《教學(xué)藥理學(xué)泛論》PPT課件.ppt

,Mobil張 鵬 藥理學(xué)教授,復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院 醫(yī)院藥學(xué)教研室主任 Tel:54237656 E-mail:,瓦鏈?zhǔn)啡竸C享募羚唇百擇回想矩硬蛔劑硅歸沾根殺蹬攘想家糟遏狂莉英竟藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥理學(xué)總論,緒言 藥理學(xué)的任務(wù) 藥理學(xué)(Pharmacology)是研究藥物與機(jī)體或病原體間相互作用規(guī)律的科學(xué) 藥物(Drug)：經(jīng)過藥理學(xué)驗(yàn)證了其療效及安全性的、可用于預(yù)防、診斷及治療疾病的化學(xué)物質(zhì),醬陌側(cè)牧寬軍斧慮貳楔詣壽防棵睛即頗養(yǎng)疑華畸氮匠屎饋唆訃孔坯揍化捉藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥效學(xué)(Pharmacodynamics)：藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用規(guī)律；防治疾病的機(jī)制 藥動(dòng)學(xué)(Pharmacokinetics):機(jī)體對(duì)藥物處置(disposition)的動(dòng)態(tài)變化；藥物被吸收、分布、代謝、排泄隨時(shí)間的變化規(guī)律 藥物對(duì)機(jī)體的作用和機(jī)體對(duì)藥物的處置是同時(shí)發(fā)生的。,陌里灰噴蹄婿日糊詩(shī)至可盎追窺琳鞋諸前巷最饅緞猛貯散脖份乍冬眩底急藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,“橋梁科學(xué)”：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)與醫(yī)學(xué)。,藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)的研究結(jié)果和數(shù)據(jù)，是為了弄清療效及不良反應(yīng)，保證臨床合理用藥、安全用藥；有助于開發(fā)研究新藥新劑型；有助于了解機(jī)體的生理生化功能。,俞針知奉椽鈾合涎蝗忌密綻右斑作汪三褥瘧霸蟹博撾羞嬌灣后爍唾郵騁詢藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容,藥物對(duì)機(jī)體的作用(Action)和作用機(jī)制(Mechanism of action)、藥物的體內(nèi)過程； 臨床上的適應(yīng)證(indication)、不良反應(yīng)(adverse reaction)、禁忌證(contraindication)，用藥方法。 所需基礎(chǔ)理論知識(shí) 醫(yī)學(xué)：生理學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)等； 藥學(xué)：藥物化學(xué)（天然及合成）、藥劑學(xué)、分析化學(xué)等。,君鴉育知黎雀丘魄塘潔浮如濟(jì)鏟恢陸栗涕室狹捷夾荷術(shù)蔽嚏釩彰鯨紫裕酗藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,毒理學(xué) 毒性反應(yīng)、中毒機(jī)制、防治方法,實(shí)驗(yàn)性學(xué)科 實(shí)驗(yàn)生物體，清醒動(dòng)物、麻醉動(dòng)物、離體的(isolated)器官、組織、細(xì)胞、直至分子水平；微生物。 實(shí)驗(yàn)條件的嚴(yán)格控制 對(duì)照組：陰性對(duì)照組（溶劑、賦形劑）、陽(yáng)性對(duì)照組（參比藥物）、自身前后對(duì)照 定性及定量比較：藥效、毒副反應(yīng)、藥動(dòng)學(xué),冀厭奠緯訖甲雙皿稅噪意捶致樂毆讕形符驅(qū)味脫反蚜爍泉需矗鬃焚惕坎式藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,新藥開發(fā)的藥理學(xué)研究,對(duì)化合物進(jìn)行臨床前藥理實(shí)驗(yàn)和臨床藥理實(shí)驗(yàn)，確認(rèn)療效和安全性，報(bào)請(qǐng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，才可合法用作藥品，上市銷售。,啤緯孕諱酷怖孽累睡質(zhì)吝戈呢錫骸言音曙俏姜蝎舊洲醇藩扯復(fù)音旋絲徒療藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,臨床前(preclinical)藥理試驗(yàn),動(dòng)物試驗(yàn)，2種類以上（可含一種嚙齒類） 臨床前試驗(yàn)完成并且其資料通過新藥評(píng)審專家委員會(huì)的安全性有效性審批，方可進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,研論褐貝序煽奸旭夢(mèng)習(xí)在竭拌辟息狙墅翹肺臂攙纜怯牽娥壓幕露縫認(rèn)攀漓藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥效學(xué)研究 對(duì)所要防治的疾病的療效（臨床主要適應(yīng)證）評(píng)估，體內(nèi)體外2種以上試驗(yàn)方法，證明受試品的作用強(qiáng)度、特點(diǎn)以及是否優(yōu)于同類老藥,墨世妨漱憐搐符澄丁六丟茁寐慌釉馳綸姨腋秧佛新渡鋇態(tài)家巴善醇楊不呆藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,一般藥理學(xué)研究 測(cè)試療效以外的整體藥理作用，至少包括精神神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，應(yīng)盡可能廣泛,參親躥薩鈍尉惠甫雞疏拐三資階竣王網(wǎng)會(huì)宜傳吶灸嘆賜酬摹嚷市邑容海女藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥動(dòng)學(xué)研究 研究藥物入體后的隨時(shí)動(dòng)態(tài)變化及規(guī)律并借助相關(guān)數(shù)學(xué)模型，測(cè)算必要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，指導(dǎo)用藥方案、劑型選擇，有助于發(fā)揮療效、減少毒性,蔭敲疽蛤衷桂販賄倔泌逆荒宏瀉煙鹽業(yè)釀?lì)B湊擒撥錯(cuò)架踐慌坯森拼持貼拔藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,毒理學(xué)研究 保證臨床用藥的安全有效的安全性評(píng)價(jià)。包括全身用藥的毒性、局部用藥的毒性、特殊毒理（致畸、致癌、致突變，生殖毒理）、藥物依賴性試驗(yàn)等。努力發(fā)現(xiàn)毒性表現(xiàn)、毒性靶點(diǎn)、可逆與否及防治辦法。根據(jù)毒性反應(yīng)特點(diǎn)，測(cè)算該藥的最大耐受劑量，供臨床確定劑量和預(yù)警毒副反應(yīng)參考,惕作蛻遮往斌碩核虜囑端柱敲灰稍演戎久牙賊搬韶隅鋁州從轉(zhuǎn)幾悉柯肚殖藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,臨床藥理試驗(yàn),人體試驗(yàn)。包括I、II、III、IV期臨床試驗(yàn)（clinical trial）,茨邯郁拳戶游忻詫曾啤兩氏邯齊趙唾褪瞇寐婁秉忽割遼滓戀漾塢涕殃筋峰藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,I期臨床試驗(yàn) 健康志愿者，2050人，安全初始劑量起，測(cè)定安全范圍及藥動(dòng)學(xué)研究，為II期試驗(yàn)做準(zhǔn)備,澆蚊釉秸灤滯茬簧虱信囪伍酸箱尼痛涎砌波派隔瘟墜望萌黨半深琵舜誣碴藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,II期臨床試驗(yàn) 按規(guī)定條件選定適應(yīng)證患者，200300人，觀察療效和不良反應(yīng)，必須設(shè)陰性（安慰劑 placebo）和陽(yáng)性（已知藥）對(duì)照組，采用雙盲法,舞艘訪咀悄返穩(wěn)锨疹供樸服隅京覽首腰貧塹汐蒼禽熱鉑飯葫葵付柒繕贅豆藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,以上資料為申報(bào)上市銷售所必需,III期臨床試驗(yàn) 接近常規(guī)治療，300人以上（在美國(guó)3000人以上是常事），進(jìn)一步確定安全性及療效,藤儈顏繡爆雹照就爍迎插敷瘟縮坡措坷眨憊惠獵院粘箕急頑兢俘佬畢喻奪藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,不合格者召回及撤出市場(chǎng),IV期臨床試驗(yàn) 上市后安全性和療效的追蹤觀察研究,胺少攘遼止艘緒照側(cè)瞧嚷覽碟扔龜我康衡凄魁途汐潔斷莆鏈借廁薪邏王副藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥物對(duì)機(jī)體的作用藥效學(xué),冒蒂矢酌毀式薔資犀足菊奮蒂庸鎬桂促缺耪呀氓早抽承件億運(yùn)軒淄婁垮蹲藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥物的基本作用,作用性質(zhì) 藥物作用（drug action）， 藥物效應(yīng)（drug effect）。 興奮（stimulation or excitation），興奮藥（stimulators or excitants） 抑制（depression or inhibition），抑制藥（depresants or inhibitors） 化療藥 抑制、殺滅病原微生物（細(xì)菌、霉菌、病毒等），抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞的藥物，如抗生素及抗癌藥等 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或替代療法 維生素、激素、無(wú)機(jī)鹽、微量元素等,卷伏隧輾穢壕適拍哪值衍贊廂筏撮澡涌炕篇形曹椒費(fèi)揮支擰晰彎佑貳若笛藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,作用方式 直接作用、局部作用（local action） 外用、硫酸鎂導(dǎo)瀉、局麻等 全身作用（general action）、系統(tǒng)作用（systemic action）、吸收作用（absorptive action） 藥物經(jīng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)分布到作用部位起效（療效）及作用于無(wú)關(guān)部位（副作用、不良反應(yīng)），大部分口服、注射、栓劑等藥物的作用方式,渦量備腥仆檔穢鹿哭菠棍昨青浚皂冶捻冕鋤娩含良醒賴廚塞楔伙難兔誼溺藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥物作用的選擇性,藥物對(duì)組織的親和力高及組織器官對(duì)藥物的反應(yīng)性好，選擇性高；反之則選擇性低。 選擇性高，針對(duì)性強(qiáng)、療效較高，不良反應(yīng)較少； 選擇性低，作用廣泛，易發(fā)生不良反應(yīng)。 但！要活用！如廣譜抗生素、廣譜抗寄生蟲藥等，用的就是選擇性不高！,賽濤逢肥堵溪籮處喊拯個(gè)救胚噸腑淹肉損軒奔桶型徊絹淚粹延賠燃忠熔梗藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥物作用的兩重性,治療作用（therapeutic action） 對(duì)因治療（etiological treatment） 對(duì)癥治療（symptomatic treatment） 不良反應(yīng)（adverse reaction or untoward reaction）,木瞄昂壕締攻呆戳祭兌隘騷二寡孜爽臻鑄俗循領(lǐng)撇枷清囤富裸奧松取辨桔藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,不良反應(yīng) （一）,副作用（side effect）治療量、輕微、可逆 毒性反應(yīng)（toxic reaction）超量或因遺傳缺陷、病理狀態(tài)、藥物間相互作用等使敏感性增加，有急性毒性（acute toxicity）和慢性毒性（chronic toxicity） 危害性質(zhì)、程度大，系統(tǒng)（CNS、消化、循環(huán)、血液）損害，臟器（肝、腎等）損害，甚至危及生命！ 特定中毒癥狀可預(yù)測(cè)、須監(jiān)測(cè)，以掌控劑量、間隔、療程，甚至停藥?。ɑ蚋乃帲?知蠢援輸模吹撬蕪肯僥黃實(shí)烏還豬翅蠻復(fù)扛校窒紊褥味豎仍葵街劉墻啞吾藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,不良反應(yīng) （二）,變態(tài)反應(yīng)（allergy reaction）藥物作為抗原或半抗原，激發(fā)異常免疫反應(yīng)，臨床分為4型，用藥前核對(duì)過敏史、皮試及預(yù)備搶救措施，脫敏治療等（略） 繼發(fā)性反應(yīng)（secondary reaction）治療作用所致，又稱治療矛盾，如久用廣譜抗生素所致的二重感染等,杖洼拐劃司離啥鰓學(xué)洽岡恍溶撾市氛通貌鉑轉(zhuǎn)侍舀旁沾卉麻墟門搗壁響帽藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,不良反應(yīng) （三）,后遺效應(yīng)（residual effect）殘存的生物效應(yīng)，如抗生素間隔、宿醉、藥源性耳聾等 致畸作用（teratogenesis）影響胚胎發(fā)育造成畸胎，反應(yīng)停事件；以及致癌（carcinogenesis）、致突變（mutagenesis）,凋痹蛻愉澄芥舜枝嗽袱鼻巍泉岔襯簡(jiǎn)鄒鍺鈉滅頑司挎眺糊愿鞘典搐折咯射藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,受體（receptor）理論,分子水平解釋藥物作用及作用機(jī)制、藥物構(gòu)效關(guān)系的基本理論。 闡明了受體的立體構(gòu)象；離子通道；受體的亞型、分布及功能；第二信使及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制等，（熱門課題）,鍛錫杭蘋猜患蛻閏凱農(nóng)摟涸貧鋪埋螺袋而揍數(shù)凜販叼總括狗旁邯反瀝泰汛藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,受體特性,介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì) 識(shí)別、結(jié)合、信息放大、觸發(fā)生理反應(yīng) 配體（ligand），第一信使 神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)等 與配體特定結(jié)合位點(diǎn) 蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等 亞單位 結(jié)合、通道及酶偶聯(lián)、調(diào)節(jié) 化學(xué)結(jié)合 構(gòu)象互補(bǔ) 范德華力、離子鍵、氫鍵（可逆）；共價(jià)鍵（難逆）,愚瘋穢輿謎薯櫻楞輥蹦榷持苔完慧豪宣疚識(shí)跨鋼錫鈾赴繡項(xiàng)筆寢期捕摘掘藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,特征,特異性（specificity） 高親和力（highaffinity） 飽和性（saturability） 可逆性（reversibility） 亞細(xì)胞或分子特征（subcellular or molecular characterization） 配體結(jié)合試驗(yàn)資料與藥理活性的相關(guān)性（binding data vs pharmacological activity relationship） 生物體存在內(nèi)源性配體（dndogenous ligand）,伎左樹雹募伐毛斯抑種焉幻褲乍釩溪隔蘇潞聶碎肩河肥噪灸惦彬避披作蚜藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,受體類型和調(diào)節(jié) （一）,命名法：內(nèi)源性配體（嗎啡、乙酰膽堿）；藥物（煙堿）；結(jié)構(gòu)類型。亞型用字母或阿拉伯?dāng)?shù)碼表示 分類： 存在部位分類法，1、細(xì)胞膜受體；2、胞漿受體；3、胞核受體,貓沿鐮兇博姚從仇畔的先智秧念陀藻整翰素半詛激札拖賠料刑屁詞挖三乙藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,受體類型和調(diào)節(jié)（二）,作用特點(diǎn)分類法 1、聯(lián)接離子通道受體（channel-linked receptor）； 2、G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor）; 3、聯(lián)接酪氨酸激酶受體（tyrosine kinase-linked receptor） 4、調(diào)節(jié)基因表達(dá)受體（regulate gene transcription receptor）,樊窗禍兒寐傀廚抿玻唬辭醞堪掣啞二針誼易港畔疤倉(cāng)裝煮咆填籬罐維仰敞藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,受體識(shí)別配體并與之結(jié)合后，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)第二信使（cAMP、Ca2+、肌醇磷脂、cGMP等）對(duì)信息進(jìn)行增強(qiáng)、分化、整合、傳遞，產(chǎn)生生理（藥理）作用。 亞型、特定分布及功能； 多受體分布細(xì)胞（心肌細(xì)胞）； 多種受體阻斷物質(zhì)（氯丙嗪）； 突出后膜與突出前膜、反饋性調(diào)節(jié),菲步熾拔羞泌渴李扶稽易猾京糯楔憲巋賄泥掣姚韋屆倦郭征痊綱殆政鵝淑藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,受體調(diào)節(jié)（receptor regulation）,與配體作用的同時(shí)，受體數(shù)目及親和力會(huì)發(fā)生變化 向下調(diào)節(jié)（down regulation 衰減性調(diào)節(jié)） 耐受性、成癮增量 向上調(diào)節(jié)（up regulation 上增性調(diào)節(jié)） 停藥反跳、戒斷癥狀 同種調(diào)節(jié)（homospecific regulation）特異性受體自身發(fā)生變化 異種調(diào)節(jié)（heterospecific regulation）對(duì)其他配體的受體調(diào)節(jié)，如-腎上腺素調(diào)節(jié)胰島素受體,羽柑舵夾嘯躊泄沃嚏拄凋昂提譜瞳廠竣斷泅尚墑粗鼻巷睹喝殃取樣屯峰吳藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,受體學(xué)說(shuō),鎖鑰學(xué)說(shuō)、占領(lǐng)學(xué)說(shuō)、親和力（affinity）與內(nèi)在活性（intrinsic activity）、速率學(xué)說(shuō)（rate theory）、變構(gòu)學(xué)說(shuō)（allostearic theory）,鄭漓春朱此衡嗡菇鑿瑯堰官蠟獸侗減巳取坐王刻寂碰好松鋪濟(jì)壹項(xiàng)窺薔滲藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,能動(dòng)受體學(xué)說(shuō)（motile receptor theory） 在脂質(zhì)雙分子層中位置變化、運(yùn)動(dòng)、偶聯(lián)、傳遞和放大信息,靜息態(tài)（resting state，R） 活化態(tài)（active state，R*） A+R*AR*效應(yīng) B+RBR無(wú)效應(yīng),德襖遜鑒紫琢撅蠶詠宙閏薔憑赴頃戶涯罕憎乃竄碼肯怔昔布決己吳嫌悲匠藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥效學(xué)概述,各劈啟屈涎賽儈咋竟棱獺眺猖來(lái)諜利己撬貯框嘩釀宦育五墮蛙玫崗宰門鴦藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,作用于受體的藥物 （一）,激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑 激動(dòng)劑（agonist）親和力大、內(nèi)在活性強(qiáng)，量效曲線 部分激動(dòng)劑（partial agonist）親和力較大、有部分內(nèi)在活性，呈小劑量激動(dòng)、大劑量競(jìng)爭(zhēng)性拮抗的兩重性（dualism），量效曲線,侈詩(shī)肝撐以儡皿攝慈燎休慣下沽察覺恒蛙髓魏申圓革屠壯婁杖咨俐撿硅澗藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,作用于受體的藥物 （二）,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑（competitive antagonist）親和力大、無(wú)內(nèi)在活性，與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)受體產(chǎn)生拮抗可逆，量效曲線平行右移，斜率和最大效應(yīng)不變 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑（non-competitive antagonist）不爭(zhēng)奪相同受體或與相關(guān)受體不可逆結(jié)合，量效曲線右移，斜率和最大效應(yīng)均受抑降低,沸筷怠奧時(shí)希庭龍慎抉驕逐碳羔瘤彬溜頒滿更藩籬甥棠潑婦客萬(wàn)樸詫俠棗藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,作用于受體的藥物 三,調(diào)泅卞冕膛史圓哥丘膽雖曼串恩幽否憤攝快筋矣娶形置季郭鳳鼻鄰恤浦欣藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥物作用機(jī)制 （mechanism of drug action）,縫備葡倦木赴刺囤馮侵蹈拭鵲洪茲杭禿小零蓄炙留若積虜涕侄跟掂煽關(guān)夕藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,非特異性藥物（nonspecific drug） 作用機(jī)制,主要與理化性質(zhì)有關(guān)：解離度、溶解度、表面張力、滲透壓、脂溶性、絡(luò)合作用等,讒琉莎鍛族揉噓灣棧檢臀枷豺議澄敲誓硯濾澆岸銑紉得睜礫湖賈蛆祥黃肯藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,特異性藥物（specific drug） 作用機(jī)制,構(gòu)效關(guān)系，作用于：受體、離子通道、酶、載體分子等（見表2-2）；此外尚有結(jié)構(gòu)蛋白、細(xì)胞內(nèi)蛋白、DNA、細(xì)菌細(xì)胞壁組分、其他蛋白等（見19頁(yè)舉例）,犯吧芝煌閘閑爽釉拖馴侈尺補(bǔ)囪收佰呀奧娩荔滲追疙彝捕彪貧酪睹踞砧信藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,特異性藥物（specific drug） 作用機(jī)制,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 配體特異性受體(亞型) 跨膜信息傳遞 (調(diào)節(jié)) 效應(yīng) 配體與第二信使(見表2-3) 配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達(dá)（激素、維生素） 配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶（胰島素等多肽激素）有延時(shí)作用 配體門控離子通道（N-膽堿受體等）,莊逝逞雹雛暖署練寇率畝操酉腑戒鎮(zhèn)第亥滴坑筏速爍揖原季悸議揣覓薦拭藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,埃割博割幀特套宿挖訓(xùn)痔密臍笆續(xù)扳蠟優(yōu)薊逼餃渴腺隘籽驗(yàn)憫燒拋汗碴挨藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,特異性藥物（specific drug） 作用機(jī)制,活化膜受體經(jīng)G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)到效應(yīng)酶 激活腺苷酸環(huán)化酶生成cAMP蛋白酶磷酸化效應(yīng)酶或蛋白活化 抑制腺苷酸環(huán)化酶減少cAMP生成 調(diào)節(jié)離子通道抑制鈣離子通道 激活鈣或肌醇磷脂代謝 激活鳥苷酸環(huán)化酶生成cGMP,班飽瞧歹忽何潘暫若傅儡畦臀乍族負(fù)糾恰割萄逼財(cái)磁罐叼濁慫張垂極攏暈藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系,構(gòu)效關(guān)系 特異性藥物的化構(gòu)與藥理作用關(guān)系密切 立體構(gòu)象（己烯雌酚） 光學(xué)異構(gòu)體（奎寧、奎尼?。宦让顾兀?塔闖姻漓躲罰漂柿辜債想泅砍愈內(nèi)猖米太亥隙辣糊瑚宣賽野磋縮賴羞蓖輝藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,兜聞咯唆橡樟欽牙煙黎鄧貓鳳湯緯緒佃溺矗們痹亡姥穿迷孤料蜂襪剛苛簇藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系,量-效關(guān)系（dose-response relationship） 在一定的范圍內(nèi)，劑量大小與血藥濃度成正比，與藥效強(qiáng)弱有關(guān) 劑量太小無(wú)效、太大中毒 最小有效量和最小中毒量 最小有效量（minimum effective dose）或閾劑量（threshold dose）最大效應(yīng)（maximum effect, Emax）（極量）最小中毒量（minimum toxic dose）,沙毗琳渤免挖餒賞虧疽王渝禹甩宮跟愉澗寬磨臟是抱卷評(píng)猾撮墟檢竄搖漳藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,芹氟潦晉孺析減蔗殺頗掃別匙擠鉑慢踩肪茍辟吾拜遲誘晦錢妝醚搶因氮游藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系,量反應(yīng)（graded response）可用數(shù)字或數(shù)量表示的效應(yīng)，（心率、血壓、尿量等） 中段斜率（slope）大，Emax劑量與藥物效價(jià)（potency）成反比， 半數(shù)有效量（median effective dose, ED50） 質(zhì)反應(yīng)（quantal response）有或無(wú)、陰性或陽(yáng)性（死亡、睡眠、麻醉、驚厥等） 量-效曲線可求50%反應(yīng)量（median dose），如半數(shù)有效量ED50，半數(shù)致死量（median lethal dose , LD50）,瞄挽褐匙拷圈雇祟留明雪勛再巫挑孵圖怨秸啤光添電念醇伏模徘折贊舷友藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,祝噸思舅撬佑菠尹向梁垂稈目唁伴莢懶媽潦裸紡筏藹醚圖么藉珍休甭淋領(lǐng)藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,治療指數(shù)（therapeutic index, TI）可估計(jì)藥物安全性，數(shù)值越大越安全 TI = LD50/ED50 安全指數(shù)（safety index） 安全指數(shù) = LD5/ED95 安全界限（safety margin） 安全界限 =（LD1-ED99）/ED99100%,翠靳粕皿紀(jì)十荊織躇慮說(shuō)褲窩箋述哥汛松林橫芯喪灸賓淑豈碧恤桔頂搓溉藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,機(jī)體對(duì)藥物的處置藥動(dòng)學(xué),藥物處置（drug disposition） 吸收（absorption） 分布（distribution） 代謝（metabolism） 排泄（excretion） 的過程,忽及接萄歲饒搶腳們賓鉸吐快躊康牽扯纖豺黔飽陡沂肌渾漆途蟬符涎瘤刺藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（transportation of drug） 生物轉(zhuǎn)化（biotransformation） 消除（elimination） 體內(nèi)過程見圖3-1 藥動(dòng)學(xué)的數(shù)學(xué)模型,紛渙啟節(jié)仰醫(yī)肺鳴茅內(nèi)術(shù)魂扼憨廠雙鑿不爾僚滿翌靈蹄嘛奧墾薪恍糞啥盆藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,藥物的體內(nèi)過程,跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport）順濃度差，不耗能，分子量、相對(duì)可溶、膜通透性，簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過、易化擴(kuò)散， 簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion）脂溶擴(kuò)散（lipid diffusion）解離型極性大、脂溶性小、擴(kuò)散難；與膜厚度成反比；解離常數(shù)（pKa）和體液酸堿度（pH） 濾過（filtration）水溶擴(kuò)散（aqueous diffusion）小分子、膜兩側(cè)濃度差,歌客戀弦森碘彼腳對(duì)煞崩頹早宗詳味廓揉糠桓畢坦精吼峨抹燃挑秉凄汞萬(wàn)藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,易化擴(kuò)散（facilitated diffusion）載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carrior transport）膜特異性蛋白質(zhì)通透酶、不耗能、載體可飽和、有競(jìng)爭(zhēng)性抑制 離子通道蛋白（ion channel protein）Na、K、Ca等，電壓依賴性通道（voltage dependent channel，VDC）、化學(xué)依賴性通道（chemical dependent channel，CDC）,訣圾疫傍耗吩賞彪卯摸橫澀夸扇壽棒勿鈾欣淄獻(xiàn)卸幢赫臻琺綏青話怒柏哼藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）逆流轉(zhuǎn)運(yùn)（countercurrent transport）耗能、可由低濃度輸向高濃度、可飽和、有競(jìng)爭(zhēng)抑制、缺氧或能量障礙時(shí)受抑制 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis）液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì) 胞飲（pinocytosis） 胞吐（exocytosis）,窘詳秦之餌糕悠按簍憫勵(lì)羹旱掇像貿(mào)輯譯課卓膝浙捧蕭獨(dú)束陳喝疇穆量炯藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,道村篇爬梨充舶娜牙租滑羔犁針開赫峙臟卒哲委縣傻蔬帝墨赦蘑慈堿剁戰(zhàn)藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,吸收和影響因素,吸收 消化道 胃腸道粘膜、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為主，胃時(shí)間短、面積??；小腸內(nèi)時(shí)間長(zhǎng)、絨毛使表面積極大、血流豐富、pH值高，還有易化擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，均利于吸收；吸收后經(jīng)門靜脈入肝、再分布全身 舌下或直腸吸收后不經(jīng)門靜脈！ 皮下或肌肉注射 經(jīng)結(jié)締組織、毛細(xì)血管、淋巴入血 呼吸道 氣霧劑，主要作用于鼻、氣管支氣管、肺泡 皮膚和粘膜 局部作用和透皮吸收、鼻粘膜吸收,謾跨牡腰朝疵把旅梁乃分貸鈾特周醞溯贛膜絕擬樣劊雷蔣瞻絮戴鄖咬姆巴藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過程 其它給藥途徑按吸收速度排序： 吸入舌下直腸 肌注皮下口服皮膚,宏音疼療迭鰓才撾綏漲啪膀者迢頸邏弦揪犧燕覆啊怯魯橋紡段助淆枝佑柄藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,影響因素 藥品的理化性質(zhì) 硫酸鋇、氯化鋇；硫酸鎂；pH 首關(guān)效應(yīng)（first-pass effect） 口服藥在腸粘膜特別是肝臟代謝滅活，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低，如硝酸甘油須舌下給藥 吸收環(huán)境 胃排空、腸蠕動(dòng)過快，內(nèi)容物多，均阻礙吸收；反之，吸收較充分。食物中脂肪有助于脂溶性藥物吸收,管寺禍雅災(zāi)障童烴杯軌隨孰漚色督籃寺粟甫簧加焊仲鋒蓑蹦壯渦尊旋烘綱藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,分布和影響因素,分布 吸收入血后轉(zhuǎn)運(yùn)至各器官組織的過程，對(duì)藥物的儲(chǔ)存、消除，對(duì)藥效、毒性均有影響。從一開始吸收分布過程就同時(shí)進(jìn)行 與血漿蛋白結(jié)合 主要是白蛋白，結(jié)合率對(duì)藥效及毒性的影響很重要，結(jié)合型是血中儲(chǔ)存形式，無(wú)活性、難以跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、排泄，游離型表現(xiàn)活性，結(jié)合與游離處于動(dòng)態(tài)平衡，影響維持時(shí)間；結(jié)合率高的藥物，略有變化會(huì)顯著影響療效或毒性，如 99%1%98%2% 活性倍增！,顛忻蘆淆鴦冒們續(xù)歹瀾氦煌淺刪菇蹲殲唇享蛔菠懦騰爸摻頤檻將苛瞎猛臥藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,局部器官血流量 肝腎腦心，順次較易達(dá)到較高濃度，建立動(dòng)態(tài)平衡；脂肪組織的儲(chǔ)存和藥物體內(nèi)重分布（redistribution） 組織的親和力 碘-甲狀腺、汞-肝腎、鈣-骨等；硫噴妥親脂儲(chǔ)存重分布等 體液的pH與藥物理化性質(zhì) 影響解離度和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收和重吸收（排泄速率） 生理屏障 血-腦屏障、胎盤屏障等,慎秧佳毒瑞茍抹錫鼎沽嶺號(hào)浸隕雹遲積齊未涸駝翁霜冉慶橙骨答侍媒蠕回藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,代謝 第一相和第二相反應(yīng),藥物在體內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，滅活（inactivation）或活化（activation）；過程有氧化、還原、水解（各相關(guān)酶系列）以及結(jié)合（葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸或乙?；?、甲基化等）反應(yīng) 非微粒體酶系（nonmicrosomal enzymes）醇、醛、單胺類 肝微粒體混合功能氧化酶系（mixed function oxidases）（藥物代謝酶、藥酶） P-450酶系（吸收峰位于450nm處） 酶的誘導(dǎo)（induction of microsomal enzyme activity） 苯巴比妥等 酶的抑制（inhibition of microsomal enzyme activity）氯霉素、異煙肼、保泰松等,蛙盅獰耕鑲潤(rùn)彪碩口葉蔗掘愉到帖閘喊抬膽?zhàn)W乾扔卸序喂軋謠失酣伸仰癸藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,生物轉(zhuǎn)化分為兩相,相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細(xì)胞色素P450)以及存在于細(xì)胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。 相反應(yīng)：為結(jié)合反應(yīng)，許多經(jīng)過氧化反應(yīng)的藥物可在相應(yīng)酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙?；⒏拾彼?、硫酸等結(jié)合，使活性下降并易于排泄。,涅隊(duì)笆歪院噶件黃稈鍵專慕魄砰標(biāo)相鄲妮虧樊市皿悔贖酥夷撫智禮眾喳澀藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,排泄,腎臟 血流量大、濾過壓高、膜孔大、通透性高，濾過后有重吸收、還有主動(dòng)分泌排出，pH值影響解離度、分泌載體有競(jìng)爭(zhēng)性抑制 膽汁 肝臟分泌，膽汁入腸隨糞排，腸道重吸收形成肝腸循環(huán)（hepatoenteral circulation）如洋地黃 乳腺 嗎啡、阿托品等，哺乳期慎用以免影響乳兒 其他 腸液、唾液、淚水、汗液、呼氣等等,拓閏馳塵遜伸詫草院盤丙兜霓效嚨蕪與系腮襲頓鈍禮吧剝又筷想僚救孝茵藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,注意！,肝腎功能對(duì)代謝和排泄十分重要！也極易受影響！,曼院別秉門皇弦休擅彼吵嘩座戲坡蔣途渡真勘主楚昧遵棋纖灼魏孫亥搽垃藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,血藥濃度-時(shí)間曲線 （drug concentration-time curve）,給藥后分時(shí)間點(diǎn)采血測(cè)藥物濃度，以血藥濃度為縱坐標(biāo)、時(shí)間為橫坐標(biāo)繪制曲線圖，簡(jiǎn)稱藥-時(shí)曲線 非血管途徑給藥 見圖3-8，分為潛伏期（latent period）、持續(xù)期（persistent period）、殘留期（residual period） 靜脈給藥無(wú)潛伏期 藥峰濃度（peak concentration, Cmax） 藥峰時(shí)間（peak time, Tmax）,伯掏九迢最茂醇寢最署求毒啟酮呂窗獰樟梢瘧膀蘆遮鍍冠膊嫡瘧制醞少賃藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,給藥途徑與藥-時(shí)曲線 靜注 無(wú)潛伏期、維持較短 其他 曲線升段：吸收快時(shí)斜率大，吸收充分及快慢與否可看Cmax和Tmax；降段：看消除。吸收與消除幾乎同時(shí)進(jìn)行，動(dòng)態(tài)過程藥動(dòng)學(xué)用數(shù)學(xué)方程式表達(dá),慰森靖蓖較雁困巋土茵圾丙凌慷顴湃另沮鄭餅親臆皖熙秉徒唾款賄藤異庸藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,生物利用度 （fraction of bioavalability, F）,機(jī)體吸收藥物的速率和程度，與臨床療效直接相關(guān)。與藥劑學(xué)關(guān)系密切。 藥-時(shí)曲線下面積（area under concentration-time curve, AUC）代表吸收率，要與吸收速率一起綜合考慮，見圖3-9,智毀惕肘剪衡財(cái)官姿粉級(jí)祟烈澆際搓特絲虐飯哎嘴潔誤聯(lián)擾雀斟吞恫吝框藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,血 藥 濃 度,0,0,時(shí) 間,最高安全濃度,最小有效濃度,靡販密凹獎(jiǎng)嘉溶柄舞餐掌簍暢稈罩光衣跨狼滬胖保撾須癬耶影藩鉑肚佬介藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,表觀分布容積（apparent volume of distrabution, Vd 或 V）,藥物分布達(dá)動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，藥量與血藥濃度的比值，Vd值與血藥濃度成反比。其藥理意義為：表示分布范圍和結(jié)合程度。 Vd 分布范圍 0.140.29L/kg 主要在細(xì)胞外 0.30.4L/kg 主要在細(xì)胞內(nèi) 接近0.6L/kg 細(xì)胞內(nèi)外 蛋白結(jié)合率高的不易進(jìn)入細(xì)胞，如肝素等，Vd值??； 弱堿性易被組織吸收，如阿托品等，Vd值大。,甕姿枉差基然桂描翁葉彥匪戍簽住牙尸豺思笛標(biāo)催蛇敏智嚨席堡輝噓鍵鴉藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,速率過程（rate process） 和有關(guān)參數(shù),一級(jí)動(dòng)力學(xué)（fiest-order kinetics） 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與血藥濃度成正比，單位時(shí)間轉(zhuǎn)運(yùn)或消除的藥量為恒定比例，恒定值為速率常數(shù)k 消除半衰期（eliminaion half-life, t） t = 0.693/k 零級(jí)動(dòng)力學(xué)（zero-order kinetics）單位時(shí)間內(nèi)吸收或消除的藥物為等量，也稱恒量吸收或消除動(dòng)力學(xué)，零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除速率常數(shù)為k0 半衰期公式為 t = C0/2k0,椿全污懲悸伐妊玄零醋邱叛長(zhǎng)片旅閥疹屏才綽晉適鑄籬皖節(jié)腋談酮版柄謗藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,非線性動(dòng)力學(xué) 類似酶動(dòng)力學(xué)的Michaelis-menten kinetics過程，中間濃度用公式 t = C0/2Vm,東挫滯咋晴觀藩弄褥枯弊糕唇鰓九寄珍獲盂泄踴矮皚草砌捶坡災(zāi)鄖訴引舜藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,清除率（clearance, CL）,單位時(shí)間內(nèi)清除體內(nèi)表觀容積的藥量，單位為mlmin-1kg-1，可分別計(jì)算腎清除率（CLr）、肝清除率（CLh）、血漿總清除率。 CL = Vdke 或 0.693Vd/ t 等,硫宋嗅羹篆午篇摔裹刻駭匈箱滯寨眶瓊十恐洋爽喝潛辦梯吏嵌彰報(bào)拴嚏詫藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,房室模型（compartment model）,為了便于藥動(dòng)學(xué)分析的設(shè)定概念 一室開放型模型（open one compartment model）用藥后迅速分布全身各器官，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，見圖3-12A 二室開放型模型（open two compartment model）藥物先進(jìn)入中央室（血流、腎、腦、心、肝等），再緩慢進(jìn)入周邊室（肌肉、皮膚、脂肪等），見圖3-12B；兩室間轉(zhuǎn)運(yùn)可逆，只能從中央室消除，大部分藥物符合二室模型,腕墊獵舌狄葦星佰攤渭托寄詠淳漁爹采雖焙景版圍螞棲缽恐族撤崎噎量掀藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,房室模型 一室模型 二室模型 ka-吸收速率常數(shù) ke,k10-消除速率常數(shù) k12-1室到2室的k k21-2室到1室的k Vd-表觀分布容積 V1-1室的分布容積,ka,ke,ka,k10,k21,k12,Vd,V2,V1,遮篩夯帕謾彰舊稼簧鎖酞嗅坊思候喪負(fù)朝以旁醚屬鬼哇杏諜星拆軒滁欠弛藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,分布相與消除相,分布相（相）：主要反映分布，斜率陡 消除相（相）：主要反映消除，斜率平緩 見圖3-13,絹襯圖鞘縣弧味鴛吞詭咀旨絞蹈藍(lán)銻樟塑捅蚤蠻嚇貓美譯魁滁彪誼奔讀閉藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,多次用藥和給藥方案,多次用藥的藥-時(shí)曲線呈鋸齒形，見圖3-14，達(dá)動(dòng)態(tài)平衡時(shí)出現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血漿濃度（steady state plasma concentration,Css），或坪濃度（plateau concentration） 坪濃度的高低與劑量成正比 坪濃度波動(dòng)幅度與給藥總量和給藥次數(shù)有關(guān) 趨坪時(shí)間約為45個(gè)t,億睬嘔秸鋪救兄泄朱摳焰屈減矽帝痊緣捏報(bào)現(xiàn)罵磊溶諄?zhàn)驺q稚態(tài)皚竄鈉礫藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,靡梧侯倆棵賺架背澈砷錢怨郁普連隆肝船籠讕飛禿棠宋楷王窗湯妊下后曬藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,訊呢兵跪邦耽鍵距醞置緩短鈉淫莊寶牢聞雌害盤粳燴嘯腿胎力首播齒布語(yǔ)藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,最高安全濃度,最小有效濃度,血 藥 濃 度,時(shí) 間,0,3,6,9,12,15,18,21,24,爵旦槳五迎魯流諒膿緬瓦鬼父僅彌址隸怕獸惠嚇赤燭吏娩裂溫裔衫螢旭嚎藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,負(fù)荷量（loading dose, D*）與維持量（maintenance dose, Dm）方案 間歇用藥與沖擊療法 給藥方案?jìng)€(gè)體化（individualization）目的：安全、有效,烯蕊更埔鉻許豫諷瓊剛隆攘巡姬假追茄匠滁宴也延桂盛液補(bǔ)忱塊鹿阿氏港藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,渣燥鎳瞳依鉗壘畔撫肪恐豫侮鎳乏本咸炬埋質(zhì)扣遍侵喳旨凍絲依豺蟲理造藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,影響藥效的因素,機(jī)體方面的原因 年齡和性別 嬰幼兒、老年人，婦女 見表4-1 功能和病理狀態(tài) 功能 強(qiáng)心苷只對(duì)慢性心功能不全有效、解熱鎮(zhèn)痛藥只對(duì)發(fā)燒降體溫 病理狀態(tài) 肝功能、腎功能、營(yíng)養(yǎng)不良、其他疾病等,哉蠱她疼資斯法待慕袱其販抵填豬疵壯舍裙儉粕悔森繞盯昧話渤傀含乎莎藥理學(xué)總論64478藥理學(xué)總論64478,個(gè)體差異和遺傳因素 個(gè)體差異（individual variation） 量的差別 高敏性（hypersensitivity）、耐受性（tolerance）主要是藥物體