生產(chǎn)管理知識(shí)_藥品生產(chǎn)fda檢查員指導(dǎo)手冊(cè)

FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP 7356.002：藥品生產(chǎn)檢查程序目 錄對(duì)現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告的要求 35第一部分背景 36第二部分執(zhí)行 362.1.目的 362.2.策略 362.2.1.對(duì)生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查（包括重新包裝商、合同實(shí)驗(yàn)室等） 362.2.2.系統(tǒng)性檢查 372.2.3.對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查計(jì)劃 382.2.3.1.質(zhì)量系統(tǒng) 382.2.3.2.廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng) 382.2.3.3.物料系統(tǒng) 382.2.3.4.生產(chǎn)系統(tǒng) 382.2.3.5.包裝和貼簽系統(tǒng) 382.2.3.6.實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) 392.3.程序管理指導(dǎo) 392.3.1.定義 392.3.1.1.監(jiān)督性檢查 392.3.1.2.達(dá)標(biāo)檢查 402.3.1.3.受控狀態(tài) 402.3.1.4.藥品工藝 402.3.1.5.藥品生產(chǎn)檢查 41第三部分檢查 413.1.檢查活動(dòng) 413.1.1.總則 413.1.2.檢查方法 423.1.2.1.全面性檢查的選擇 433.1.2.2.簡(jiǎn)略性檢查的選擇 433.1.2.3.綜合性檢查范圍 433.1.3.系統(tǒng)性檢查范圍 433.1.3.1.質(zhì)量系統(tǒng) 443.1.3.2.廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng) 443.1.3.3.物料系統(tǒng) 453.1.3.4.生產(chǎn)系統(tǒng) 463.1.3.5.包裝和貼簽系統(tǒng) 473.1.3.6.實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) 483.1.4.取樣 493.1.5.檢查組組成 493.1.6.報(bào)告 49第四部分分析 50第五部分法律性/行政性策略 505.1.質(zhì)量系統(tǒng) 515.2.廠房設(shè)施和設(shè)備 515.3.物料系統(tǒng) 515.4.生產(chǎn)系統(tǒng) 525.5.包裝和貼簽系統(tǒng) 525.6.實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) 52對(duì)現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告的要求作為法律行動(dòng)的一部分，所有針對(duì)因在執(zhí)行cGMP方面有缺陷而采取的檢查，均要向藥品評(píng)價(jià)和研究中心的達(dá)標(biāo)辦公室呈交一份現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告(EIR)。對(duì)所有已簽發(fā)了警告信的檢查，要向生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處，案件管理和指導(dǎo)組(HFD-325)交一份該信的電子版。本程序提供了評(píng)估符合CGMP要求程度的指南。一旦地區(qū)分局意識(shí)到該程序所產(chǎn)生的檢查、分析或其它信息會(huì)影響到FDA對(duì)相關(guān)企業(yè)新藥的批準(zhǔn)，地區(qū)分局應(yīng)立即參照現(xiàn)行的FACTS程序報(bào)告這些信息。包括編寫OAI通告和撤銷該通告。要求各地區(qū)分局按照這份修訂后的檢查程序進(jìn)行所有的GMP檢查。第一部分 背景FDA的主要任務(wù)就是對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)、銷售的所有方面進(jìn)行相應(yīng)的法律監(jiān)管以確保這些產(chǎn)品符合聯(lián)邦食品藥品化妝品法案501(a)(2)(B)的要求。FDA已開發(fā)出了兩項(xiàng)基本策略：1）通過對(duì)企業(yè)的檢查，包括采集和分析相關(guān)樣品，來(lái)進(jìn)行評(píng)估原料藥和制劑生產(chǎn)、包裝、檢測(cè)和儲(chǔ)存的條件和方法， 2) 通過一系列監(jiān)督活動(dòng)如從銷售渠道抽取和分析樣品來(lái)監(jiān)督原料和制劑的質(zhì)量。制定本監(jiān)督程序是為了給實(shí)施第一項(xiàng)策略提供指導(dǎo)。如果企業(yè)的操作一直處于受控狀態(tài)的話本程序所覆蓋的從生產(chǎn)到銷售企業(yè)的所有產(chǎn)品的質(zhì)量就會(huì)持續(xù)穩(wěn)定。制劑監(jiān)督程序(CP 7356.008)為后一個(gè)策略提供指導(dǎo)。因?yàn)檎J(rèn)識(shí)到兩年一度的檢查中不能對(duì)所有企業(yè)的所有系統(tǒng)和所有過程進(jìn)行全面檢查，制定本程序中的檢查指南是為了使常規(guī)監(jiān)督能充分利用現(xiàn)有的資源。它也為隨后監(jiān)督提供所需的指導(dǎo)。第二部分 執(zhí)行2.1目的本程序所涉及的活動(dòng)的目的是為了將消費(fèi)者接觸劣藥的機(jī)會(huì)降至最低。在本程序下，所進(jìn)行的檢查、樣品抽取與分析，和隨后采取的法律或行政措施都是為了：1）判定被檢查的企業(yè)是否按照相應(yīng)的cGMP要求運(yùn)行；為采取行動(dòng)防止劣藥進(jìn)入市場(chǎng)以及將劣藥從市場(chǎng)中去除，并對(duì)責(zé)任人采取相應(yīng)的措施提供證據(jù)。2) 為決定是否批準(zhǔn)某企業(yè)的新藥申請(qǐng)?zhí)峁ヽGMP評(píng)估意見。3) 為接受檢查中的企業(yè)提供法規(guī)達(dá)標(biāo)水平的信息輸入。4) 延伸FDA在判定藥品生產(chǎn)符合cGMP方面的專業(yè)化水平，也是FDA cGMP政策和指導(dǎo)性文件的繼續(xù)。2.2策略2.2.1.對(duì)生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查（包括重新包裝商、合同實(shí)驗(yàn)室等）藥品是通過許多種物理性的操作將各成分和容器，封口材料等組成的一種可以銷售的產(chǎn)品。藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)的各種活動(dòng)可以組成一系列相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)化的操作和活動(dòng)。控制所有這些系統(tǒng)就能有助于確保企業(yè)生產(chǎn)出安全、有效，符合應(yīng)有的質(zhì)量和純度特征的藥品。每?jī)赡暌欢鹊臋z查要按照下列程序來(lái)進(jìn)行：1）減少劣藥進(jìn)入市場(chǎng)的危險(xiǎn)；2）增強(qiáng)企業(yè)與FDA之間的溝通；3) 對(duì)企業(yè)內(nèi)部的生產(chǎn)操作提供及時(shí)的評(píng)估；4)為FDA與企業(yè)之間就企業(yè)符合GMP要求的持續(xù)情況提供有序的反饋渠道。該程序適用于所有的藥品生產(chǎn)運(yùn)作。目前，F(xiàn)DA沒有足夠的資源在每一次對(duì)每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的檢查中，對(duì)cGMP的各個(gè)方面進(jìn)行審核。產(chǎn)品分類檢查法覆蓋范圍可以從對(duì)數(shù)量少的特殊產(chǎn)品檢查到對(duì)那一類中所有產(chǎn)品的檢查。本程序建立了一套系統(tǒng)性的方法來(lái)進(jìn)一步將對(duì)產(chǎn)品的檢查延伸到對(duì)該企業(yè)的全面評(píng)估。在兩年一度的檢查中，按照FACTS中所規(guī)定的對(duì)每一類產(chǎn)品檢查所作的報(bào)告提供了最廣泛的資源利用方法。兩年一度的產(chǎn)品檔案的更新是不能說明企業(yè)符合cGMP的。這樣做可加快評(píng)估的進(jìn)程，縮短申批時(shí)間，并響應(yīng)了1997年頒布的FDA現(xiàn)代化法案(FDAMA)。這將使得批準(zhǔn)前檢查/檢查性檢查和批準(zhǔn)后的審計(jì)性檢查能專注處理相關(guān)事宜。該檢查是一種對(duì)2個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行的審計(jì)性檢查，質(zhì)量系統(tǒng)是強(qiáng)制性的檢查內(nèi)容。檢查中對(duì)要檢查系統(tǒng)數(shù)量的選擇取決于檢查的目的。由各地區(qū)分局決定的是檢查最少量的系統(tǒng)還是數(shù)量更多的系統(tǒng)，而這應(yīng)能為全面判定是否符合CGMP要求提供相應(yīng)依據(jù)。2.2.2. 系統(tǒng)性檢查對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查及對(duì)結(jié)果的報(bào)告應(yīng)按照本監(jiān)督程序中的系統(tǒng)性方法來(lái)進(jìn)行。按系統(tǒng)進(jìn)行檢查，而不是按產(chǎn)品檢查，能夠提高檢查的效率，因?yàn)橄到y(tǒng)通常包含多種產(chǎn)品。每?jī)赡暌欢鹊臋z查都將能判定所有的產(chǎn)品是否符合/不符合要求。檢查范圍應(yīng)能代表該企業(yè)所生產(chǎn)的所有的產(chǎn)品。因?yàn)閷?duì)企業(yè)所進(jìn)行的多次檢查不必覆蓋所有的產(chǎn)品，這樣就能實(shí)現(xiàn)高效率。由于能隨時(shí)得到更新了的所有產(chǎn)品的信息就能避免對(duì)申請(qǐng)批準(zhǔn)的拖延。通過選擇特定的范例，每個(gè)系統(tǒng)所包含的范圍會(huì)非常詳細(xì)，這樣系統(tǒng)性檢查的結(jié)果就能夠反映出系統(tǒng)內(nèi)每種產(chǎn)品的受控狀態(tài)。如果系統(tǒng)是適當(dāng)?shù)模瑒t該企業(yè)內(nèi)所有產(chǎn)品也就是合格的。例如，一個(gè)企業(yè)處理物料的方式（即，接收、取樣、測(cè)試、接受，等）對(duì)所有產(chǎn)品的都是一樣的。檢查員沒有必要去檢查所有產(chǎn)品的物料系統(tǒng)。對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)也一樣，對(duì)諸如SOP的使用，組分的管理，設(shè)備的標(biāo)識(shí)，過程取樣和測(cè)試有一個(gè)通用的要求，這些可以通過從不同產(chǎn)品中抽取產(chǎn)品樣本來(lái)進(jìn)行評(píng)估。在每個(gè)系統(tǒng)下，每一種產(chǎn)品可能會(huì)有特殊的地方，如：在物料系統(tǒng)中，生產(chǎn)中用到的符合USP要求的注射用水的生產(chǎn)。選擇某一系統(tǒng)中具體的方面由帶隊(duì)檢查員決定。任何檢查都沒有必要覆蓋所有的系統(tǒng)。見第三部分。完成對(duì)一個(gè)系統(tǒng)的所有檢查可能需要進(jìn)一步探究另一個(gè)/其它系統(tǒng)內(nèi)活動(dòng)的內(nèi)容以充分證明所得出的發(fā)現(xiàn)。然而，這并不是說要對(duì)其它所有的系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查。2.2.3. 對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查計(jì)劃對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)審計(jì)的系統(tǒng)性計(jì)劃由以下方面構(gòu)成：2.2.3.1.質(zhì)量系統(tǒng)該系統(tǒng)是為了保證全面符合cGMP和內(nèi)部程序及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的要求。該系統(tǒng)包括質(zhì)量控制和其所有的評(píng)審和批準(zhǔn)職責(zé)（如，變更控制，返工，批放行，年度評(píng)審報(bào)告，驗(yàn)證方案和報(bào)告等）。它包括對(duì)所有產(chǎn)品失敗的評(píng)估和對(duì)退回和回收制劑的評(píng)估。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B, E, F, G, I, J, 和 K。2.2.3.2.廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括為藥品生產(chǎn)提供適宜的環(huán)境和資源。它包括：a)廠房設(shè)施及其維護(hù)b)設(shè)備確認(rèn)（安裝和運(yùn)行）；設(shè)備校正和預(yù)防性維護(hù)；清潔和清潔方法的驗(yàn)證。性能確認(rèn)是工藝驗(yàn)證檢查的一部分，它評(píng)估工藝是在該系統(tǒng)范圍內(nèi)進(jìn)行；c)空調(diào)系統(tǒng)，壓縮空氣，蒸氣和水系統(tǒng)等公用設(shè)施。 見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B, C,D和J。2.2.3.3.物料系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對(duì)產(chǎn)品，組分(包括水和氣體)、容器和封口材料進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。它包括對(duì)計(jì)算機(jī)化的存貨清單控制程序的驗(yàn)證，藥品儲(chǔ)存，銷售管理和記錄。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B, E,H和J。2.2.3.4.生產(chǎn)系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對(duì)藥品的生產(chǎn)、加工、配制、過程取樣和測(cè)試、工藝驗(yàn)證等進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。它還包括建立所批準(zhǔn)的生產(chǎn)程序，和記錄生產(chǎn)程序的執(zhí)行過程。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,F和J。2.2.3.5.包裝和貼簽系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對(duì)藥品包裝和貼簽進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。它包括書面程序，標(biāo)簽的檢測(cè)和使用，標(biāo)簽的儲(chǔ)存和發(fā)放，對(duì)包裝和貼簽操作的控制，對(duì)這些操作的驗(yàn)證。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,G和J。2.2.3.6.實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)室操作、檢測(cè)、分析方法的研發(fā)和驗(yàn)證或確認(rèn)、穩(wěn)定性計(jì)劃等相關(guān)的措施和活動(dòng)。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,I,J和K。這些系統(tǒng)都屬于CGMP法規(guī)的各章節(jié)的范圍。這樣做是為了按照藥品生產(chǎn)六大系統(tǒng)的原理將CGMP各章節(jié)組合起來(lái)。在上述某個(gè)系統(tǒng)中涉及到的組織和人員，包括適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)和培訓(xùn)，都將作為該系統(tǒng)運(yùn)作的一部分進(jìn)行評(píng)估。在對(duì)上面各系統(tǒng)的審計(jì)中應(yīng)包括對(duì)按照CGMP要求保持的生產(chǎn)，控制和銷售記錄的檢查。對(duì)合同廠商的檢查也應(yīng)納入其產(chǎn)品或服務(wù)所涉及的系統(tǒng)內(nèi)一并審核，包括對(duì)其質(zhì)量系統(tǒng)的審核。在本程序得到執(zhí)行之后，應(yīng)對(duì)所獲得的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)審以根據(jù)需要對(duì)系統(tǒng)的定義或組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整。2.3程序管理指導(dǎo)2.3.1. 定義2.3.1.1監(jiān)督性檢查2.3.1.1.1全面檢查全面檢查是一種監(jiān)督性檢查或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對(duì)該企業(yè)執(zhí)行CGMP的情況提供一次廣泛而深層次的評(píng)估。在沒有某企業(yè)執(zhí)行CGMP的情況資料或資料很少的情況下采取這種方法（如，對(duì)新企業(yè)）；或在對(duì)某一企業(yè)執(zhí)行CGMP的情況有懷疑時(shí)（如，某個(gè)企業(yè)歷史記錄顯示其只在短時(shí)間內(nèi)執(zhí)行CGMP和有反復(fù)）。根據(jù)在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中存在下述第五部分所列的情況（至少必須檢查了兩個(gè)系統(tǒng)）時(shí)，可根據(jù)地區(qū)分局的意見，可將全面檢查轉(zhuǎn)為簡(jiǎn)略檢查。見第三部分，B.1小節(jié)。在全面檢查的過程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認(rèn)可以適當(dāng)?shù)馗采w其他系統(tǒng)。全面檢查通常包括至少四個(gè)系統(tǒng)的檢查，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)）。2.3.1.1.2簡(jiǎn)略性檢查簡(jiǎn)略性檢查是一種監(jiān)督性或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對(duì)某企業(yè)執(zhí)行CGMP情況的高效評(píng)估。簡(jiǎn)略性檢查會(huì)提供一個(gè)企業(yè)持續(xù)執(zhí)行CGMP情況的相關(guān)記錄。簡(jiǎn)略性檢查通常用于某企業(yè)有執(zhí)行CGMP的良好記錄，沒有重大的產(chǎn)品召回，或產(chǎn)品失敗或警告事件，或在最近兩年內(nèi)該企業(yè)藥品生產(chǎn)方面僅有很少的變動(dòng)情況。由全面檢查轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)略性檢查依賴于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了第五部分所列的否決項(xiàng)的情況，見第III部分，B.2節(jié)。簡(jiǎn)略性檢查通常包括至少對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)的檢查性審計(jì)，其中一個(gè)系統(tǒng)必須是質(zhì)量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)）。地區(qū)分局藥品計(jì)劃管理處應(yīng)確保在后面持續(xù)的簡(jiǎn)略性檢查中對(duì)系統(tǒng)的選擇是輪換性的。在簡(jiǎn)略性檢查過程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認(rèn)可以適當(dāng)?shù)馗采w其他系統(tǒng)。有些企業(yè)，如合同實(shí)驗(yàn)室，僅參加了藥品生產(chǎn)中有限的一些部分工作。在這種情況下，對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)的檢查可以包含整個(gè)企業(yè)的檢查并可以考慮進(jìn)行全面的檢查。2.3.1.1.3.對(duì)系統(tǒng)的選擇對(duì)檢查系統(tǒng)的選擇是由地區(qū)分局辦公室根據(jù)某個(gè)公司特殊的運(yùn)作形式，以前檢查到的范圍，符合CGMP的歷史，以及地區(qū)分局辦公室決定的其它優(yōu)先順序等因素來(lái)決定。2.3.1.2. 達(dá)標(biāo)檢查達(dá)標(biāo)檢查是在采取了法律行動(dòng)之后為評(píng)估或確認(rèn)糾正措施是否達(dá)標(biāo)的檢查。達(dá)標(biāo)檢查的范圍應(yīng)與發(fā)現(xiàn)缺陷并要采取糾正措施的區(qū)域有關(guān)。另外，該范圍應(yīng)包括糾正措施采取后能對(duì)某公司達(dá)標(biāo)的整體情況做出判定的那些系統(tǒng)。在前一次檢查發(fā)現(xiàn)違背CGMP的情況后，該公司應(yīng)該把其所有的運(yùn)作納入糾正行動(dòng)計(jì)劃內(nèi)，而不是僅僅糾正FDA-483所列的那些內(nèi)容。特別是發(fā)現(xiàn)違背CGMP情況后，達(dá)標(biāo)檢查就應(yīng)采用全面檢查方式。達(dá)標(biāo)檢查包括目標(biāo)性檢查。目標(biāo)性檢查是為了檢查某些已引起了FDA關(guān)注的特殊問題而采取的達(dá)標(biāo)檢查。這些問題可由現(xiàn)場(chǎng)預(yù)警報(bào)告(FARs)，企業(yè)投訴，召回，產(chǎn)品欠缺等反映出來(lái)。也可以把這些內(nèi)容納入其它達(dá)標(biāo)程序內(nèi)，然而，每一次GMP檢查范圍的增加要按照本程序先行報(bào)告。隨著需求的增加目標(biāo)性檢查也可以納入本程序中。2.3.1.3. 受控狀態(tài)如某一企業(yè)的條件和運(yùn)行狀態(tài)能保證符合美國(guó)藥品食品化妝品法案501(a)(2)(B)的要求和符合CGMP中與其系統(tǒng)相關(guān)的要求，就可以認(rèn)為該企業(yè)的運(yùn)行處于受控狀態(tài)。處于受控狀態(tài)的企業(yè)生產(chǎn)出的藥品，其質(zhì)量，含量，性狀和純度就有足夠程度的保證。如果任一個(gè)系統(tǒng)失控則該企業(yè)整體就處于失控狀態(tài)。如果由哪個(gè)/哪些系統(tǒng)生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品的質(zhì)量，含量，性狀和純度不能得到足夠程度的保證，則該系統(tǒng)就處于失控狀態(tài)。書面記錄的CGMP缺陷為判定一個(gè)企業(yè)的運(yùn)行處于失控狀態(tài)提供了證據(jù)。見第V部分。檢查中發(fā)現(xiàn)某系統(tǒng)/企業(yè)處于失控狀態(tài)是決定采取法律/政策性達(dá)標(biāo)行動(dòng)的基礎(chǔ)。2.3.1.4. 藥品工藝藥品工藝是制備藥品的一系列相互關(guān)聯(lián)的行為。藥品工藝中主要的運(yùn)作行為和步驟可能包括混合，制粒，裝囊、壓片，化學(xué)合成，發(fā)酵，無(wú)菌灌裝，滅菌，包裝，貼簽，檢測(cè)等。2.3.1.5.藥品生產(chǎn)檢查2.3.1.5.1.藥品生產(chǎn)檢查是為了對(duì)工廠進(jìn)行的判定其生產(chǎn)是否處于受控狀態(tài)的檢查，檢查內(nèi)容是對(duì)包括質(zhì)量系統(tǒng)在內(nèi)的兩個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)的評(píng)估。2.3.1.5.2.檢查計(jì)劃現(xiàn)場(chǎng)檢查辦公室負(fù)責(zé)進(jìn)行藥品生產(chǎn)檢查并保持檢查文件或其它監(jiān)督系統(tǒng)，以確保能對(duì)每個(gè)藥品企業(yè)每?jī)赡甓际艿綑z查。地區(qū)辦公室負(fù)責(zé)決定對(duì)每個(gè)企業(yè)的檢查范圍深度。CGMP檢查范圍及深度應(yīng)能足夠評(píng)估每個(gè)企業(yè)符合CGMP的狀況。檢查的頻次和深度也可以根據(jù)法律規(guī)定、該企業(yè)達(dá)標(biāo)歷史紀(jì)錄、所采用的技術(shù)、產(chǎn)品的特性等決定。當(dāng)檢查某一系統(tǒng)時(shí)，該檢查應(yīng)適用于該系統(tǒng)的所有產(chǎn)品。檢查員應(yīng)選擇適宜數(shù)量和種類的產(chǎn)品來(lái)完成對(duì)該系統(tǒng)各個(gè)方面的檢查。對(duì)產(chǎn)品的選擇應(yīng)具有代表性，應(yīng)能反映出該企業(yè)的生產(chǎn)符合CGMP要求的總體能力。審閱新藥申請(qǐng)/仿制藥申請(qǐng)文件有助于在不同系統(tǒng)中選擇出要檢查到的關(guān)鍵的藥品工藝過程。關(guān)鍵的藥品工藝過程是那些廣泛應(yīng)用到該企業(yè)的所有體系的和/或在每一步中均存在獨(dú)特或難以操作步驟的過程。具有特殊生產(chǎn)特性的產(chǎn)品，如：低劑量產(chǎn)品，治療范圍窄的產(chǎn)品，復(fù)方制劑，控釋制劑等；和新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)后所生產(chǎn)的新產(chǎn)品，應(yīng)該在進(jìn)行產(chǎn)品選擇時(shí)被優(yōu)先考慮到。當(dāng)所涉及到的制劑沒有受到主要的系統(tǒng)性影響或是像爐甘石擦劑或OTC類有治療作用的香波等沒有劑量限制的產(chǎn)品時(shí)，某些類型的CGMP偏差對(duì)健康重要性影響可能較低。這些產(chǎn)品在檢查中可以優(yōu)先考慮。這類檢查可以在進(jìn)行其它達(dá)標(biāo)程序檢查或其它檢查時(shí)進(jìn)行。2.3.1.5.3.文件應(yīng)將檢查發(fā)現(xiàn)作為更新記載各企業(yè)概況/判定產(chǎn)品的現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告（EIR）的基礎(chǔ)。正常情況下，按照本系統(tǒng)檢查法進(jìn)行的檢查應(yīng)促使所有產(chǎn)品的文件內(nèi)容得到更新。第三部分 檢查3.1檢查活動(dòng)3.1.1. 總則 CGMP (21 CFR 210 and 211)用于評(píng)估制劑的生產(chǎn)過程。 區(qū)域行動(dòng)辦公室發(fā)布的檢查指南，用于解決在檢查各類生產(chǎn)系統(tǒng)中遇到的技術(shù)問題。檢查員應(yīng)按照本達(dá)標(biāo)程序中第II部分中的“策略”部分進(jìn)行檢查工作。考慮到藥品生產(chǎn)企業(yè)的大小和規(guī)模不同，生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜程度不一樣，因此對(duì)每一個(gè)企業(yè)的檢查均應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)計(jì)劃。例如，對(duì)某一些企業(yè)在進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域之前對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行徹底的檢查是適宜的；而對(duì)另一個(gè)企業(yè)，對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估應(yīng)與另一個(gè)系統(tǒng)的檢查同步進(jìn)行?，F(xiàn)狀的復(fù)雜性和多樣性要求檢查方法具有可伸縮性；一方面既要準(zhǔn)許檢查員可以選擇檢查重點(diǎn)及對(duì)某個(gè)企業(yè)適宜的檢查深度，另一方面也要統(tǒng)一指導(dǎo)工作行為及要求，按統(tǒng)一的架構(gòu)報(bào)告檢查情況以保證能提供同一水平的CGMP評(píng)估結(jié)果。而且，這種檢查方法也能提供對(duì)檢查結(jié)果的快速溝通和評(píng)估。檢查發(fā)現(xiàn)中記載的CGMP缺陷應(yīng)與必要的條件相聯(lián)系。制劑生產(chǎn)屬于CGMP規(guī)定范疇，而且在達(dá)標(biāo)政策指南中、先前的案例中均有詳述。CGMP規(guī)定適用于生產(chǎn)處方藥，OTC產(chǎn)品，經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品和不需批準(zhǔn)的產(chǎn)品，也包括臨床試驗(yàn)使用的藥品。CGMP規(guī)則不直接管束到原料藥的生產(chǎn)；這些規(guī)則不應(yīng)被用作判定原料藥生產(chǎn)中的缺陷依據(jù)，但它們對(duì)原料藥的生產(chǎn)中實(shí)施CGMP起著指導(dǎo)作用。FDA指南性文件不產(chǎn)生強(qiáng)制要求。它們只是提供能夠符合要求的方法范例。指南性文件不應(yīng)被用作對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的解釋。這些解釋應(yīng)來(lái)自于CGMP?，F(xiàn)行的對(duì)FDA官員的檢查指南和指南性行業(yè)文件提供了對(duì)各種要求的解釋，這些將有助于用來(lái)評(píng)估各CGMP系統(tǒng)的適宜性。收載于檢查操作手冊(cè)(IOM)中的現(xiàn)場(chǎng)檢查的FDA-483應(yīng)該是明確的和只包含重要的項(xiàng)目。就本程序而言，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)按照本程序中所規(guī)定的按系統(tǒng)按各自的標(biāo)題來(lái)組織。每系統(tǒng)內(nèi)應(yīng)按照重要程度的順序排列檢查發(fā)現(xiàn)。當(dāng)有重復(fù)的或相似的發(fā)現(xiàn)存在時(shí)，應(yīng)將它們歸納成一個(gè)發(fā)現(xiàn)。有些問題是多個(gè)系統(tǒng)中共有的（如，組織和人員資格的適宜情況和培訓(xùn)情況）。在這種情況下，可把這類問題納入FDA-483 和EIR中所報(bào)告的第一個(gè)系統(tǒng)內(nèi)。這樣就可以適應(yīng)每個(gè)FDA-483只能引用一次Turbo EIR構(gòu)架的要求。應(yīng)避免使用非實(shí)質(zhì)性的結(jié)論。在沒有說明為什么和如何的情況下不要使用“不充分”（inadequate）這個(gè)詞。參見IOM，第5章，第512節(jié)中的規(guī)定和現(xiàn)場(chǎng)管理指導(dǎo)120 Field Management Directive 120以獲得對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)容的進(jìn)一步指導(dǎo)。一些專門性的檢查指南會(huì)作為本程序的附件提供，也會(huì)根據(jù)檢查和指定工作的實(shí)際要求提供。3.1.2.檢查方法本程序提供了兩種監(jiān)督檢查選擇，簡(jiǎn)略性檢查和全面性檢查。見本程序中第II部分檢查選項(xiàng)中的定義。3.1.2.1.全面性檢查的選擇 全面檢查包括第II部分策略 所列的至少4個(gè)系統(tǒng)，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。a.FDA對(duì)一個(gè)企業(yè)進(jìn)行初次檢查時(shí)應(yīng)選擇全面檢查。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)略性檢查， 這取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第V部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了兩個(gè)系統(tǒng)）。b. 當(dāng)某企業(yè)存在一時(shí)合格一時(shí)又不合格的波動(dòng)時(shí)應(yīng)選擇全面檢查。為了判定企業(yè)是否符合這一標(biāo)準(zhǔn)，地區(qū)分局應(yīng)利用其所支配的信息，如，檢查結(jié)果，樣品分析結(jié)果，用戶投訴，DQRS報(bào)告，召回等；以及由此產(chǎn)生的檢查活動(dòng)或以往的檢查結(jié)果。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)略性檢查， 這要取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第V部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了倆個(gè)系統(tǒng)）。c.通過將現(xiàn)在運(yùn)作情況與以前檢查的EIR作比較就能評(píng)估是否發(fā)生了重要的變更。下面這些是確定實(shí)行全面檢查的典型變更。（1）在生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)線變更中出現(xiàn)了新的潛在的交叉污染。（2）運(yùn)用了新技術(shù)，新設(shè)備或新設(shè)施。d.根據(jù)地區(qū)分局的判斷也可以在日常監(jiān)督的基礎(chǔ)上采取全面性檢查。e.全面性檢查應(yīng)符合兩年一度檢查的要求。f.在警告信發(fā)出或其它重要的執(zhí)法行動(dòng)之后也應(yīng)該采取全面性檢查。3.1.2.2.簡(jiǎn)略性檢查的選擇簡(jiǎn)略性檢查通常應(yīng)包括對(duì)至少兩個(gè)系統(tǒng)的檢查審計(jì)，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。在簡(jiǎn)略性檢查過程中，對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)活動(dòng)的確認(rèn)可能需要牽涉到其它系統(tǒng)一些特定的范圍。a.這一選擇包括為保持對(duì)該企業(yè)全部活動(dòng)的監(jiān)督而對(duì)該生產(chǎn)單位的檢查，以及為該企業(yè)提供保持和改進(jìn)執(zhí)行GMP的水平提供輸入以確保產(chǎn)品質(zhì)量。b.在地區(qū)分局同意的情況下，一次全面性檢查也可能變成簡(jiǎn)略性檢查，這基于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了第V部分所列的否決項(xiàng)的情況（至少已完成兩個(gè)系統(tǒng)的檢查）。c.簡(jiǎn)略性檢查對(duì)常規(guī)性檢查來(lái)說是適宜的，且應(yīng)能夠滿足兩年一次的檢查要求。3.1.2.3綜合性檢查范圍每?jī)赡赀M(jìn)行一次全面檢查是不可預(yù)期的。全面檢查可以在最短的時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行。地區(qū)分局應(yīng)考慮每次簡(jiǎn)略性檢查的覆蓋范圍，以便選擇不同的系統(tǒng)以對(duì)該企業(yè)全面生產(chǎn)活動(dòng)提供綜合性信息。3.1.3. 系統(tǒng)性檢查范圍3.1.3.1質(zhì)量系統(tǒng)對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估分為兩個(gè)階段。第一個(gè)階段是評(píng)估質(zhì)量控制部門是否履行了評(píng)審和批準(zhǔn)與生產(chǎn)、質(zhì)量、質(zhì)量控制，和質(zhì)量保證相關(guān)程序的職責(zé)，以確保這些程序適宜于預(yù)期的用途。這也包括相關(guān)的記錄保持系統(tǒng)。第二個(gè)階段是評(píng)估所收集到的數(shù)據(jù)以確定質(zhì)量問題并可以與其它主要系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)共同作為檢查范圍。對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷，而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。這一系統(tǒng)的所有方面均應(yīng)覆蓋到，覆蓋的深度與發(fā)現(xiàn)問題的不同有關(guān)。產(chǎn)品評(píng)審：至少每年一次；產(chǎn)品評(píng)審應(yīng)包括下列內(nèi)容； 對(duì)每一產(chǎn)品來(lái)說，評(píng)審批次應(yīng)是所生產(chǎn)批次的代表。 質(zhì)量趨勢(shì)分析（根據(jù)21 CFR 211.180(e)要求）b.顧客投訴評(píng)審（質(zhì)量及藥學(xué)方面）：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取的糾正措施。c.與生產(chǎn)和檢測(cè)有關(guān)的偏差和失敗檢查：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取糾正措施。d.變更控制：記錄；評(píng)估；批準(zhǔn)；再驗(yàn)證需求的評(píng)估。e.產(chǎn)品改進(jìn)方案：對(duì)已上市產(chǎn)品f.返工/重新加工：評(píng)估，審核和批準(zhǔn)；對(duì)驗(yàn)證和穩(wěn)定性的影響。g.退貨/回收：評(píng)估；在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；處理。h.不合格品：在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；適宜時(shí)采取糾正措施。i.穩(wěn)定性失?。涸诶碛沙浞謺r(shí)擴(kuò)大檢查；預(yù)警評(píng)估；處理。j.待檢產(chǎn)品k.驗(yàn)證：所需要的驗(yàn)證狀態(tài)/再驗(yàn)證（如，計(jì)算機(jī)，生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法）。l.培訓(xùn)/質(zhì)量控制部門員工資格確認(rèn)3.1.3.2廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察、評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。3.1.3.2.1.廠房設(shè)施a.清潔和維護(hù)b.廠房設(shè)施布局圖和防止交叉污染的空氣處理系統(tǒng)（如，青霉素，內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）c.生產(chǎn)中防止污染和混淆的特殊區(qū)域。d.通用的空氣處理系統(tǒng)e.對(duì)建筑物實(shí)施改變的控制系統(tǒng)f.照明，飲用水，洗浴和衛(wèi)生設(shè)施，下水道和廢物處理g.建筑物消毒，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用。3.1.3.2.2.設(shè)備a.設(shè)備的安裝和運(yùn)行確認(rèn)b.設(shè)備設(shè)計(jì)，容量，位置的適宜性。c.設(shè)備表面不應(yīng)有反應(yīng)性，釋放性，或吸附性。d.設(shè)備運(yùn)行所需物質(zhì)的適當(dāng)使用（潤(rùn)滑油，冷凍劑，冷卻劑等），接觸產(chǎn)品/容器/等。e.清潔程序和清潔驗(yàn)證。f.采取控制措施以防止污染，特別是防止任何殺蟲劑或任何毒性物質(zhì)，或其他藥物/非藥用化合物的污染。g.諸如冰箱和冷庫(kù)等儲(chǔ)藏設(shè)備的確認(rèn)，校正和維護(hù)，以保證標(biāo)準(zhǔn)品，原料，試劑等，儲(chǔ)存在正確的溫度。h.設(shè)備確認(rèn)，校正和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn)/驗(yàn)證和安全。i.設(shè)備變更控制系統(tǒng)。j.設(shè)備標(biāo)識(shí)的實(shí)行k.任何非預(yù)期性偏差的文件性調(diào)查3.1.3.3物料系統(tǒng)對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。a.人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)b.原料、容器、封口材料的標(biāo)識(shí)c.原料、容器、封口材料的庫(kù)存帳目d.儲(chǔ)藏條件e.在經(jīng)測(cè)試或檢查和準(zhǔn)予放行之前儲(chǔ)存于待檢狀態(tài)f.取樣的代表性，取樣后用適宜的方法進(jìn)行的檢測(cè)或檢查g.每種原料的每一批至少進(jìn)行一個(gè)專屬性鑒別試驗(yàn)。h.每一批容器和封口材料進(jìn)行一項(xiàng)視覺鑒別i.對(duì)供應(yīng)商出據(jù)的原料、容器、封口材料的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行測(cè)試和驗(yàn)證。j.對(duì)不符合接受標(biāo)準(zhǔn)的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面檢查該企業(yè)對(duì)原料來(lái)源的確認(rèn)程序。k.對(duì)原料、容器、封口材料進(jìn)行適宜的再測(cè)試/再檢查。l.原料、容器、封口材料的先進(jìn)先出。m.被拒絕物料的隔離n.水和工藝用氣的供應(yīng)，設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行。o.容器和封口材料不應(yīng)釋放出物質(zhì)，與藥品反應(yīng)，吸附藥品。p.物料處理操作中的變更控制系統(tǒng)q.計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的確認(rèn)/驗(yàn)證和安全保障r.制劑的逐批銷售記錄s.任何非預(yù)期偏差的文件性檢查3.1.3.4生產(chǎn)系統(tǒng)對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。a.人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)b.生產(chǎn)工藝的變更控制系統(tǒng)c.適宜的投料的程序與規(guī)范d.按100%含量配制/生產(chǎn)e.設(shè)備標(biāo)有內(nèi)容物，和生產(chǎn)階段和/或狀態(tài)標(biāo)識(shí)。f.容器和封口材料清潔/滅菌/去熱原效果的驗(yàn)證和確認(rèn)g.計(jì)算和記錄實(shí)際產(chǎn)量，實(shí)際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比值h.及時(shí)完成批生產(chǎn)記錄的填寫i為每一生產(chǎn)階段的完成，確立時(shí)間限制j. 過程控制的實(shí)施和記錄，測(cè)試和檢查（如，pH值，混合充分性，重量偏差，澄清度）k.過程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性和理由l.防止非無(wú)菌制劑受到致病菌污染m.遵守預(yù)處理程序（如，設(shè)定，清場(chǎng)等）n.設(shè)備清潔和使用日志o.主生產(chǎn)記錄p.批生產(chǎn)記錄q.工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的驗(yàn)證和安全性r.變更控制；再驗(yàn)證需求的評(píng)估s.任何非預(yù)期偏差的文件性檢查3.1.3.5包裝和貼簽系統(tǒng)對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過程物質(zhì)。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。a.人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)b.包裝和貼簽材料的接收c.包裝和貼簽操作變更的控制系統(tǒng)d.標(biāo)簽的儲(chǔ)存和貼簽，包括發(fā)放的貼簽和退回的貼簽。e. 不同產(chǎn)品間，大小、形狀和顏色相似標(biāo)簽的控制f. 對(duì)用于直接接觸產(chǎn)品的外觀相似容器的切割式標(biāo)簽，應(yīng)采用100電子或視覺確認(rèn)系統(tǒng)予以監(jiān)測(cè)或使用非專用生產(chǎn)線。 h.不使用多聯(lián)印刷標(biāo)簽，除非其尺寸，形狀或顏色有明顯區(qū)別i.對(duì)暫沒有貼簽，但已裝有藥品的，在以后采用復(fù)合專用標(biāo)簽的容器管理j.包裝記錄應(yīng)包括所使用標(biāo)簽的樣張。k.對(duì)標(biāo)簽的發(fā)放，所發(fā)放標(biāo)簽的檢查和已使用的標(biāo)簽的物料平衡的管理。l.貼簽后產(chǎn)品的檢查m.對(duì)購(gòu)進(jìn)的標(biāo)簽適當(dāng)?shù)臋z查（按樣稿審核）n.批號(hào)的使用，對(duì)剩余的已打有批號(hào)/控制號(hào)標(biāo)簽的銷毀。o.在不同貼簽和包裝線之間有物理/空間隔離p.對(duì)與生產(chǎn)線相關(guān)的打印裝置的監(jiān)管q.生產(chǎn)線清場(chǎng)，檢查和記錄r.標(biāo)簽上應(yīng)有適宜的有效期s.符合包裝的防非法開啟要求（見21CFR 211.132和Compliance Policy Guide, 7132a.17）t.包裝和貼簽操作的驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化流程的驗(yàn)證和安全性確認(rèn)。u.任何非預(yù)期偏差的文件性檢查3.1.3.6實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過程物質(zhì)。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。a.人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)b.有足夠的人員從事實(shí)驗(yàn)室操作c.有足夠的實(shí)驗(yàn)設(shè)施設(shè)備d.分析儀器和設(shè)備的校正和維護(hù)計(jì)劃e.計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化過程的驗(yàn)證和安全性確認(rèn)f.對(duì)照品；來(lái)源；純度和含量，進(jìn)行測(cè)試以確保與現(xiàn)行的法定對(duì)照品等效。g.色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適應(yīng)性檢查(如, GC or HPLC)h.規(guī)格，標(biāo)準(zhǔn)，和抽取具有代表性樣品的方法i.遵守書面的分析方法j.分析方法的驗(yàn)證k.試驗(yàn)操作變更控制系統(tǒng)l.對(duì)樣品進(jìn)行所要求項(xiàng)目的測(cè)試m.任何非預(yù)期偏差的文件性檢查n.所有測(cè)試的完整性測(cè)試記錄并對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行總結(jié)o.原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量和保存（如，色譜圖和光譜圖）；p.原始數(shù)據(jù)與結(jié)果的關(guān)系；未使用的數(shù)據(jù)的保存；q.遵守適宜的OOS程序，包括及時(shí)完成檢查r.適宜的留樣；留樣檢查記錄s.穩(wěn)定性測(cè)試計(jì)劃，包括穩(wěn)定性測(cè)試方法的是否適合。3.1.4. 取樣有缺陷的樣品是表明在執(zhí)行GMP方面存在嚴(yán)重的問題的有力證據(jù)。在已發(fā)現(xiàn)管理缺陷的單位，樣品實(shí)物是GMP檢查的一個(gè)不可分割的部分。應(yīng)把樣品實(shí)物與所發(fā)現(xiàn)的管理缺陷相聯(lián)系。可以考慮就應(yīng)取的樣品（中間體或終產(chǎn)品）數(shù)量和類型向你的支持實(shí)驗(yàn)室咨詢。當(dāng)留樣記錄顯示其缺陷較樣品實(shí)物所反映缺陷輕時(shí)，可以呈交留樣記錄。地區(qū)分局可以選擇抽取樣品實(shí)物，但不對(duì)其進(jìn)行分析，或者抽取留樣記錄以證明存在的GMP缺陷。不必采取分析樣品實(shí)物的方法來(lái)證明存在的CGMP缺陷。如在管理缺陷的狀態(tài)下生產(chǎn)了大批的產(chǎn)品，如果這些產(chǎn)品具有重要的治療價(jià)值，毒性范圍狹窄，或劑量很低，要抽取產(chǎn)品的樣品實(shí)物和/或留樣記錄。只有當(dāng)出現(xiàn)很嚴(yán)重的CGMP缺陷時(shí)才抽取治療價(jià)值很低的產(chǎn)品的樣品。3.1.5. 檢查組組成如果能提供所需的專門技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的話，鼓勵(lì)由來(lái)自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總部的專家組成一個(gè)檢查組。如果需要技術(shù)支持的話，可以接洽現(xiàn)場(chǎng)檢查處/地區(qū)行動(dòng)辦公室（ORO）。我們也鼓勵(lì)一名分析方面的專家（化學(xué)家或生物學(xué)家）參加檢查組，特別是當(dāng)實(shí)驗(yàn)室方面的內(nèi)容繁多和復(fù)雜時(shí)。請(qǐng)與藥品支持實(shí)驗(yàn)室或地區(qū)行動(dòng)辦公室（ORO）/現(xiàn)場(chǎng)科學(xué)處接洽。3.1.6. 報(bào)告在報(bào)告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把IOM的590節(jié)作為這方面的指南。應(yīng)在發(fā)現(xiàn)總結(jié)中標(biāo)識(shí)出所牽涉的系統(tǒng)。在報(bào)告內(nèi)應(yīng)標(biāo)識(shí)并解釋選擇所選檢查類別的理由。應(yīng)在分系統(tǒng)的每一獨(dú)立標(biāo)題下報(bào)告和討論所有的不良發(fā)現(xiàn)。如需要應(yīng)增加額外的信息，如上次檢查以來(lái)所發(fā)生的所有重大變更。如需要報(bào)告特殊的，專門性的信息，應(yīng)按獨(dú)立的補(bǔ)充材料形式/附件形式準(zhǔn)備。第四部分分析4.1.應(yīng)根據(jù)檢查中所發(fā)現(xiàn)的缺陷，對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)試確定其是否符合標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)采用法定方法進(jìn)行檢查分析，如沒有法定方法，應(yīng)使用其它經(jīng)過驗(yàn)證的方法。4.2.可以通過第二種方法確定交叉污染的存在。色譜方法，如MS, NMR, UV-Visible, IR為首選。所選用的第二種確認(rèn)方法應(yīng)與第二種分析方法機(jī)理不同（即，離子對(duì)vs常規(guī)的反相HPLC）4.3.對(duì)溶解速度的分析核對(duì)應(yīng)由另一溶解度測(cè)試實(shí)驗(yàn)室完成。4.4.無(wú)菌測(cè)試方法應(yīng)基于現(xiàn)行版本的USP和無(wú)菌分析手冊(cè)。其他微生物測(cè)試應(yīng)基于USP適宜的章節(jié)和微生物分析手冊(cè)（BAM）第五部分法律性/行政性策略如檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)企業(yè)運(yùn)行處于非受控狀態(tài)，則可以此作為依據(jù)采取適宜的告誡，行政和/或法律行動(dòng)。當(dāng)該企業(yè)的管理層在一個(gè)適宜的時(shí)間限度內(nèi)不能或不愿意提供適當(dāng)?shù)募m正措施時(shí)，就應(yīng)建議采取與所遇到的情況相適應(yīng)的法律行動(dòng)。當(dāng)決定采取那一種行動(dòng)時(shí)，最初的決定取絕于問題的嚴(yán)重程度和能最有效的保護(hù)消費(fèi)者為出發(fā)點(diǎn)。應(yīng)遵守執(zhí)法程序指南中的明確規(guī)定。對(duì)檢查報(bào)告的簽注，應(yīng)指出已采取了什么行動(dòng)或?qū)⒁扇∈裁葱袆?dòng)和何時(shí)采取。在檢查/審計(jì)中所記錄的所有缺陷，均應(yīng)注明該企業(yè)的糾正措施，包括已完成的或已計(jì)劃的，這些已在檢查結(jié)束后與管理層討論時(shí)已確定。地區(qū)分局應(yīng)監(jiān)督和管理國(guó)內(nèi)企業(yè)所采取的任何糾正方法。所采取的方法可以從停止生產(chǎn)，召回產(chǎn)品，采取測(cè)試方法，到立即整改等。根據(jù)要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD-325都可以為地區(qū)分局提供幫助。所有記錄某企業(yè)一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的檢查報(bào)告應(yīng)按照OAI分類。地區(qū)分局官員可以按照?qǐng)?zhí)法程序指南RPM，第4章發(fā)出警告信，以警告違規(guī)企業(yè)，要求其自覺采取糾正措施，并準(zhǔn)備采取正式的執(zhí)法行動(dòng)。依據(jù)監(jiān)督檢查（而不是針對(duì)性檢查）而發(fā)出的警告信或采取的執(zhí)法行動(dòng)應(yīng)導(dǎo)致對(duì)該企業(yè)所有產(chǎn)品原先的檢查結(jié)論無(wú)效。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新FACTS內(nèi)容的基礎(chǔ)。FDA實(shí)驗(yàn)室中能夠顯示沒有正確或沒有有效實(shí)施CGMP的測(cè)試結(jié)果是支持執(zhí)法行動(dòng)的有力證據(jù)。這些證據(jù)應(yīng)被當(dāng)成檢查的成果和所發(fā)現(xiàn)缺陷的依據(jù)。然而，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實(shí)物并不阻礙采取執(zhí)法和/或行政行動(dòng)，假如對(duì)CGMP缺陷已做了詳細(xì)的記錄的話。另外，樣品實(shí)物符合標(biāo)準(zhǔn)也并不構(gòu)成根據(jù)CGMP方面的指控繼續(xù)采取行動(dòng)的障礙。所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴(yán)重的缺陷和/或缺陷的趨勢(shì)的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動(dòng)。當(dāng)考慮采取何種行動(dòng)時(shí)，初始決定應(yīng)基于問題的嚴(yán)重程度和/或問題的發(fā)生頻率。舉例如下：5.1質(zhì)量系統(tǒng)1)沒有審核/批準(zhǔn)程序2)沒有按要求記錄所完成的操作3)沒有審核文件4)沒有調(diào)查和處理偏差/失敗/投訴5)沒有評(píng)估其它系統(tǒng)以確保符合GMP 和 SOPs。5.2廠房設(shè)施和設(shè)備1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設(shè)備。2) 對(duì)非專用設(shè)備沒有進(jìn)行清潔程序驗(yàn)證。對(duì)專用設(shè)備缺少表明清潔效果的證據(jù)。3) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng)5) 沒有對(duì)設(shè)備，包括計(jì)算機(jī)，進(jìn)行確認(rèn)5.3物料系統(tǒng)1) 銷售或放行使用了不符合既定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品或物料2) 沒有對(duì)原料進(jìn)行至少一種專屬性的鑒別測(cè)試3) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng)5)沒有依據(jù)水的預(yù)期用途對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。6)沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證5.4生產(chǎn)系統(tǒng)1) 沒有建立和遵守生產(chǎn)系統(tǒng)運(yùn)行變更控制系統(tǒng)2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有進(jìn)行工藝驗(yàn)證4) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證5) 批生產(chǎn)記錄不完整或缺少6) 沒有遵守既定的中間體控制，測(cè)試和指標(biāo)5.5包裝和貼簽系統(tǒng)1) 沒有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng)2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證4) 沒有對(duì)包裝和貼簽操作進(jìn)行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯(cuò)標(biāo)簽。5) 沒有對(duì)包裝操作進(jìn)行驗(yàn)證5.6實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)1) 沒有建立和遵守實(shí)驗(yàn)室操作變更控制系統(tǒng)。2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)或自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。4) 取樣方法不正確5) 分析方法未驗(yàn)證6）沒有遵守已批準(zhǔn)的分析程序7) 沒有遵守適宜的OOS程序8) 沒有保持原始數(shù)據(jù)9) 沒有合適的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法10) 沒有遵守穩(wěn)定性計(jì)劃FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) CP 7356.OO2A：無(wú)菌藥品工藝檢查目 錄第一部分背景 4第二部分實(shí)施 42.1目的 42.2程序?qū)嵤┲改?4第三部分檢查 53.1.審核和評(píng)