)壳耙言贜HL和HL病人中進(jìn)行。,3. 復(fù)發(fā)性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略,NF-B抑制劑,蛋白酶體抑制劑硼替佐米：可抑制HL細(xì)胞株增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡 ，且可加強(qiáng)吉西他濱和抗CD30抗體和TRAIL/APO2L的療效，但在治療復(fù)發(fā)HL病人時(shí)無(wú)顯著臨床活性。 為探討硼替左米與化療的協(xié)同作用 ，進(jìn)行了下列試驗(yàn),3. 復(fù)發(fā)性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略,HSP90 抑制劑,HSP90在HL細(xì)胞在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá) HSP90小分子抑制劑17-AAG： 可下調(diào)Akt和cFLIP，誘導(dǎo)HL細(xì)胞株凋亡， 17-AAG可以協(xié)同阿霉素，拮抗anti-TRAIL死亡受體抗體 17-AAG在復(fù)發(fā)HL中的期臨床研究正在進(jìn)行，結(jié)果即將揭曉。,3. 復(fù)發(fā)性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略,以微環(huán)境為靶點(diǎn)的治療及其他免疫治療,利昔單抗+ABVD方案,組二,52例初診HL病人,無(wú)事件生存率82% 總體生存率100%,15例復(fù)發(fā)HL病人 2PRs,2008年WHO淋巴瘤分類,2001年第三版WHO造血及淋巴組織腫瘤分類基礎(chǔ)上修改所得 定義了新的疾病實(shí)體 對(duì)有疑問的分類尋找解決辦法,42008年WHO淋巴瘤分類：臨床實(shí)踐與研究的啟示,淋巴瘤形成中的早期事件 -惡性腫瘤的邊緣地帶,單克隆B細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）與慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL） MBL可有遺傳學(xué)改變?nèi)?3q14-、12三體，但每年小于2%的病人進(jìn)展為CLL MBL外周血單克隆B細(xì)胞5109/L 目前尚無(wú)生物學(xué)參數(shù)可以鑒別MBL和CLL 原位濾泡型淋巴瘤（in situ FL）與FL部分浸潤(rùn)淋巴結(jié) in situ FL為單克隆t(14;18)B細(xì)胞浸潤(rùn)未受累淋巴結(jié)中孤立散在的濾泡，這些細(xì)胞缺乏進(jìn)一步惡化的遺傳學(xué)改變 FL部分浸潤(rùn)淋巴結(jié)中，大部分濾泡受累 尚缺乏區(qū)分二者的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),4. 2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實(shí)踐與研究的啟示,年齡-疾病定義中的重要特征,小兒FL和小兒結(jié)節(jié)性邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL），在臨床和生物學(xué)特性方面均與成人病例存在差異 小兒FL-局限性病變，組織分化程度高，無(wú)BCL2/IGH易位，預(yù)后較好 小兒MZL-顯著的濾泡增生，疾病進(jìn)展可能性小，多發(fā)于男性（成人MZL多發(fā)于女性），目前尚沒有分子標(biāo)志物使之與成人結(jié)節(jié)性MZL鑒別 EBV相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤：罕見，多發(fā)于兒童 兒童全身性EBV+T細(xì)胞淋巴增殖性疾病-高度侵襲，生存期數(shù)周或數(shù)月，通常與嗜血細(xì)胞綜合癥有關(guān) 痘瘡樣水皰病樣淋巴瘤病程慢而長(zhǎng)，常于冬季緩解 中老年人EBV+彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）-侵襲性強(qiáng)，多發(fā)于結(jié)外，腫瘤細(xì)胞酷似HL的RS細(xì)胞,4. 2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實(shí)踐與研究的啟示,侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤與交界性腫瘤： “rey zone”淋巴瘤； B細(xì)胞淋巴瘤，未分類； DLBCL變異型；（DLBCL, NOS）； 分化型類似漿細(xì)胞階段的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤。 2008年WHO分類取消了不典型BL的分類 基于基因表達(dá)譜的生發(fā)中心B細(xì)胞型（GCB）和活化B細(xì)胞型（ABC）不能正式納入分類，原因如下： 基因表達(dá)譜不可能作為常規(guī)診斷方法 免疫組化替代標(biāo)志物與基因組研究并不完全相符,4. 2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實(shí)踐與研究的啟示,濾泡型淋巴瘤-多少級(jí)？多少實(shí)體？,傳統(tǒng)分級(jí)：根據(jù)母細(xì)胞的比例，分為三級(jí)（Grade,1-3） 2008年WHO分級(jí) ： FL Grade 1-2 (low grade),不再繼續(xù)分類-具有極少量母細(xì)胞的FL FL Grade 3 分為Grade 3A和3B-后者無(wú)中心細(xì)胞，二者在分子水平上存在差異，后者更接近DLBCL，但臨床實(shí)踐中難以區(qū)分 特殊變異型FL：小兒FL和腸FL 獨(dú)特的疾病實(shí)體：原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤（PCFCL） -2001版分類中提到過，含有大量的大B細(xì)胞，包括中心細(xì)胞和母細(xì)胞，多無(wú)t(14;18)，且BCL2（-），皮膚播散少見，預(yù)后較好,4. 2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實(shí)踐與研究的啟示,外周T細(xì)胞淋巴瘤-挑戰(zhàn)依然存在,PTCL, NOS-“廢紙簍”，與DLBCL, NOS相似，缺乏明顯的遺傳學(xué)和生物學(xué)改變，目前在認(rèn)識(shí)PTCL方面已有進(jìn)展 2008年WHO分類 腸病變相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤（EATL）診斷標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格 一種EATL的變異型也被納入分類 -EATL單形性變異體或EATLType 間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），ALK+ -需與ALCL,ALK-鑒別 更多的爭(zhēng)論在于將ALK- ALCL從PTCL, NOS分類中獨(dú)立出來(lái)，因?yàn)樽罱呐R床研究表明，至少一部分ALK- ALCL病人具有平臺(tái)期，且預(yù)后較好 三種原發(fā)性皮膚PTCL的變異型： 原發(fā)性皮膚 T細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)性皮膚CD4+小/中等T細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)性皮膚侵襲性嗜表皮CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞淋巴瘤,4. 2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實(shí)踐與研究的啟示,1942 Gall和Mallory首次描述了初診為濾泡型淋巴瘤(FL)患者再次淋巴結(jié)活檢時(shí)出現(xiàn)低分化現(xiàn)象。認(rèn)為任何惡性腫瘤發(fā)展一段時(shí)間后都可能出現(xiàn)這種低分化現(xiàn)象。 1978 Drs.Cullen和Lister報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于惰性淋巴瘤患者化療后疾病進(jìn)展時(shí)淋巴結(jié)活檢的前瞻性研究，27%存在惡性程度更高的病理學(xué)轉(zhuǎn)變。 1983 Dr.Saul Rosenberggroup描述了初診為FL，后發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化的22例隊(duì)列研究，證實(shí)組織學(xué)轉(zhuǎn)化與臨床預(yù)后差密切相關(guān)，中位生存時(shí)間1y. 1990s 惰性FL的組織學(xué)轉(zhuǎn)化與預(yù)后密切相關(guān)。,轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)展歷程,5.轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療,三個(gè)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：Bastion 220例,臨床或病理診斷；St.Bartholomew 325例,病理診斷；Vancouver 600例,臨床或病理診斷。 TL的發(fā)病率(10y)約30%。 兩項(xiàng)研究入選病例無(wú)需病理證實(shí)，然而發(fā)病率卻無(wú)明顯差異，提示前述臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷符合率較高。 轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)是否隨時(shí)間推移而下降，目前尚不清楚。 不論觀察組或治療組，沒有明確證據(jù)表明轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)存在平臺(tái)期。,TL的發(fā)病,5. 轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療,TL的分子生物學(xué)機(jī)制,點(diǎn)突變，微小的插入/缺失Ig輕鏈、重鏈輕微改變FL/TL 原癌基因及增殖相關(guān)蛋白異常：TP53、CDKN2A、c-REL、c-MYC aUPD 免疫微環(huán)境紊亂免疫激活狀態(tài) T細(xì)胞過度激活（活化表面標(biāo)志CD69表達(dá)升高） CD4+T細(xì)胞空間分布異常 Tregs數(shù)目下降 T細(xì)胞表面程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）低表達(dá),5. 轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療,疾病進(jìn)展期 高IPI指數(shù)或?yàn)V泡型淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)(FLIPI) 高2-MG 低白蛋白 FL初始治療的敏感性 轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增高 TL的轉(zhuǎn)化率與是否早期治療及初始治療類型無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。 TL患者總體預(yù)后差，中位生存時(shí)間僅1-2年。 FL患者OS(10y):75% TL患者OS(10y):36%,預(yù)后因素,5. 轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療,大劑量化療和自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）： 關(guān)于此種治療措施有效性的臨床研究數(shù)據(jù)較少，且多在應(yīng)用美羅華之前。 歐洲骨髓移植協(xié)助組(EBMTR)對(duì)50例TL患者中位隨訪時(shí)間5年得出結(jié)論，ASCT對(duì)相當(dāng)比例患者的長(zhǎng)期生存有益。 （median PFS 13months,OS(5y)51% ,PFS(5y)30%,TRM18%，復(fù)發(fā)率50%） 其他研究結(jié)果與EBMTR相似： OS(5y) 40-70% EFS or PFS(5y) 25-36% 繼發(fā)MDS和AML 7-15% 治療失敗的主要原因是復(fù)發(fā)(50%)。 大劑量化療和ASCT是目前切實(shí)可行的治療選擇。 異基因造血干細(xì)胞移植(allo-BMT)： ASCT復(fù)發(fā)率較高(50%),allo-BMT具有潛在的移植物抗淋巴瘤效應(yīng)。 清髓性allo-BMT：目前最大的一項(xiàng)基于人口的臨床研究(40例,by Ramadan)顯示，清髓allo-BMT療效并不優(yōu)于ASCT，且TRM和復(fù)發(fā)率均較高。 EFS(2y)36%,EFS(5y)23%,OS(2y)39%,OS(5y)23%,TRM(3y)36%,復(fù)發(fā)率(5y)42% 非清髓性allo-BMT：僅對(duì)部分患者有效，且PFS和OS均較低。 16例,byRezvani PFS(3y)21%,OS(3y)18%,TL治療,5. 轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療,單克隆抗體+放射性核素 yttrium Y90 ibritumomab（Zevalin） 、iodine I131 tusitumomab（Bexxar） RIT對(duì)TL患者是有效的、可良好耐受的治療方案。 目前,I131 tusitumomab是唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療TL的RIT藥物。,放射免疫治療（RIT）,5. 轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療,初診FL后未治療或未使用蒽環(huán)類藥物的TL患者，首選R-CHOP. CR：可考慮RIT或ASCT鞏固治療，但是否比單純觀察療效更佳尚無(wú)定論 PR：RIT或ASCT R-CHOP治療失?。篟IT或其他緩解方案，成功后可行ASCT 局限性轉(zhuǎn)化的TL患者，Stanford數(shù)據(jù)顯示局部放療(IFXPT)是有益的. 如患者之前未使用蒽環(huán)類藥物，應(yīng)選用R-CHOP+IFXRT 如TL患者之前使用過蒽環(huán)類藥物： 可單獨(dú)應(yīng)用RIT或標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)救方案（如R-ICE）+ASCT 鑒于異基因移植對(duì)TL患者的療效不可靠及高治療相關(guān)死亡率，僅限于臨床試驗(yàn)。,治療策略選擇,5. 轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療,經(jīng)典型MCL：正常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，腫瘤細(xì)胞為小或中等大小淋巴樣細(xì)胞，核輕微至明顯不規(guī)則，或有核裂，核仁不明顯，胞質(zhì)少，核分裂相多少不一。 沿套區(qū)生長(zhǎng)、結(jié)節(jié)樣生長(zhǎng)、彌漫性生長(zhǎng) 多種變型：母細(xì)胞樣變型、小細(xì)胞變型、單核細(xì)胞樣變型、多行性母細(xì)胞變型等 免疫表型：CD10-、CD19+、CD20+、CD22+、CD43+、CD79a+，T細(xì)胞抗原 CD5+，及CD23- 、CD200- MCL細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)差異大，Cyclin D1過度表達(dá)及染色體易位t(11;14)(q13;q32)有助于診斷。,6.套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展,組織形態(tài)學(xué),細(xì)胞周期調(diào)節(jié)機(jī)制異常、DNA損傷修復(fù)及凋亡機(jī)制異常 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白依賴性激酶抑制劑(p16INK4a)失活 9p21缺失MDM2高表達(dá)p53降解 11q22-23 ATM基因突變(75%) t(11;14)(q13;q32) 11q13 bcl-1基因(CyclinD1)與14q32 IgH基因重排 CyclinD1過度表達(dá)細(xì)胞增殖和分化失控 少數(shù)t(11;14)陰性 NFB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活 泛素化-蛋白酶體途徑 (分子靶向治療的靶點(diǎn)),P53介導(dǎo)的細(xì)胞周期、DNA損傷修復(fù)及凋亡調(diào)控異常,6. 套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展,分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制,臨床特點(diǎn)： 就診時(shí)：疾病進(jìn)展期（Ann Arbor/期） 結(jié)外淋巴器官受累（90%） 外周血涂片或流式發(fā)現(xiàn)：循環(huán)MCL細(xì)胞（80%） 常見胃腸道受累 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 影響預(yù)后的因素： 主要包括臨床分期、腫瘤負(fù)荷(如LDH、2-MG)、B癥狀及患者一般情況 MIPI國(guó)際預(yù)后指數(shù)： 年齡、臨床分期、LDH、結(jié)外病變數(shù)、全身情況 是目前衡量淋巴瘤預(yù)后較為可靠的指標(biāo)。 微小殘留病灶(MDR) 在兩項(xiàng)前瞻性研究(182例)中，MDR的存在是MCL患者誘導(dǎo)緩解兩年后與預(yù)后相關(guān)的最強(qiáng)指標(biāo)。(European MCL Network),臨床特點(diǎn)及預(yù)后因素,6. 套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展,MCL治療方案,MCL惡性程度高，病情進(jìn)展快，預(yù)后不良，觀察策略是不可取的。然而，少數(shù)病人可表現(xiàn)為相對(duì)惰性的臨床病程。為避免對(duì)這部分病人的過度治療，目前認(rèn)為：對(duì)于無(wú)癥狀且腫瘤負(fù)荷低的病人密切觀察，疾病進(jìn)展或出現(xiàn)疾病相關(guān)癥狀時(shí)立即開始治療。 傳統(tǒng)化療 大劑量化療 單克隆抗體 免疫化學(xué)治療 鞏固治療 維持治療 放射免疫治療 分子靶向治療 異基因造血干細(xì)胞移植,6. 套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展,傳統(tǒng)化療： 傳統(tǒng)的單藥或聯(lián)合化療對(duì)于疾病的長(zhǎng)期控制效果不佳。 含蒽環(huán)類的CHOP方案與不含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案(COP、MCP)相比，療效提高不顯著(德國(guó)低危淋巴瘤研究組) 但前者對(duì)于低、中?；颊撸↖PI國(guó)際指數(shù)）療效明顯高于后者(Zucca E) 因此，目前對(duì)采用CHOP方案或更強(qiáng)力的化療方案。 氟達(dá)拉濱單藥治療 氟達(dá)拉濱聯(lián)合烷化劑藥物：如FC、FCM，一線方案或復(fù)發(fā)MCL (Foran JM,Forstpointer R,Cohen BJ) 但血液學(xué)毒性和干細(xì)胞毒性不容忽視。 氮芥類：bendamustine(苯達(dá)莫司汀) (Cheson BD),MCL治療方案,6. 套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展,MCL治療方案,大劑量化療方案：目前認(rèn)為：強(qiáng)力的化療方案能提高病人的無(wú)病生存率。 含大劑量Ara-C的化療方案： DHAP（Dex，大劑量Ara-C，順鉑） hyperCVAD/MA(環(huán)磷酰胺、多柔比星、VCR、Dex/大劑量MTX、Ara-C) M.D.Anderson group 45例初治和復(fù)發(fā)、難治性MCL , CR 38%, PR 55.5% 傳統(tǒng)化療+清髓性鞏固治療+ASCT： 大量二期臨床試驗(yàn)證實(shí)： 第一次緩解的病人在傳統(tǒng)化療后加清髓性鞏固治療和ASCT獲利最大。 The European MCL Network證實(shí)： CHOP-like誘導(dǎo)治療后加清髓性放射化學(xué)治療和ASCT具有優(yōu)越性：緩解持續(xù)時(shí)間明顯提高(3.7y vs 1.6y),CR(4.5y vs 1.6y),OS(7.5y vs 5.6y) 無(wú)明顯合并癥的年輕患者的一線治療選擇,6. 套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展,MCL治療方案,單克隆抗體： rituximab(利妥昔單抗) 其他：CD20、CD74、CD80、HLA-DR單抗 免疫化學(xué)治療： rituximab+傳統(tǒng)化療：,6. 套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展,Rituximab+傳統(tǒng)化療： 療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療（OR、CR、PFS等） 大量二期臨床試驗(yàn)表明： Rituximab聯(lián)合bendamustine： 對(duì)復(fù)發(fā)MCL有較高的緩解率(89%)，與標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP相比，患者耐受性良好，3/4級(jí)粒細(xì)胞減少:14% vs 38%,繼發(fā)感染：31%vs41% 適用于存在年齡相關(guān)性疾病的老年患者 對(duì)于年輕患者，Rituximab聯(lián)合大劑量化療方案是目前公認(rèn)的治療標(biāo)準(zhǔn)。 一項(xiàng)大規(guī)模、單中心臨床試驗(yàn)表明(97例初治MCL患者)：hyperC