第三十五章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥

第三十五章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥 基本要求重點難點講授學時內(nèi)容提要 1 基本要求 TOP 1.1 掌握糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、應(yīng)用注意事項及禁忌證。 1.2 熟悉糖皮質(zhì)激素抗炎作用的作用機制。 1.3 了解鹽皮質(zhì)激素類藥的藥理作用；促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥。 2 重點難點 TOP 2.1 重點 糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、應(yīng)用注意事項及禁忌證。 2.2 難點 糖皮質(zhì)激素的藥理作用及作用機制。 3 講授學時 TOP 建議 3 學時 4 內(nèi)容提要 TOP 腎上腺皮質(zhì)激素按其生理作用可分為糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）和鹽皮質(zhì)激 素(mineralocorticoids)兩大類。GCs 在大劑量時所呈現(xiàn)的抗炎和免疫抑制效應(yīng)是其發(fā)揮治療 作用的主要藥理學基礎(chǔ)；而它對物質(zhì)代謝的影響則是其不良反應(yīng)和并發(fā)癥的主要原因。應(yīng) 用 GCs 必須嚴格掌握適應(yīng)證。此外，若用于治療感染性疾病必須與大劑量有效抗菌藥物聯(lián) 合使用。 (一) GCs 的藥理作用及其機制 1對代謝的影響 蛋白質(zhì)代謝：加速蛋白質(zhì)分解代謝，增高血清氨基酸和尿中氮的 排泄量，造成負氮平衡；大劑量還能抑制蛋白質(zhì)合成；糖代謝： 減少葡萄糖的利用，促 進糖原異生，增加肝、肌糖原含量，升高血糖；脂質(zhì)代謝：長期大劑量使用可促使皮下 脂肪分解、重新分布，形成向心性肥胖；核酸代謝：可誘導某種特殊的 mRNA 合成，表 達出抑制細胞膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì)，從而使細胞合成代謝抑制，分解代謝增強；水和電 解質(zhì)代謝：影響較弱，但也有一定保鈉排鉀作用。 2 2允許作用 對有些組織細胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件， 稱為允許作用（Permissive action） 。 3抗炎作用及機制 在急性炎癥初期，抑制毛細血管通透性、白細胞浸潤及吞噬反 應(yīng)，減少各種炎性介質(zhì)的釋放，從而減輕滲出及局部水腫；在炎癥后期，抑制毛細血管和 纖維母細胞的增生及膠原蛋白的合成，防止粘連及瘢痕形成。 抗炎機制： （1）基因效應(yīng)：是 GCs 發(fā)揮作用的基本機制。熱休克蛋白 90（heat shock proteins，HSP90）可與 GC 受體（GR）結(jié)合，使受體處于失活狀態(tài)。一旦 GC 進入細胞與 GR 結(jié)合使 GR 構(gòu)象發(fā)生改變，則 HSP 與 GR 分離，且 GR 發(fā)生磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚詰B(tài)。 活化的 GC-GR 復合物快速地轉(zhuǎn)位進入細胞核，在細胞核內(nèi)與特異性 DNA 位點即靶基因的 啟動子（promoter）序列的 GCs 反應(yīng)元件（GRE）或負性 GCs 反應(yīng)元件（nGRE）相結(jié)合， 影響基因轉(zhuǎn)錄，相應(yīng)地引起轉(zhuǎn)錄增加或減少，改變介質(zhì)相關(guān)蛋白的水平，進而對炎癥細胞 和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。具體表現(xiàn)如下：誘生炎癥抑制蛋白脂皮素 l；抑制誘生 型 NO 合成酶和環(huán)氧化酶 2；抑制細胞因子及粘附分子的表達；誘導炎細胞的凋亡。 （2）快速效應(yīng)：是 GCs 發(fā)揮作用的另一重要機制。主要包括非基因的受體介導效應(yīng) 和生化效應(yīng)兩類。其主要特點表現(xiàn)為起效迅速，對轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成抑制劑不敏感。 4抑制免疫與抗過敏作用 （1）對免疫系統(tǒng)的抑制作用：隨動物種屬不同而有明顯差異。大鼠、小鼠、家兔等較 敏感，而豚鼠、猴和人的敏感性則較差。GCs 能干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖， 阻斷致敏 T 淋巴細胞所誘發(fā)的單核細胞和巨噬細胞的募集從而抑制皮膚遲發(fā)性過敏反應(yīng)。 其機制與誘導淋巴細胞 DNA 降解；影響淋巴細胞的物質(zhì)代謝；誘導淋巴細胞凋亡； 抑制核轉(zhuǎn)錄因子 NF-B 活性。 （2）抗過敏作用：能減少過敏介質(zhì)的產(chǎn)生，因而減輕過敏性癥狀。 5抗休克作用 常用于嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。其機理為：（1）穩(wěn)定 溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardial depressant factor, MDF）的形成。 （2）抑制某些 炎性因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合癥及組織損傷，使微循環(huán)血流動力學恢復正常， 改善休克狀態(tài)；（3）提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力；（4）興奮心臟、加強心臟收縮力 和擴張痙攣收縮的血管。 6其他作用 （1）退熱作用：用于嚴重的中毒型感染及晚期癌腫的發(fā)熱，常具有迅速而良好的退熱 3 作用。 （2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可使中樞的興奮性提高，偶可誘發(fā)精神失常; 大劑量可致兒童驚 厥。 （3）血液與造血系統(tǒng)：大劑量可使血小板、紅細胞及中性白細胞數(shù)增多；但卻降低中 性白細胞功能。此外，可使血液中淋巴細胞減少，但存在明顯的動物種屬差異。 （4）骨骼：大劑量長期應(yīng)用可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，尤其是脊椎骨，甚至發(fā)生壓縮性骨折、 楔形及魚骨樣畸形。 (二) GCs 的臨床應(yīng)用 1嚴重感染或炎癥 （1）主要用于中毒型感染或同時伴有休克的嚴重急性感染者：其目的在于迅速消除機 體的過度炎癥反應(yīng)，減輕癥狀，以防止心、腦等重要器官的嚴重損害，爭取時間以利于抗 菌藥物控制感染。宜在有效、足量抗菌藥物治療感染的前提下，給予 GCs 進行輔助治療。 病毒性感染一般不用 GCs。但其對流行性腮腺炎、嚴重傳染性肝炎、乙型腦炎和麻疹等， 也有緩解癥狀作用。 對于多種結(jié)核病的急性期，尤其是以滲出為主的結(jié)核病，如結(jié)核性腦膜炎、心包炎、 胸膜炎、腹膜炎等，在早期應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療的同時輔以短程 GCs，可迅速退熱、減輕 炎癥滲出，使積液消退，減少愈合過程中纖維增生及粘連的發(fā)生。 （2）防止某些炎癥的后遺癥：應(yīng)用 GCs 可減少炎性滲出，防止組織過度破壞，抑制 粘連及疤痕的形成，從而防止某些炎癥后遺癥的發(fā)生。 2自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病 （1）自身免疫性疾?。?如嚴重風濕熱、全身性紅斑狼瘡和腎病綜合征等應(yīng)用 GCs 后 可緩解癥狀。對多發(fā)性皮肌炎，GCs 為首選藥。不宜單用，一般采用綜合療法，以免引起 不良反應(yīng)。 （2）過敏性疾病：如血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克等，此類疾病一般發(fā)作快，消失也 快，主要應(yīng)用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥物治療。對嚴重病例或其它藥物無效時，可 應(yīng)用 GCs 作輔助治療。 （3）器官移植排斥反應(yīng)：若與免疫抑制劑如環(huán)孢霉素 A 等合用，療效更好，并可減 少兩藥的劑量。 3抗休克治療 在有效的抗菌藥物治療下，可及早、短時間突擊使用大劑量 GCs 用 于感染中毒性休克；在補液補電解質(zhì)或輸血后效果不佳的低血容量性休克者，可合用超大 4 劑量的 GCs 進行治療?？膳c首選藥腎上腺素合用用于過敏性休克的治療。 4血液病 對急性淋巴細胞性白血病、粒細胞減少癥、再生障礙性貧血、血小板減少 癥和過敏性紫癜等均有一定療效。 5局部應(yīng)用 局部用藥即可對濕疹、肛門搔癢、接觸性皮炎、牛皮癬及眼前部炎癥等 產(chǎn)生療效。 6替代療法 適用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全者。 (三) GCs 的不良反應(yīng) 1大劑量長期應(yīng)用引起的不良反應(yīng) （1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進：又稱類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征，是過量 GCs 引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致。 （2）其他：如誘發(fā)或加重感染、誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍、可致動脈粥樣硬化和 高血壓以及骨質(zhì)疏松、傷口愈合遲緩、肌肉萎縮等。 2停藥反應(yīng) （1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：長期大量用藥，可導致腎上腺皮質(zhì)萎縮；若減量過 快或突然停藥時，可誘發(fā)腎上腺皮質(zhì)機能不全。臨床表現(xiàn)為低血壓、休克、惡心、嘔吐和 乏力等，需及時搶救。防治措施如下: 停藥須經(jīng)緩慢的減量過程，不可驟然停藥；停用 GCs 后應(yīng)連續(xù)應(yīng)用 ACTH 7 天左右; 在停藥 1 年內(nèi)如遇應(yīng)激情況，應(yīng)及時投予足量的 GCs。 （2）反跳現(xiàn)象：指突然停藥或減量過快而致原病復發(fā)或惡化。其發(fā)生可能與病人對激 素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制有關(guān)。常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再緩慢 減量、停藥。 3禁忌證 嚴重的精神病(過去或現(xiàn)在)和癲癇、角膜潰瘍、活動性消化性潰瘍病、新 近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復期、腎上腺皮質(zhì)機能亢進癥、糖尿病、嚴重高血壓、孕婦、 抗菌藥物不能控制的感染如麻疹、水痘、霉菌感染等。 （1）小劑量替代療法：適用于治療急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥(包括腎上腺危象、 阿狄森氏病)、腎上腺次全切除術(shù)后及腦垂體前葉（腺垂體）功能減退。一般維持量，可的 松每日 12.525mg,或氫化可的松每日 1020mg。 （2）一般劑量長期療法：多用于結(jié)締組織病和腎病綜合征等。常用潑尼松口服，開始 每日 1030mg，一日 3 次，獲得臨床療效后，逐漸減量，每 35 天減量 1 次，每次按 20% 左右遞減，直到最小維持量。最小維持量應(yīng)比生理上分泌的 GCs 量稍高，按潑尼松計算， 5 生理量應(yīng)為 7.5mg（相當于氫化可的松 37.5mg） 。維持量用法有兩種：每日晨給藥法 即 每晨 78 時 1 次給藥，用短時間作用的 GCs，如可的松，氫化可的松等。隔晨給藥法 即 每隔一日，早晨 78 時給藥 1 次。皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，每日上午 810 時為 分泌高峰，隨后逐漸下降，午夜 12 時為低潮，這是由 ACTH 晝夜節(jié)律所引起。臨床用藥 可隨這種節(jié)律進行，即長期療法中對某些慢性病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總 藥量在隔日早晨一次給予，此時正值皮質(zhì)激素正常分泌高峰，對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制性 影響較小。此法應(yīng)當用中效的 GCs 如強的松、強的松龍，而不用長效的 GCs，以免引起對 下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制。 在長時間使用 GCs 治療過程中，遇下列情況之一者，應(yīng)撤去或停用 GCs：維持量已 減至正?；A(chǔ)需要量（如潑尼松每日 57.5mg） ，且經(jīng)長期觀察，病情確已穩(wěn)定不再活動者； 伴有嚴重副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者；治療效果差，不宜再用 GCs，需改藥者。 （3）大劑量沖擊療法：適用于急性、重度、危及生命的疾病的搶救，常用氫化可的松 靜脈給藥，首劑 200300mg，一日量可超過 1g，以后逐漸減量，療程不超過 35 天。例如， 抑制器官移植急性排斥危象時，可采用氫化可的松靜脈給藥，3 天序貫用量為 3、2 和 1g， 必要時加用環(huán)磷酰胺，?？裳杆僖娦?。大劑量應(yīng)用時宜并用氫氧化鋁凝膠等以防止急性消 化道出血。 （五）鹽皮質(zhì)激素類藥的藥理作用、機制及臨床應(yīng)用 鹽皮質(zhì)激素類（Mineralocorticoids）主要有醛固酮（aldosterone）和去氧皮質(zhì)酮 （desoxycorticosterone）兩種，因其對水、鹽代謝有較強的作用，而對糖代謝的作用很弱而 得此名。醛固酮主要促進遠曲小管中 Na+、Cl-的重吸收和 K+、H+的排出，其中潴 Na+的作 用是原發(fā)的。此外，醛固酮對唾液腺、汗腺、肌肉和胃腸道粘膜細胞也同樣有潴 Na+、排 K+的作用。 故醛固酮分泌過多可使唾液、汗液和糞中 Na+降低而 K+增高。醛固酮潴鈉排 鉀機理是：通過與腎遠曲小管上皮細胞內(nèi)特殊受體相結(jié)合，轉(zhuǎn)位進入細胞核，作用于染色 質(zhì) DNA，引起某種特異 mRNA 的合成，生成一類醛固酮誘導蛋白質(zhì)(aldosterone induced protein, AIP)，使上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）活性增強，表現(xiàn)為 ENaC 開放頻率及開放數(shù)目增加，從而促進腎小管細胞膜對 Na+的重吸收。去氧皮質(zhì)酮在機體內(nèi) 分泌量微，具有與醛固酮相似的潴鈉排鉀作用。但對糖代謝幾無影響。 臨床上，去氧皮質(zhì)酮與 GCs(如可的松或氫化可的松)合用作為替代療法，治療慢性腎 上腺皮質(zhì)機能減退癥，以糾正病人失鈉、失水和鉀潴留等，從而恢復水和電解質(zhì)的平衡。 6 替代療法的同時，須每日補充食鹽 610g。如伴有其他疾病如活動性結(jié)核病者，尚需積極 進行抗結(jié)核等原發(fā)疾病的治療。 （六）促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥 1促皮質(zhì)素 天然的促皮質(zhì)素（Adrenocorticotrophic Hormone，ACTH）由垂體前葉 嗜堿細胞合成分泌，受下丘腦促皮質(zhì)素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)的調(diào) 節(jié)，對維持機體腎上腺正常形態(tài)和功能具有重要作用。ACTH 缺乏，將引起腎上腺皮質(zhì)萎 縮、分泌功能減退。 ACTH 口服后易在胃內(nèi)被胃蛋白酶破壞而失效，因此只能注射應(yīng)用。其主要作用是促 進 GCs 分泌，但只有在皮質(zhì)功能完好時方能發(fā)揮治療作用。臨床上可用于診斷腦垂體前葉 -腎上腺皮質(zhì)功能水平狀態(tài)及長期使用皮質(zhì)激素的停藥前后的皮質(zhì)功能水平，以防止因盲目 停藥而發(fā)生皮質(zhì)功能不全。 2皮質(zhì)激素抑制藥 皮質(zhì)激素抑制劑可代替外科的腎上腺皮質(zhì)切除術(shù)，臨床常用的有 美替拉酮和米托坦等。 美替拉酮（metyrapone，又稱甲吡酮）能抑制 11-羥化反應(yīng)，干擾 11-去氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化 為皮質(zhì)酮，抑制 11-去氧氫化可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松，而降低它們的血漿水平。臨床用 于治療腎上腺皮質(zhì)腫瘤和產(chǎn)生 ACTH 的腫瘤所引起的氫化可的松過多癥；還可用于垂體釋 放 ACTH 功能試驗?？梢鹣婪磻?yīng)、眩暈等不良反應(yīng)。 米托坦（mitotan，又稱雙氯苯二氯乙烷，O,P-DDD）為殺蟲劑滴滴涕（DDT）一類化 合物。它能相對選擇性地作用于腎上腺皮質(zhì)細胞，對腎上腺皮質(zhì)的正常細胞或瘤細胞均有 損傷作用；尤其是選擇性地作用于腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶細胞，使