藥理學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥.ppt

1,第20章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,河北醫(yī)科大學(xué)藥理教研室,2,阿片類鎮(zhèn)痛藥 代表藥：阿片生物堿類及其合成代用品 2.解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 代表藥：阿司匹林 3. 麻醉藥,鎮(zhèn)痛藥分類,3,抗炎藥分類 解熱鎮(zhèn)痛藥 糖皮質(zhì)激素（甾體抗炎藥） 抗風(fēng)濕病藥 抗痛風(fēng)藥 H1受體拮抗藥,4,解熱鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。此類藥物也稱為非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。由于阿司匹林是本類藥物的典型代表藥，故此類藥物也稱“阿司匹林類藥物”。,概 述,5,公元前1千多年 古埃及的“the Ebers papyrus”和我國的“神農(nóng)本草經(jīng)”觀察到柳樹皮有明顯止痛效果 ：柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風(fēng)之效，外敷可治牙痛； 1828年 法國藥學(xué)家Henri Leroux和意大利化學(xué)家Raffaele Piria從柳樹皮中提取水楊苷(salicin, salicylic acid，水楊酸）。 1897年 乙酰水楊酸（Aspirin）由德國化學(xué)家霍夫曼合成。 1899年 Aspirin應(yīng)用于臨床，為德國Bayer公司的百年老藥。,A:乙?；ˋcetyl）；spir:繡線菊（spirea)；in：藥名結(jié)尾,概 述,6,1、按化學(xué)結(jié)構(gòu)： 1）水楊酸類：乙酰水楊酸（阿司匹林） 2）苯胺類：對乙酰氨基酚（撲熱息痛） 3）吡唑酮類：保泰松 4）吲哚衍生物及類似物：吲哚美辛（消炎痛） 5）丙酸類：布洛芬（芬必得） 2、按藥物對環(huán)氧酶（cyclooxygenase， COX）作用的選擇性： 1）非選擇性COX抑制藥：阿司匹林 2）選擇性COX抑制藥：塞來昔布,藥物分類,1960年 百種的NSAIDs 逐步發(fā)展和上市 1971年 NSAIDs機理：抑制前列腺素合成酶的學(xué)說 1991-1995 環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體COX-1和COX-2的發(fā)現(xiàn)和COX概念形成 近年來 COX-2抑制劑在臨床上應(yīng)用推動了這一重要概念的進展,7,概 述,“for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances“,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982,Sune K. Bergstrm,Sweden,Bengt I. Samuelsson,Sweden,John R. Vane,United Kingdom,PG,致熱,致炎,致痛,9,解熱，鎮(zhèn)痛，抗炎,（）,10,前列腺素（ PG）,作 用 機 理,通過抑制環(huán)氧酶（PG合成酶）發(fā)揮作用,共同作用機制,通過抑制環(huán)氧合酶 (cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成,COX-1,COX-2,13,COX-1 COX-2 結(jié)構(gòu)型 誘導(dǎo)型 生成 固有的，存在于 誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在 正常組織中 于受損傷的組織中 功能 血管：血管舒縮、血小板聚集 強的致炎、 胃：維持血管完整性， 致痛、 抑制胃酸分泌，促進粘液分泌 升高體溫調(diào)定點 腎：維持正常功能 抑制 不良反應(yīng) 治療作用,COX-1 和 COX-2的特性比較,14,15,COX-1,COX-2,藥物對COX1/2的選擇性,COX-1,COX-2,親水的 “側(cè)袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523 位有結(jié)構(gòu) 較大的異亮氨酸 (isoleucine) 將 親水的“側(cè)袋” “封閉”,523 位 有結(jié)構(gòu) 較小的 纈氨酸 (valine) 讓親水的 “側(cè)袋” 可以 形成,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),C-端 活性 片斷,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),疏水“通道”,C-端 活性 片斷,COX-1 和 COX-2 的結(jié)構(gòu),COX-1,N-端,NSAID 的羧基端 與120位 精氨酸以 鹽鍵結(jié)合,C-端 活 性 片 斷,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基與疏水 “通道”結(jié)合,COX-2,N-端,NSAID 的羧基端 與120位 精氨酸以 鹽鍵結(jié)合,C-端 活 性 片 斷,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基與疏水 “通道”結(jié)合,傳統(tǒng) NSAID 的羧基端與 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸結(jié)合,花生四烯酸,花生四烯酸,傳統(tǒng) NSAID: 無選擇性抑制 COX-1 和 COX-2,COX-2,親水的 “側(cè)袋”,N-端,C-端 活性 片斷,CSI 親水的磺胺基與“側(cè)袋”內(nèi)的513 位精氨酸 、90位組氨酸形成氫鍵,CSI 結(jié)構(gòu) 中的苯基與疏水 的“通道”結(jié)合,花生四烯酸,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端側(cè)鏈與親水“側(cè)袋”緊密結(jié)合,特異性COX-2抑制劑與COX-2,COX-1,C-端 活 性 片 段,花生四烯酸,前列腺素,化學(xué)結(jié)構(gòu)中較大的磺胺側(cè)鏈阻礙 CSI 進入 COX-1 的通道,化學(xué)結(jié)構(gòu) 沒有可以 與120位 精氨酸 結(jié)合的 羧基,特異性COX-2抑制劑與COX-1,阿司匹林:不可逆性抑制（乙酰化） 其它NSAIDs：可逆性抑制,NSAIDs對COX1/2抑制的可逆性,共同作用,解熱作用 鎮(zhèn)痛作用 抗炎抗風(fēng)濕作用,1. 解熱作用（Antipyretic Effect) 特點：降低發(fā)熱者體溫，對正常者體溫?zé)o影響 機理：抑制PGs合成（PGs是致熱物質(zhì)）,解熱鎮(zhèn)痛藥抗炎藥共同的藥理作用,Homeostasis (36 37）,Activates heat-loss center in hypothalamus,Skin blood vessels constrict,Skeletal muscles activated, shivering begins,Skin blood vessels dilate,Sweat glands activated,Imbalance,Imbalance,Body temperature decreases,Activates heat-promoting center in hypothalamus,Hot stimulus Blood warmer than set point,Cold stimulus Blood cooler than set point,Body temperature increases,體溫調(diào)節(jié),23,24,體溫調(diào)節(jié)的生理基礎(chǔ) 溫感 溫感受器 溫感N 體 溫調(diào)節(jié)中樞 血管擴張 發(fā)汗 散 熱 冷感 冷感受器 冷感N 體溫調(diào)節(jié)中樞 血管收縮 散熱 肌肉顫動 產(chǎn)熱 36-37,體溫調(diào)定點升高,（細胞因子，如IL-6、IL-1、 IFN-、 IFN- 及TNF- ）,解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機制,NSAID抑制環(huán)氧酶，減少PG合成，發(fā)揮解熱作用,特 點： 1.僅使高熱體溫降至正常,對正常體溫?zé)o影響。 2.僅影響散熱過程,不影響產(chǎn)熱過程。 3.解熱機制是抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(前列腺素合成酶)活性,從而抑制前列腺素(PG)的合成。,Q: 與氯丙嗪降溫作用的區(qū)別？,27,放大疼痛,疼痛機制: 組織損傷或炎癥時， 局部釋放炎癥介質(zhì) PG 緩激肽 組胺,刺激痛覺感受器 引起疼痛,痛覺感受器 增敏,鎮(zhèn)痛機制： 解熱鎮(zhèn)痛藥抑制局部PG的合成產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,2.鎮(zhèn)痛作用,手機號碼特點： 1.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制。 2.鎮(zhèn)痛強度弱于哌替啶,對慢性鈍痛有效,對創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。 3.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。 4.鎮(zhèn)痛機制是抑制局部PG合成,減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。,Q: 與嗎啡鎮(zhèn)痛作用的區(qū)別,Aspirin和Morphine 在鎮(zhèn)痛作用方面的比較,3.抗炎作用,作用機制 NSAIDS的抗炎作用主要與其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有關(guān)。除此之外，可能尚有其他作用機制參與。,NSAIDs對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原理： 對COX-1的抑制作用越強，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大； 而對COX-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。,水楊酸類 阿司匹林(aspirin),非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,水楊酸 （ Salicylic Acid）,阿司匹林 （ Aspirin, 乙酰水楊酸）,代謝: 水楊酸主要在肝臟代謝,自腎排泄； Aspirin 1g t1/2= 2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大劑量治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕時應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng) 及血藥濃度監(jiān)測確定給藥的劑量及間隔時間,體內(nèi)過程,排泄: 尿液pH值對水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時藥物解離多,腎小管重吸收少。 如藥物過量中毒時，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。,體內(nèi)過程,38,解熱鎮(zhèn)痛作用 具有明顯的解熱鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等的治療。 抗炎抗風(fēng)濕作用 大劑量（3-5g/日，為最大耐受劑量）有明顯抗炎抗風(fēng)濕作用，用于急性風(fēng)濕熱診斷和治療，使急性風(fēng)濕熱患者癥狀緩解，是臨床首選藥之一；明顯減輕風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎炎癥和疼痛。,【藥理作用和臨床應(yīng)用】,39,40,抗血栓作用 小劑量阿司匹林不可逆抑制血小板中COX活性，減少血栓素（TXA2）的產(chǎn)生，而不影響血管內(nèi)皮COX活性，不干擾前列環(huán)素（PGI2）的產(chǎn)生 大劑量阿司匹林對COX的抑制作用沒有選擇性 臨床應(yīng)用：小劑量用于防止血栓形成，預(yù)防血栓栓塞性疾病。,【藥理作用和臨床應(yīng)用】,41,血栓素(TXA2)為血小板釋放和聚集的誘導(dǎo)物,PGI2 與 TXA2 有生理拮抗作用,血小板中的cox對阿司匹林的敏感性比血管中的高,抑制血小板中的COX-1,小劑量 血小板中TXA2,抑制血小板聚集和血栓形成,抑制血管壁細胞中COX-1,大劑量,促進血栓形成,前列環(huán)素(PGI2),44,【不良反應(yīng)和注意事項】,1.胃腸道反應(yīng) 2. 對血液系統(tǒng)影響 3. 過敏反應(yīng) 4. 水楊酸反應(yīng) 5. 阿斯匹林哮喘 6. 瑞夷綜合征,發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適; 較大劑量或長期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。,對胃粘膜的直接刺激作用 濃度高時興奮延髓催吐化 學(xué)感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐 抑制了PG(如PGE2)對胃粘 膜的保護作用,機制 可能的,1.胃腸道反應(yīng),措施：飯后服藥，同服抗酸藥或服用腸溶片可減輕。,2.凝血障礙,一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延長出血時間 較大劑量或長期應(yīng)用還可造成出血傾向,嚴(yán)重肝損害 低凝血酶原血癥 維生素K缺乏及血友病患者禁用 臨產(chǎn)前不宜應(yīng)用；術(shù)前一周應(yīng)停用,抑制凝血酶原形成（ 5g）,血管內(nèi)皮可合成COX,3.水楊酸反應(yīng),用量過大時 可引起頭痛,惡心、嘔吐、視聽功能減退等反應(yīng), 稱為水楊酸反應(yīng) 嚴(yán)重時可因過度換氣及酸堿失衡引起精神錯亂及昏迷,治療： 促進排泄:靜滴碳酸氫鈉 堿化尿液可加速其排泄 對癥支持治療,抑制環(huán)氧酶 PG 合成受阻,4. 過敏反應(yīng), 蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,過敏性休克(少數(shù)) 某些可誘發(fā)阿司匹林哮喘 發(fā)生機理：,經(jīng)脂氧酶的代謝產(chǎn)物 LT 相對增多誘發(fā)哮喘,哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用,5.瑞夷綜合征(Reyes syndrome）,病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴(yán)重的肝衰合并腦病的表現(xiàn) 表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)死亡率較高少見但預(yù)后惡劣 故兒童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用,6.對腎臟的影響,對正常人群影響較小 對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn) 發(fā)生機制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代償機制，病人原本體內(nèi)存在陰性腎臟損害和腎小球灌注不足,52,【藥物相互作用】,與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用，可競爭血漿蛋白結(jié)合； 與口服抗凝血藥合用易引起出血； 與腎上腺皮質(zhì)激素合用，有協(xié)同藥理作用，但誘發(fā)潰瘍和出血的傾向增加； 與磺酰脲類口服降糖藥合用，可引起低血糖反應(yīng)。,二、苯 胺 類 對乙?；被樱╝cetaminophen）,又名撲熱息痛（paracetamol）,非那西丁 對乙酰基氨基酚,55,【體內(nèi)過程】,口服易吸收，主要在肝代謝為無活性代謝物，極少部分代謝為對肝有毒的羥化物。,56,【藥理作用及應(yīng)用】,解熱鎮(zhèn)痛作用，無抗炎、抗風(fēng)濕作用。臨床用于感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)肌肉痛。,【不良反應(yīng)】,常用劑量較安全，劑量過大或伴肝功能不良患者應(yīng)用可致肝損傷，甚至急性中毒性肝壞死；非那西丁過量可引起高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血。,57,保泰松,【體內(nèi)過程】,【藥理作用及應(yīng)用】,【不良反應(yīng)和注意事項】,口服吸收快而完全，血漿蛋白結(jié)合率高達 98%；關(guān)節(jié)組織濃度可達血濃度的50%；可誘導(dǎo)肝藥酶，主要經(jīng)肝臟代謝生成羥基保泰松和-羥基保泰松，-羥基保泰松無活性，但可促尿酸排泄。,抗炎抗風(fēng)濕作用較強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱。主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。因不良反應(yīng)多，現(xiàn)已少用。,胃腸道反應(yīng)；水鈉潴留；過敏反應(yīng)；肝腎損害；甲狀腺腫大、粘液性水腫（抑制碘攝?。?58,吲哚美辛（Indomethacin）， 消炎痛,【體內(nèi)過程】,【藥理作用及應(yīng)用】,【不良反應(yīng)和注意事項】,口服吸收快而完全；血漿蛋白結(jié)合率90%；經(jīng)肝臟代謝；代謝物由尿、膽汁和糞便排除。,具有顯著的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用，是最強的PG合成酶抑制劑之一，主要用于急性風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎的 治療，尚可用于急性痛風(fēng)、癌性發(fā)熱。但不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。,胃腸道反應(yīng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)；抑制造血系統(tǒng)（粒細胞、血小板、再生障礙性貧血）；過敏反應(yīng),舒林酸（ Sulindac）,吲哚美辛的前體藥物； 代謝物抑制COX作用較舒林酸強而持久； 胃腸道反應(yīng)輕（因胃、腸粘膜未直接暴露于高濃度的活性藥物下） 適應(yīng)癥: 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎， 骨關(guān)節(jié)炎，強直性脊椎炎和急性痛風(fēng)。 不良反應(yīng)與吲哚美辛相似，但較輕。,鄰氨基苯甲酸類,代表藥：雙氯芬酸 有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林強，臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等的治療。 扶他林：雙氯芬酸,芳基烷酸類,代表藥：布洛芬、萘普生等 解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用強，主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎的治療。不良反應(yīng)較輕，易耐受，常用。 芬必得布洛芬緩釋膠囊，鎮(zhèn)痛效果比阿司匹林強，退熱效果比阿司匹林更持久，對阿司匹林不能耐受的人可選用芬必得解熱。芬必得可引起阿司匹林