【精品】除菌過(guò)濾驗(yàn)證

,Life Sciences,除菌過(guò)濾驗(yàn)證,頗爾生命科學(xué)技術(shù)研究中心Filtration. Separation. Solution. SM, Pall Corporation 2005,內(nèi)容大綱過(guò)濾驗(yàn)證報(bào)告概論除菌過(guò)濾器驗(yàn)證歷史產(chǎn)品信息表驗(yàn)證策略與驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)最?lèi)毫訔l件選擇, Pall Corporation 2005,過(guò)濾器驗(yàn)證三階段 核心驗(yàn)證 持續(xù)驗(yàn)證 工藝特定驗(yàn)證, Pall Corporation 2005,核心驗(yàn)證 細(xì)菌截留試驗(yàn) :,標(biāo)準(zhǔn)微生物標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)程序, 與完整性檢測(cè)關(guān)聯(lián) 生物安全試驗(yàn) 溶出物分析 公布的驗(yàn)證指南, Pall Corporation 2005,舉例： Pall 過(guò)濾器驗(yàn)證指南 由 Pall 公司進(jìn)行驗(yàn)證并提供數(shù)據(jù) 標(biāo)準(zhǔn)條件 (ASTM F838-05) 下細(xì)菌挑戰(zhàn)數(shù)據(jù) 符合 1987 年 FDA 無(wú)菌工藝指南 “ 除菌級(jí) ” 定義 參考潤(rùn)濕流體（水或醇）前進(jìn)流完整性數(shù)據(jù)和細(xì)菌挑戰(zhàn)結(jié)果關(guān)聯(lián) 標(biāo)準(zhǔn)溶媒（常為水或醇）中濾芯溶出物數(shù)據(jù) 生物安全性數(shù)據(jù)（美國(guó)藥典）, Pall Corporation 2005,持續(xù)驗(yàn)證 對(duì)每批產(chǎn)品樣品過(guò)濾器進(jìn)行細(xì)菌截留試驗(yàn) 確認(rèn)完整性檢測(cè)與細(xì)菌去除效率持續(xù)有效性, Pall Corporation 2005,持續(xù)驗(yàn)證, QC 測(cè)試 濾出物樣品實(shí)驗(yàn) :,TOC,顆粒物,pH,內(nèi)毒素,蒸汽耐受細(xì)菌截留, 每支濾芯測(cè)試完整性, P 級(jí)證書(shū), Pall Corporation 2005,工藝特定驗(yàn)證 流體差異 工藝差異條件通常與核心驗(yàn)證時(shí)不同,現(xiàn)正被法規(guī)監(jiān)管所強(qiáng)調(diào), Pall Corporation 2005,過(guò)濾器驗(yàn)證報(bào)告, Pall Corporation 2005,過(guò)濾器驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容, 細(xì)菌存活性, 確定物料殺菌特性, 確定合理的清洗方案, 細(xì)菌截留性, 確認(rèn)最?lèi)毫庸に嚄l件下濾膜除菌能力, 化學(xué)兼容性, 確認(rèn)最?lèi)毫庸に嚄l件下過(guò)濾器與物料接,觸后的完整性, Pall Corporation 2005,過(guò)濾器驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容 溶出物 對(duì)過(guò)濾器在模型溶媒中溶出物進(jìn)行定性、定量測(cè)定 吸附效應(yīng) 特定產(chǎn)品的濾出液中產(chǎn)品定性、定量測(cè)定 產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性數(shù)據(jù) 建立產(chǎn)品潤(rùn)濕的完整性檢測(cè)參數(shù), Pall Corporation 2005,生物安全性基礎(chǔ)研究,細(xì)菌截留 / FF 實(shí)驗(yàn)關(guān)聯(lián)生物相容性USP 生物反應(yīng)性,除菌過(guò)濾器的驗(yàn)證基于工藝流體參數(shù)的用戶(hù)特定驗(yàn)證物理指標(biāo)溶出物研究,驗(yàn)證指南中公布的核心驗(yàn)證數(shù)據(jù)Drug/Biologics MasterFile (DMF/BMF) at FDA, Pall Corporation 2005,除菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證的發(fā)展簡(jiǎn)史, Pall Corporation 2005,除菌過(guò)濾發(fā)展歷史, 60 年代以前 制藥領(lǐng)域采用過(guò)濾器 “ 冷除菌 ” ，但無(wú),法進(jìn)行完整性檢測(cè), Seitz 過(guò)濾器（石棉組分）、燒結(jié)陶瓷等, 60 年代 0.45m 過(guò)濾精度的 “ 除菌 ” 濾膜, 對(duì) 圓 盤(pán) 濾 膜 進(jìn) 行 “ 泡 點(diǎn) ” 完 整 性 檢 測(cè), 1967 - FDA 報(bào)告微生物穿透 0.45 m 濾膜 *, 用 10 7 CFU /cm 2 (Pseudomonas diminuta) 挑戰(zhàn) 可被 0.22 (0.2) m 精度濾膜完全攔截 推薦 0.22 (0.2) m 為 “ 除菌級(jí) ” 過(guò)濾精度,* Bowman, F., M.P. Calhoun and M. White, “Microbiological methods for quality control of,membrane filters”, J. Pharm. Sci ., 55, 818 (1967), Pall Corporation 2005,除菌過(guò)濾發(fā)展歷史, 1970-80 過(guò)濾器制造商進(jìn)一步發(fā)展了 0.2 m 細(xì)菌攔截,數(shù)據(jù)和完整性檢測(cè)數(shù)據(jù), P. diminuta （假單胞菌） 挑戰(zhàn)工藝過(guò)濾器, 用完整性數(shù)據(jù)和細(xì)菌攔截參數(shù)區(qū)分 0.2 m 和 0.45 m Forward Flow ( 前進(jìn)流 ) 完整性檢測(cè)得到發(fā)展，用于,檢測(cè)大面積過(guò)濾器（如濾芯） 1, Pressure Hold ( 壓力保持 / 衰減 ) 檢測(cè)應(yīng)用到除菌 / 使,用前 完整性檢測(cè), 過(guò)濾器驗(yàn)證指南首次 發(fā)布 ,1. D. B. Pall, “Quality Control of Absolute Bacteria Removal Filters,” Bull. Parenteral Drug,Assoc., 29, 392-204 (1975).,2. Pall Corp ., “Validation Guide for Pall 0.2 micron Ultipor N66 and N66 Posidyne,Membrane Cartridges,” (1980),* G. Howard and R. Duberstein. “A case of penetration of 0.2 m rated membrane filters bybacteria.” Journal of the Parenteral Drug Association .,34: p95 (1980) Pall Corporation 2005,除菌過(guò)濾發(fā)展歷史 1979 FDA 公告警告去離子水中 0.2 m 過(guò)濾器發(fā)生微生物穿透現(xiàn)象，建議采用 0.1 m 1980 Pall 公司報(bào)告微生物穿透 0.2 m 過(guò)濾器 * 用含天然微生物的地下水（此基礎(chǔ)上額外加入假單胞菌）對(duì) 10” 濾芯進(jìn)行長(zhǎng)期微生物負(fù)荷挑戰(zhàn),對(duì)假單胞菌 100% 攔截天然微生物在 16-24 hr 后發(fā)生穿透驗(yàn)證了全部 0.22 和 0.2 m 商業(yè)過(guò)濾器驗(yàn)證了 0.1 m 過(guò)濾器達(dá)到對(duì)微生物的完全攔截,除菌過(guò)濾發(fā)展歷史 1982 HIMA drafts （藥物技術(shù)協(xié)會(huì)） 提議標(biāo)準(zhǔn)微 生 物 挑 戰(zhàn) 實(shí) 驗(yàn) 方 法 1983 ASTM issues （美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法組織）發(fā)布微生物挑戰(zhàn)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法 1987 FDA 發(fā)行無(wú)菌工藝指南，提出除菌過(guò)濾 ,1. HIMA (now AdvaMed), “Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids,” draftdoc. No.3 Vol. 4, April, 1982 (obsolete)2. ASTM, “Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane FiltersUtilized for Liquid Filtration” Standard No. F838-83 (1983, No. F838-05, rev. 2005)3. FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987 Pall Corporation 2005, Pall Corporation 2005,除菌過(guò)濾發(fā)展歷史, 1994 FDA 發(fā)行指南文件 *, “ 凡過(guò)濾工藝，包括預(yù)過(guò)濾器、除菌過(guò)濾器等，需進(jìn),行 描 述 。 ”, “ 必須提交驗(yàn)證報(bào)告，包含過(guò)濾器細(xì)菌挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)、化,學(xué) 兼 容 性 數(shù) 據(jù) ”, “ 產(chǎn)品過(guò)濾分裝點(diǎn)的過(guò)濾器對(duì)產(chǎn)品的影響，需進(jìn)行描,述 ( 例如 , 吸附活性組分、釋放溶出物等 ).”,* FDA Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization ProcessValidation in Applications for Human and Veterinary Drug Products ( IV.B.1. Drug ProductSolution Filtration) , 1994,除菌過(guò)濾發(fā)展歷史 1995 FDA 人用藥物 CGMP 通告 * “ 除 菌 過(guò) 濾 工 藝 需 要 特 別 嚴(yán) 格 的 驗(yàn) 證 。 ”,“ 確保在最?lèi)毫訝顟B(tài)下，工藝參數(shù)得到充分研究、 評(píng) 估 、 記 錄 。 ”“ 在 藥 物 開(kāi) 發(fā) 階 段 到 上 市 藥 物 的 生 產(chǎn) 階 段 ， 除 菌 過(guò)濾工藝的這些相關(guān)數(shù)據(jù)都必須提供。 ”,* FDA Human Drug CGMP Notes, Dec. 1995 Pall Corporation 2005, Pall Corporation 2005,除菌過(guò)濾發(fā)展歷史, 1995 FDA CDER 發(fā)布 “Perspective” ( 續(xù) ),核心問(wèn)題 : *, 灌裝線的生產(chǎn)時(shí)間有多長(zhǎng)？ 藥液是否適合微生物生長(zhǎng)？, 藥液是否改變了濾膜的攔截性能？, 藥液是否改變了微生物大小，或其它物理特性，,例如變形，進(jìn)而可能影響過(guò)濾效果？,* FDA CDER Perspective on Isolator Technology, ISPE Barrier Technology Conference,Dec. 1995, Pall Corporation 2005,除菌過(guò)濾發(fā)展歷史, 1998 PDA 發(fā)行除菌過(guò)濾驗(yàn)證技術(shù)報(bào)告,（ Technical Report No. 26 ） , 1998-2003 FDA 內(nèi)部稿 , 2002 議案 ,2003 指南草稿, 2004 FDA 發(fā)行無(wú)菌工藝指南修正版 ,1. PDA Technical Report No. 26, “Sterilizing Filtration of Liquids,” PDA Journal ofPharmaceutical Science and Technology , v.52, no. S1 (supplement), March, 19982. FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice (Section IX. Validation of Aseptic Processing andSterilization), 2004, Pall Corporation 2005,除菌級(jí)過(guò)濾器定義,1987 無(wú)菌工藝指南 , “ 通過(guò) 10 7 /cm 2 缺陷假單胞菌（ P. diminuta ）挑戰(zhàn),的過(guò)濾器 ”,2004 無(wú)菌工藝指南 , “ 適 當(dāng) 驗(yàn) 證 的 過(guò) 濾 器 ， 能 從 流 體 中 濾 除 全 部 微 生 物 ”,1. FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 19872. FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic,Processing Current Good Manufacturing Practice, 2004, Pall Corporation 2005,參數(shù)驗(yàn)證目標(biāo), 檢測(cè)流體對(duì)過(guò)濾器、 B. diminuta 假單胞菌,以及對(duì)微生物特性潛在的影響, 細(xì)菌存活性和截留性檢測(cè) 化學(xué)兼容性檢測(cè), 檢測(cè)過(guò)濾器對(duì)產(chǎn)品組分的影響, 溶出物檢測(cè), 組分吸附檢測(cè), 完整性檢測(cè), Pall Corporation 2005,參數(shù)驗(yàn)證策略產(chǎn)品特性工藝參數(shù)科學(xué)原理最?lèi)毫訔l件盡可能采用真實(shí)物料, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表P roduct In formation S heet(PINS), Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 反映客戶(hù)物料和工藝情況 對(duì)驗(yàn)證至關(guān)重要的信息 用 于 建 立 流 體 / 工 藝 個(gè) 性 化 實(shí) 驗(yàn) 方 案 確保料液正確處理 確保料液檢測(cè)參數(shù)具有代表性, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 客戶(hù)信息 名稱(chēng)、地址、聯(lián)系人等 確保客戶(hù)與 Pall 公司間建立良好溝通 檢測(cè)要求 客戶(hù)提出檢測(cè)要求 Pall 公司與客戶(hù)討論后，提供建議, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 報(bào)告形式 由客戶(hù)決定報(bào)告形式 獨(dú)立成份的報(bào)告。包括產(chǎn)品信息表PINS 、 驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告 裝訂成冊(cè)的報(bào)告。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證結(jié)果和 PINS 合訂 特殊形式的報(bào)告（例如，額外的副本）, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 料液信息 料液名稱(chēng)（客戶(hù)決定。該名稱(chēng)被方案、報(bào)告引用） 料液名稱(chēng)必須和客戶(hù) SOP 等文件中的名稱(chēng)一致 相關(guān)信息，如批號(hào)等 該產(chǎn)品已知的其它命名, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 料液組分 各 組 分 ， 包 括 溶 媒 的 確 切 百 分 含 量 （ % ） 用于進(jìn)行溶出物檢測(cè)時(shí)確定模型溶劑 用于預(yù)判對(duì)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的影響，如： 對(duì)細(xì)菌特性的影響 化學(xué)兼容性問(wèn)題, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 料液危險(xiǎn)性, 明確料液是否有毒性, 隔離操作, 是否有特殊操作要求, 例如：光敏、熱敏等, 客戶(hù)提供料液危險(xiǎn)等級(jí), 易燃、有毒、反應(yīng)等, 存放條件, 穩(wěn)定、時(shí)間、光照等, 處理方法, 實(shí)驗(yàn)完畢，安全處理料液的特殊要求, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 料液參數(shù) pH, 離子強(qiáng)度 , 黏度 , 等滲容摩 , 表面張力 料液呈液態(tài)的溫度范圍 客戶(hù)提供的物料形式 確定是否需要為客戶(hù)進(jìn)行物料配制 設(shè)計(jì)正確實(shí)驗(yàn)參數(shù)所需要的相關(guān)信息 料液參數(shù)和工藝溫度交互確定預(yù)期檢測(cè)指標(biāo), Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表, 工藝信息 (1), 待驗(yàn)證的過(guò)濾器及其使用數(shù)量 批量 濾速 溫度, 過(guò)濾壓差,待續(xù) -, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 工藝信息 (2) 流體與過(guò)濾器的接觸時(shí)間 包括工藝間歇時(shí)間和任何工藝中止時(shí)間 過(guò)濾器滅菌條件 蒸 汽 柜 滅 菌 、 在 線 滅 菌 , 射 線 滅 菌 , 等 。 一套過(guò)濾設(shè)備最大處理批次 如果 1 批，需要提交批間過(guò)濾器處理規(guī)程, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性參數(shù) 在需要產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性檢測(cè)數(shù)據(jù)時(shí)使用 客戶(hù)選擇檢測(cè)方法 前進(jìn)流（ Forward Flow ） 泡點(diǎn)（ Bubble Point ） 壓力衰減（ Pressure Decay ） 客戶(hù)選擇檢測(cè)氣體 空氣 氮?dú)? Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 收到完整的 PINS 之后 Pall 驗(yàn)證中心與客戶(hù)核實(shí) PINS 信息 確保全部參數(shù)為極限值 工藝信息用于計(jì)算 “scaled-down ” 參數(shù)（縮小設(shè)計(jì)） 模擬極限工藝條件 每個(gè)實(shí)驗(yàn)均為客戶(hù)專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案, Pall Corporation 2005,驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),細(xì)菌存活性與細(xì)菌挑戰(zhàn),“ 用于挑戰(zhàn)的微生物必須足夠小，以挑戰(zhàn)過(guò)濾器的微孔，并能模擬實(shí)際生產(chǎn)中可能存在的最小微生物。 ” *,* FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987 Pall Corporation 2005,微生物挑戰(zhàn),微生物挑戰(zhàn)“ Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) 缺陷假單胞菌在恰當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)、生長(zhǎng)和使用條件下，可以作為挑戰(zhàn) 0.2 m 精度過(guò)濾器的指示菌，因?yàn)樗钠骄睆綖?0.3 m 。 ” *,* FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced byAseptic Processing Current Good Manufacturing Practice, 2004 Pall Corporation 2005, Pall Corporation 2005,細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)考慮的關(guān)鍵因素 :, Pall Corporation 2005,存活性試驗(yàn) 必 須 在 細(xì) 菌 挑 戰(zhàn) 試 驗(yàn) 前 進(jìn) 行 , 其 結(jié) 果 決 定 細(xì)菌挑戰(zhàn)采用的方式 應(yīng) 用 實(shí) 際 產(chǎn) 品 , 全 工 藝 時(shí) 間 存活的定義為活細(xì)胞濃度降低小于 90%., Pall Corporation 2005,細(xì)菌存活性 測(cè)試菌液 (10 6 CFU/mL) 接種到客戶(hù)料液和空白對(duì)照液（如滅菌去離子水） 監(jiān)控細(xì)菌濃度，控制接觸時(shí)間長(zhǎng)于工藝時(shí)間 將料液和工藝定性為殺菌、中度殺菌、或非殺菌, Pall Corporation 2005,分類(lèi)定義的標(biāo)準(zhǔn) 非殺菌（ Non-bactericidal ） 與料液接觸工藝時(shí)間后，細(xì)菌 logTr 1 （死亡率 90% ） 中度殺菌（ Moderately Bactericidal ） 與料液接觸 60min 內(nèi)，細(xì)菌 logTr 1 （死亡率 90% ） 有可能允許直接在料液中進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn), Pall Corporation 2005,料液循環(huán)過(guò)濾工藝時(shí)間清洗過(guò)濾器用接種細(xì)菌的替代溶液挑戰(zhàn),非殺菌,細(xì)菌攔截實(shí)驗(yàn)選型表料液類(lèi)型中度殺菌,殺菌, Pall Corporation 2005,微生物挑戰(zhàn) 殺菌流體,“ 該情況下，模型流體必須和料液盡可能類(lèi)似，例如黏度、物理特性等，不得對(duì)細(xì)菌挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生不良影響 ”*,* FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987, Pall Corporation 2005,用于細(xì)菌攔截實(shí)驗(yàn)的流體特性 盡可能采用 產(chǎn)品料液 如不能直接用產(chǎn)品料液，則用 替代流體 類(lèi)似的化學(xué)特性 不含活性成分, Pall Corporation 2005,3 實(shí)驗(yàn)?zāi)て? 全部裁剪自濾芯生產(chǎn)用濾膜- 其中至少一個(gè)為低限規(guī)格產(chǎn)品 ( 亦即 “ 最?lèi)毫訔l件 ”)1 對(duì)照膜片 (0.45m)- 確認(rèn)試驗(yàn)微生物能夠穿透 0.45 微米過(guò)濾器- 確認(rèn)穿透的試驗(yàn)菌能全部回收,細(xì)菌截留試驗(yàn) : 典型實(shí)驗(yàn)裝置完整系統(tǒng)組成, Pall Corporation 2005,細(xì)菌截留試驗(yàn) : 典型實(shí)驗(yàn)裝置,測(cè)試過(guò)濾器,分析過(guò)濾器,挑戰(zhàn)容器,蠕動(dòng)泵,排氣閥,壓力表,排放,細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn),測(cè)試過(guò)濾器,分析過(guò)濾器,產(chǎn)品容器,接種容器 Pall Corporation 2005, Pall Corporation 2005,細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn),接種后的挑戰(zhàn)溶液循環(huán), Pall Corporation 2005,細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn) 生 存 性 試 驗(yàn) : 約 200 ml 產(chǎn)品樣品 產(chǎn)品安全信息表 全部產(chǎn)品工藝細(xì)節(jié) 截留試驗(yàn) : 約 1L 產(chǎn)品樣品 產(chǎn)品安全信息表 全部產(chǎn)品工藝細(xì)節(jié), Pall Corporation 2005,細(xì)菌生存性及挑戰(zhàn)試驗(yàn) 用戶(hù) 提 供 全 部 產(chǎn) 品 樣 品 ( 及 可 能 的 類(lèi) 似 物 ) 提 供 產(chǎn) 品 及 工 藝 細(xì) 節(jié) 信 息 . 頗爾 提供全部實(shí)驗(yàn)用過(guò)濾器及設(shè)備 進(jìn)行全部生存性及截留實(shí)驗(yàn) 提供全部試驗(yàn)方案和報(bào)告, Pall Corporation 2005,除菌級(jí)過(guò)濾器細(xì)菌攔截實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn), Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) 缺陷假單,胞菌，或其它代表 “ 最?lèi)毫?” 狀況的微生物種群 嚴(yán)格控制的培養(yǎng)條件 ( 美國(guó)實(shí)驗(yàn)材料協(xié)會(huì) ASTM,F838-05 規(guī)范 ), 最小微生物尺寸 ( B. diminuta 0.3 x 0.8 m) 微生物個(gè)體獨(dú)立分散, 證明可穿透 0.45 m 對(duì)照過(guò)濾器 模擬 “ 最?lèi)毫?” 工藝條件 挑戰(zhàn)量 1 x 10 7 cfu/cm 2, 對(duì)濾液進(jìn)行全流體無(wú)菌檢測(cè), Pall Corporation 2005,驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),化學(xué)兼容性, Pall Corporation 2005,化學(xué)兼容性檢測(cè) 確認(rèn)過(guò)濾器與客戶(hù)工藝流體化學(xué)兼容性 過(guò)濾器與工藝流體在設(shè)定條件下接觸特定時(shí)間 通過(guò)接觸前、后過(guò)濾器完整性檢測(cè)結(jié)果判斷化學(xué)兼容性, Pall Corporation 2005,“ 當(dāng) 考 慮 化 學(xué) 兼 容 性 時(shí) ， 重 要 的 是 應(yīng) 包 含 過(guò) 濾 器 的全部組成 .”“ 完 整 性 檢 測(cè) 是 和 細(xì) 菌 挑 戰(zhàn) 試 驗(yàn) 關(guān) 聯(lián) 的 物 理 測(cè) 試 方法 ， 是 一 種 兼 容 性 測(cè) 試 的 方 法 ”P(pán)DA Technical Report No. 26,化學(xué)兼容性, Pall Corporation 2005, 數(shù)據(jù)庫(kù)信息 類(lèi)似工藝條件的實(shí)驗(yàn)室研究處理前后的完整性測(cè)試外觀檢查,化學(xué)兼容性, Pall Corporation 2005,化學(xué)兼容性 數(shù) 據(jù) 庫(kù) 查 詢(xún) : 產(chǎn)品全部組成 及每種成分濃度 全部工藝信息細(xì)節(jié) 實(shí)驗(yàn) : 提供約 1L 產(chǎn)品樣品 產(chǎn)品安全信息 全部工藝信息細(xì)節(jié), Pall Corporation 2005, 用戶(hù) 提供產(chǎn)品樣品、生物安全性及工藝信息 頗爾 查詢(xún)并提供數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)書(shū)面信息報(bào)告或 提 供 實(shí) 驗(yàn) 方 案 ， 過(guò) 濾 器 并 進(jìn) 行 試 驗(yàn) , 提 交最終報(bào)告,化學(xué)兼容性, Pall Corporation 2005,驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),溶出物檢測(cè), Pall Corporation 2005,“ 他 們 （ 制 藥 商 ） 必 須 有 數(shù) 據(jù) 顯 示 溶 出 物 的種類(lèi)、數(shù)量和毒性 ”Motisse (FDA) Human Drug CGMP Notes, 1994,溶出物檢測(cè), Pall Corporation 2005,溶出物檢測(cè), Pall Corporation 2005,溶劑轉(zhuǎn)至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器,預(yù)稱(chēng)重的坩堝,濾芯在抽提溶劑中往復(fù)運(yùn)動(dòng),溶出物檢測(cè), Pall Corporation 2005,數(shù)量,定性,溶出物檢測(cè), Pall Corporation 2005, 溶出物的來(lái)源 :, 硬件、支撐層、濾膜、潤(rùn)濕劑、添加劑等。, 對(duì)過(guò)濾器溶出物進(jìn)行定量、定性分析, 不揮發(fā)物殘留 (NVR) 定量檢測(cè), 紫外可見(jiàn)光譜 UV-Vis 、紅外光譜 FTIR 、氣質(zhì),聯(lián)用 GC/MS 等方法定性檢測(cè), 依據(jù)工藝流體特性選擇模型溶劑 *, 檢測(cè)條件反映工藝溫度和時(shí)間,* Weitzmann, C ., “ The use of model solvents for evaluating extractables from filters usedto process pharmaceutical products,” Pharmaceutical Technology , 21 (#4), 72-99 (1997),溶出物檢測(cè), Pall Corporation 2005,“ 當(dāng)產(chǎn)品組成使得無(wú)法使用標(biāo)準(zhǔn)分析方法時(shí) ,一種合適的模型溶劑可以用于衡量溶出物水平 ”P(pán)DA Technical Report 26,溶出物檢測(cè),Ref: Pall 0.2 m Fluorodyne II Membrane Validation Guide,USTR 1548 Pall Corporation 2005,溶出物檢測(cè)： 公布的驗(yàn)證研究典型的不揮發(fā)殘留物：高壓鍋滅菌后的 Fluorodyne II 濾芯 :, Pall Corporation 2005,過(guò)濾器 NVR 只有背景數(shù)值的 0.01%過(guò)濾器溶出物將無(wú)法在產(chǎn)品溶液中測(cè)定,溶出物檢測(cè)： NVR 測(cè)定時(shí)藥物產(chǎn)品的干擾, Pall Corporation 2005,溶出物檢測(cè)：要求 產(chǎn)品全部組成 及每種成分濃度 產(chǎn)品 pH 范圍 過(guò)濾器滅菌條件 工藝參數(shù)如溫度和時(shí)間, Pall Corporation 2005, 用戶(hù), 提 供 產(chǎn) 品 和 工 藝 信 息 細(xì) 節(jié) ., 頗爾, 模型溶劑評(píng)估, 提供模型溶劑、實(shí)驗(yàn)過(guò)濾器和設(shè)備 進(jìn)行全部實(shí)驗(yàn) (NVR / FTIR) 提供全部試驗(yàn)方案和報(bào)告,溶出物檢測(cè)：責(zé)任, Pall Corporation 2005,驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),吸附, Pall Corporation 2005,吸附作用評(píng)估“ 應(yīng) 考 察 吸 附 是 否 是 個(gè) 問(wèn) 題 ; 如 果 是 ， 就必 須 闡 明 ”P(pán)DA Technical Report No. 26“ 過(guò) 濾 器 不 應(yīng) 影 響 產(chǎn) 品 如 去 除 產(chǎn) 品 組 分 或 釋出 物 質(zhì) ”European GMP guidelines,吸附作用評(píng)估,濾出液樣品,實(shí)驗(yàn)過(guò)濾器,產(chǎn)品容器 Pall Corporation 2005,泵,濾出液樣品,產(chǎn)品容器 Pall Corporation 2005,吸附作用評(píng)估實(shí)驗(yàn)過(guò)濾器泵, Pall Corporation 2005,吸附作用評(píng)估,濾出體積,濃度100%, Pall Corporation 2005,吸附作用：實(shí)驗(yàn)要求 四種方式可用 : 用戶(hù)自行試驗(yàn)，需要時(shí)頗爾可給建議 頗爾在用戶(hù)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行試驗(yàn)，留樣在用戶(hù)現(xiàn)場(chǎng)分析 頗爾在頗爾實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)，送樣至用戶(hù)現(xiàn)場(chǎng)分析 頗爾在頗爾實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)，并完成樣品分析, Pall Corporation 2005,吸附作用：責(zé)任 用戶(hù) 提供產(chǎn)品樣品、產(chǎn)品安全信息、產(chǎn)品及工藝信息細(xì)節(jié) ( 選項(xiàng) 2,3,4) 分析樣品 ( 選項(xiàng) 1, 2, 3) 頗爾 提供實(shí)驗(yàn)用過(guò)濾器、設(shè)備、取樣 ( 選項(xiàng) 2,3,4) 分析濾出樣品 ( 只在選項(xiàng) 4) 提供全部試驗(yàn)方案和報(bào)告, Pall Corporation 2005,驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性檢測(cè),壓力表,Bubbles,氣源,調(diào)壓閥過(guò)濾器 泡點(diǎn) Bubble Point 前進(jìn)流 Forward Flow 壓力衰減 Pressure Hold Pall Corporation 2005,產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性檢測(cè)數(shù)據(jù)三類(lèi)完整性檢測(cè)方法的原理類(lèi)似，基于特定壓力條件下氣體穿透潤(rùn)濕,濾膜的物理現(xiàn)象, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性檢測(cè)數(shù)據(jù) 確定用客戶(hù)產(chǎn)品潤(rùn)濕過(guò)濾器時(shí)恰當(dāng)?shù)耐暾詤?shù) 完整性檢測(cè)方法包括： 前進(jìn)流、泡點(diǎn)、壓力衰減 產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)流體潤(rùn)濕完整性數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián) 標(biāo)準(zhǔn)流體潤(rùn)濕的完整性數(shù)據(jù)與細(xì)菌挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)（參見(jiàn)驗(yàn)證指南 ） 產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性數(shù)據(jù)源自實(shí)驗(yàn)檢測(cè)值，不是理論計(jì)算值, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性檢測(cè)數(shù)據(jù)生成 水潤(rùn)濕實(shí)驗(yàn)的缺點(diǎn) 使用前的試驗(yàn)稀釋產(chǎn)品 使 用 前 - 試 驗(yàn) 后 水 的 去 除 驗(yàn) 證 使 用 后 - 試 驗(yàn) 時(shí) 產(chǎn) 品 的 去 除 驗(yàn) 證 時(shí)間, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性檢測(cè)數(shù)據(jù)生成 對(duì)大多數(shù)用戶(hù)產(chǎn)品可行 使用產(chǎn)品潤(rùn)濕的數(shù)據(jù)可使生產(chǎn)簡(jiǎn)單 法規(guī)對(duì)使用參數(shù)的評(píng)價(jià)要求 法規(guī)要求滅菌后使用前的試驗(yàn) 文件和測(cè)試要求已經(jīng)變得更加復(fù)雜, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性檢測(cè)數(shù)據(jù)生成表 面 張 力 + 粘度水潤(rùn)濕水潤(rùn)濕的 K L 測(cè)試,干燥過(guò)濾器產(chǎn)品潤(rùn)濕,產(chǎn) 品 潤(rùn) 濕 的 K L 測(cè) 試結(jié)果分析計(jì)算報(bào)告, Pall Corporation 2005,過(guò)濾器驗(yàn)證要求小結(jié),* FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987 Pall Corporation 2005,為驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)選擇最?lèi)毫訔l件“ 工藝標(biāo)準(zhǔn)操作程序允許的工藝和環(huán)境的極限（上限、下限），較之理想狀態(tài)而言，具有導(dǎo)致工藝或產(chǎn)品不合格的最高風(fēng)險(xiǎn) ” *,為驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)選擇最?lèi)毫訔l件,“ 過(guò)濾器驗(yàn)證必須采用最?lèi)毫訔l件，例如最長(zhǎng)過(guò)濾時(shí)間和最高過(guò)濾壓力 ” *,* FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by AsepticProcessing Current Good Manufacturing Practice, 2004 Pall Corporation 2005, Pall Corporation 2005,選擇最?lèi)毫訔l件產(chǎn)品分類(lèi) 參考 “1987 Aseptic Processing Guideline” （無(wú)菌工藝指南）對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分類(lèi) “ 最 惡 劣 條 件 ” 的 調(diào) 整 必 須 科 學(xué) 地 進(jìn) 行 通常，最高組分含量和最極端操作條件（最大流速、 最 大 壓 差 、 極 端 溫 度 等 ） 是 “ 最 惡 劣 條 件 ” 的 典 型代表, Pall Corporation 2005,選擇最?lèi)毫訔l件產(chǎn)品分類(lèi) 考慮產(chǎn)品分類(lèi) 產(chǎn)品組分 檢測(cè)料液必須由包括活性組分在內(nèi)的最高比例組分構(gòu)成 產(chǎn)品組分濃縮 通常檢測(cè)最高含量狀況的組分 考慮活性和相關(guān)特性, Pall Corporation 2005,選擇最?lèi)毫訔l件產(chǎn)品分類(lèi), 離子強(qiáng)度, 改變?yōu)V膜、待檢有機(jī)體表面電荷，可能產(chǎn)生吸附, 等滲容摩, 較高滲透壓可能導(dǎo)致微生物收縮, pH, 改變?yōu)V膜、待檢有機(jī)物表面電荷，可能產(chǎn)生吸附 影響細(xì)菌存活性 檢測(cè)極端 pH, Pall Corporation 2005,選擇最?lèi)毫訔l件產(chǎn)品分類(lèi) 黏度 高 黏 度 流 體 通 常 伴 隨 更 高 壓 力 / 或 升 溫 過(guò) 濾 工 藝 表面張力（包含表面活性劑） 表面活性劑（ 0.5% ）能降低吸附作用 養(yǎng)分 低養(yǎng)分環(huán)境可能導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞尺寸變小，并改變細(xì)胞表面特性, Pall Corporation 2005,為細(xì)菌存活性檢測(cè)選擇最?lèi)毫訔l件 采用真實(shí)產(chǎn)品 存活性檢測(cè)時(shí)間涵蓋產(chǎn)品與過(guò)濾器接觸時(shí)間 最高檢測(cè)溫度 ( 37 o C) 如工藝溫度 37 o C, 采用 “ 中度殺菌 ” 流程 在工藝溫度下循環(huán)過(guò)濾產(chǎn)品至最長(zhǎng)工藝接觸時(shí)間，然后在產(chǎn)品中添加細(xì)菌，在 37 o C 條件下進(jìn)行細(xì)菌截留檢測(cè), Pall Corporation 2005, 通量 / cm 2 挑戰(zhàn)時(shí)間 溫度 過(guò)濾系統(tǒng)的過(guò)濾批量 過(guò)濾器滅菌條件,每個(gè)檢測(cè)均采用最極端參數(shù),為細(xì)菌挑戰(zhàn)檢測(cè)選擇最?lèi)毫訔l件 (1) 極端操作參數(shù) 流速 壓差, Pall Corporation 2005,為細(xì)菌挑戰(zhàn)檢測(cè)選擇最?lèi)毫訔l件 (2) 流速壓差互相作用 驗(yàn)證達(dá)到或超過(guò)工藝參數(shù)的最高流速和最高壓