【精品】除菌過濾驗證

,Life Sciences,除菌過濾驗證,頗爾生命科學(xué)技術(shù)研究中心Filtration. Separation. Solution. SM, Pall Corporation 2005,內(nèi)容大綱過濾驗證報告概論除菌過濾器驗證歷史產(chǎn)品信息表驗證策略與驗證實驗最惡劣條件選擇, Pall Corporation 2005,過濾器驗證三階段 核心驗證 持續(xù)驗證 工藝特定驗證, Pall Corporation 2005,核心驗證 細菌截留試驗 :,標(biāo)準微生物標(biāo)準試驗程序, 與完整性檢測關(guān)聯(lián) 生物安全試驗 溶出物分析 公布的驗證指南, Pall Corporation 2005,舉例： Pall 過濾器驗證指南 由 Pall 公司進行驗證并提供數(shù)據(jù) 標(biāo)準條件 (ASTM F838-05) 下細菌挑戰(zhàn)數(shù)據(jù) 符合 1987 年 FDA 無菌工藝指南 “ 除菌級 ” 定義 參考潤濕流體（水或醇）前進流完整性數(shù)據(jù)和細菌挑戰(zhàn)結(jié)果關(guān)聯(lián) 標(biāo)準溶媒（常為水或醇）中濾芯溶出物數(shù)據(jù) 生物安全性數(shù)據(jù)（美國藥典）, Pall Corporation 2005,持續(xù)驗證 對每批產(chǎn)品樣品過濾器進行細菌截留試驗 確認完整性檢測與細菌去除效率持續(xù)有效性, Pall Corporation 2005,持續(xù)驗證, QC 測試 濾出物樣品實驗 :,TOC,顆粒物,pH,內(nèi)毒素,蒸汽耐受細菌截留, 每支濾芯測試完整性, P 級證書, Pall Corporation 2005,工藝特定驗證 流體差異 工藝差異條件通常與核心驗證時不同,現(xiàn)正被法規(guī)監(jiān)管所強調(diào), Pall Corporation 2005,過濾器驗證報告, Pall Corporation 2005,過濾器驗證報告內(nèi)容, 細菌存活性, 確定物料殺菌特性, 確定合理的清洗方案, 細菌截留性, 確認最惡劣工藝條件下濾膜除菌能力, 化學(xué)兼容性, 確認最惡劣工藝條件下過濾器與物料接,觸后的完整性, Pall Corporation 2005,過濾器驗證報告內(nèi)容 溶出物 對過濾器在模型溶媒中溶出物進行定性、定量測定 吸附效應(yīng) 特定產(chǎn)品的濾出液中產(chǎn)品定性、定量測定 產(chǎn)品潤濕完整性數(shù)據(jù) 建立產(chǎn)品潤濕的完整性檢測參數(shù), Pall Corporation 2005,生物安全性基礎(chǔ)研究,細菌截留 / FF 實驗關(guān)聯(lián)生物相容性USP 生物反應(yīng)性,除菌過濾器的驗證基于工藝流體參數(shù)的用戶特定驗證物理指標(biāo)溶出物研究,驗證指南中公布的核心驗證數(shù)據(jù)Drug/Biologics MasterFile (DMF/BMF) at FDA, Pall Corporation 2005,除菌過濾工藝驗證的發(fā)展簡史, Pall Corporation 2005,除菌過濾發(fā)展歷史, 60 年代以前 制藥領(lǐng)域采用過濾器 “ 冷除菌 ” ，但無,法進行完整性檢測, Seitz 過濾器（石棉組分）、燒結(jié)陶瓷等, 60 年代 0.45m 過濾精度的 “ 除菌 ” 濾膜, 對 圓 盤 濾 膜 進 行 “ 泡 點 ” 完 整 性 檢 測, 1967 - FDA 報告微生物穿透 0.45 m 濾膜 *, 用 10 7 CFU /cm 2 (Pseudomonas diminuta) 挑戰(zhàn) 可被 0.22 (0.2) m 精度濾膜完全攔截 推薦 0.22 (0.2) m 為 “ 除菌級 ” 過濾精度,* Bowman, F., M.P. Calhoun and M. White, “Microbiological methods for quality control of,membrane filters”, J. Pharm. Sci ., 55, 818 (1967), Pall Corporation 2005,除菌過濾發(fā)展歷史, 1970-80 過濾器制造商進一步發(fā)展了 0.2 m 細菌攔截,數(shù)據(jù)和完整性檢測數(shù)據(jù), P. diminuta （假單胞菌） 挑戰(zhàn)工藝過濾器, 用完整性數(shù)據(jù)和細菌攔截參數(shù)區(qū)分 0.2 m 和 0.45 m Forward Flow ( 前進流 ) 完整性檢測得到發(fā)展，用于,檢測大面積過濾器（如濾芯） 1, Pressure Hold ( 壓力保持 / 衰減 ) 檢測應(yīng)用到除菌 / 使,用前 完整性檢測, 過濾器驗證指南首次 發(fā)布 ,1. D. B. Pall, “Quality Control of Absolute Bacteria Removal Filters,” Bull. Parenteral Drug,Assoc., 29, 392-204 (1975).,2. Pall Corp ., “Validation Guide for Pall 0.2 micron Ultipor N66 and N66 Posidyne,Membrane Cartridges,” (1980),* G. Howard and R. Duberstein. “A case of penetration of 0.2 m rated membrane filters bybacteria.” Journal of the Parenteral Drug Association .,34: p95 (1980) Pall Corporation 2005,除菌過濾發(fā)展歷史 1979 FDA 公告警告去離子水中 0.2 m 過濾器發(fā)生微生物穿透現(xiàn)象，建議采用 0.1 m 1980 Pall 公司報告微生物穿透 0.2 m 過濾器 * 用含天然微生物的地下水（此基礎(chǔ)上額外加入假單胞菌）對 10” 濾芯進行長期微生物負荷挑戰(zhàn),對假單胞菌 100% 攔截天然微生物在 16-24 hr 后發(fā)生穿透驗證了全部 0.22 和 0.2 m 商業(yè)過濾器驗證了 0.1 m 過濾器達到對微生物的完全攔截,除菌過濾發(fā)展歷史 1982 HIMA drafts （藥物技術(shù)協(xié)會） 提議標(biāo)準微 生 物 挑 戰(zhàn) 實 驗 方 法 1983 ASTM issues （美國標(biāo)準檢測方法組織）發(fā)布微生物挑戰(zhàn)標(biāo)準實驗方法 1987 FDA 發(fā)行無菌工藝指南，提出除菌過濾 ,1. HIMA (now AdvaMed), “Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids,” draftdoc. No.3 Vol. 4, April, 1982 (obsolete)2. ASTM, “Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane FiltersUtilized for Liquid Filtration” Standard No. F838-83 (1983, No. F838-05, rev. 2005)3. FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987 Pall Corporation 2005, Pall Corporation 2005,除菌過濾發(fā)展歷史, 1994 FDA 發(fā)行指南文件 *, “ 凡過濾工藝，包括預(yù)過濾器、除菌過濾器等，需進,行 描 述 。 ”, “ 必須提交驗證報告，包含過濾器細菌挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)、化,學(xué) 兼 容 性 數(shù) 據(jù) ”, “ 產(chǎn)品過濾分裝點的過濾器對產(chǎn)品的影響，需進行描,述 ( 例如 , 吸附活性組分、釋放溶出物等 ).”,* FDA Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization ProcessValidation in Applications for Human and Veterinary Drug Products ( IV.B.1. Drug ProductSolution Filtration) , 1994,除菌過濾發(fā)展歷史 1995 FDA 人用藥物 CGMP 通告 * “ 除 菌 過 濾 工 藝 需 要 特 別 嚴 格 的 驗 證 。 ”,“ 確保在最惡劣狀態(tài)下，工藝參數(shù)得到充分研究、 評 估 、 記 錄 。 ”“ 在 藥 物 開 發(fā) 階 段 到 上 市 藥 物 的 生 產(chǎn) 階 段 ， 除 菌 過濾工藝的這些相關(guān)數(shù)據(jù)都必須提供。 ”,* FDA Human Drug CGMP Notes, Dec. 1995 Pall Corporation 2005, Pall Corporation 2005,除菌過濾發(fā)展歷史, 1995 FDA CDER 發(fā)布 “Perspective” ( 續(xù) ),核心問題 : *, 灌裝線的生產(chǎn)時間有多長？ 藥液是否適合微生物生長？, 藥液是否改變了濾膜的攔截性能？, 藥液是否改變了微生物大小，或其它物理特性，,例如變形，進而可能影響過濾效果？,* FDA CDER Perspective on Isolator Technology, ISPE Barrier Technology Conference,Dec. 1995, Pall Corporation 2005,除菌過濾發(fā)展歷史, 1998 PDA 發(fā)行除菌過濾驗證技術(shù)報告,（ Technical Report No. 26 ） , 1998-2003 FDA 內(nèi)部稿 , 2002 議案 ,2003 指南草稿, 2004 FDA 發(fā)行無菌工藝指南修正版 ,1. PDA Technical Report No. 26, “Sterilizing Filtration of Liquids,” PDA Journal ofPharmaceutical Science and Technology , v.52, no. S1 (supplement), March, 19982. FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice (Section IX. Validation of Aseptic Processing andSterilization), 2004, Pall Corporation 2005,除菌級過濾器定義,1987 無菌工藝指南 , “ 通過 10 7 /cm 2 缺陷假單胞菌（ P. diminuta ）挑戰(zhàn),的過濾器 ”,2004 無菌工藝指南 , “ 適 當(dāng) 驗 證 的 過 濾 器 ， 能 從 流 體 中 濾 除 全 部 微 生 物 ”,1. FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 19872. FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic,Processing Current Good Manufacturing Practice, 2004, Pall Corporation 2005,參數(shù)驗證目標(biāo), 檢測流體對過濾器、 B. diminuta 假單胞菌,以及對微生物特性潛在的影響, 細菌存活性和截留性檢測 化學(xué)兼容性檢測, 檢測過濾器對產(chǎn)品組分的影響, 溶出物檢測, 組分吸附檢測, 完整性檢測, Pall Corporation 2005,參數(shù)驗證策略產(chǎn)品特性工藝參數(shù)科學(xué)原理最惡劣條件盡可能采用真實物料, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表P roduct In formation S heet(PINS), Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 反映客戶物料和工藝情況 對驗證至關(guān)重要的信息 用 于 建 立 流 體 / 工 藝 個 性 化 實 驗 方 案 確保料液正確處理 確保料液檢測參數(shù)具有代表性, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 客戶信息 名稱、地址、聯(lián)系人等 確保客戶與 Pall 公司間建立良好溝通 檢測要求 客戶提出檢測要求 Pall 公司與客戶討論后，提供建議, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 報告形式 由客戶決定報告形式 獨立成份的報告。包括產(chǎn)品信息表PINS 、 驗證方案和驗證報告 裝訂成冊的報告。驗證方案、驗證結(jié)果和 PINS 合訂 特殊形式的報告（例如，額外的副本）, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 料液信息 料液名稱（客戶決定。該名稱被方案、報告引用） 料液名稱必須和客戶 SOP 等文件中的名稱一致 相關(guān)信息，如批號等 該產(chǎn)品已知的其它命名, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 料液組分 各 組 分 ， 包 括 溶 媒 的 確 切 百 分 含 量 （ % ） 用于進行溶出物檢測時確定模型溶劑 用于預(yù)判對驗證實驗的影響，如： 對細菌特性的影響 化學(xué)兼容性問題, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 料液危險性, 明確料液是否有毒性, 隔離操作, 是否有特殊操作要求, 例如：光敏、熱敏等, 客戶提供料液危險等級, 易燃、有毒、反應(yīng)等, 存放條件, 穩(wěn)定、時間、光照等, 處理方法, 實驗完畢，安全處理料液的特殊要求, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 料液參數(shù) pH, 離子強度 , 黏度 , 等滲容摩 , 表面張力 料液呈液態(tài)的溫度范圍 客戶提供的物料形式 確定是否需要為客戶進行物料配制 設(shè)計正確實驗參數(shù)所需要的相關(guān)信息 料液參數(shù)和工藝溫度交互確定預(yù)期檢測指標(biāo), Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表, 工藝信息 (1), 待驗證的過濾器及其使用數(shù)量 批量 濾速 溫度, 過濾壓差,待續(xù) -, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 工藝信息 (2) 流體與過濾器的接觸時間 包括工藝間歇時間和任何工藝中止時間 過濾器滅菌條件 蒸 汽 柜 滅 菌 、 在 線 滅 菌 , 射 線 滅 菌 , 等 。 一套過濾設(shè)備最大處理批次 如果 1 批，需要提交批間過濾器處理規(guī)程, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 產(chǎn)品潤濕完整性參數(shù) 在需要產(chǎn)品潤濕完整性檢測數(shù)據(jù)時使用 客戶選擇檢測方法 前進流（ Forward Flow ） 泡點（ Bubble Point ） 壓力衰減（ Pressure Decay ） 客戶選擇檢測氣體 空氣 氮氣, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品信息表 收到完整的 PINS 之后 Pall 驗證中心與客戶核實 PINS 信息 確保全部參數(shù)為極限值 工藝信息用于計算 “scaled-down ” 參數(shù)（縮小設(shè)計） 模擬極限工藝條件 每個實驗均為客戶專門設(shè)計實驗方案, Pall Corporation 2005,驗證實驗,細菌存活性與細菌挑戰(zhàn),“ 用于挑戰(zhàn)的微生物必須足夠小，以挑戰(zhàn)過濾器的微孔，并能模擬實際生產(chǎn)中可能存在的最小微生物。 ” *,* FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987 Pall Corporation 2005,微生物挑戰(zhàn),微生物挑戰(zhàn)“ Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) 缺陷假單胞菌在恰當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)、生長和使用條件下，可以作為挑戰(zhàn) 0.2 m 精度過濾器的指示菌，因為它的平均直徑為 0.3 m 。 ” *,* FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced byAseptic Processing Current Good Manufacturing Practice, 2004 Pall Corporation 2005, Pall Corporation 2005,細菌挑戰(zhàn)試驗考慮的關(guān)鍵因素 :, Pall Corporation 2005,存活性試驗 必 須 在 細 菌 挑 戰(zhàn) 試 驗 前 進 行 , 其 結(jié) 果 決 定 細菌挑戰(zhàn)采用的方式 應(yīng) 用 實 際 產(chǎn) 品 , 全 工 藝 時 間 存活的定義為活細胞濃度降低小于 90%., Pall Corporation 2005,細菌存活性 測試菌液 (10 6 CFU/mL) 接種到客戶料液和空白對照液（如滅菌去離子水） 監(jiān)控細菌濃度，控制接觸時間長于工藝時間 將料液和工藝定性為殺菌、中度殺菌、或非殺菌, Pall Corporation 2005,分類定義的標(biāo)準 非殺菌（ Non-bactericidal ） 與料液接觸工藝時間后，細菌 logTr 1 （死亡率 90% ） 中度殺菌（ Moderately Bactericidal ） 與料液接觸 60min 內(nèi)，細菌 logTr 1 （死亡率 90% ） 有可能允許直接在料液中進行細菌挑戰(zhàn)實驗, Pall Corporation 2005,料液循環(huán)過濾工藝時間清洗過濾器用接種細菌的替代溶液挑戰(zhàn),非殺菌,細菌攔截實驗選型表料液類型中度殺菌,殺菌, Pall Corporation 2005,微生物挑戰(zhàn) 殺菌流體,“ 該情況下，模型流體必須和料液盡可能類似，例如黏度、物理特性等，不得對細菌挑戰(zhàn)實驗產(chǎn)生不良影響 ”*,* FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987, Pall Corporation 2005,用于細菌攔截實驗的流體特性 盡可能采用 產(chǎn)品料液 如不能直接用產(chǎn)品料液，則用 替代流體 類似的化學(xué)特性 不含活性成分, Pall Corporation 2005,3 實驗?zāi)て? 全部裁剪自濾芯生產(chǎn)用濾膜- 其中至少一個為低限規(guī)格產(chǎn)品 ( 亦即 “ 最惡劣條件 ”)1 對照膜片 (0.45m)- 確認試驗微生物能夠穿透 0.45 微米過濾器- 確認穿透的試驗菌能全部回收,細菌截留試驗 : 典型實驗裝置完整系統(tǒng)組成, Pall Corporation 2005,細菌截留試驗 : 典型實驗裝置,測試過濾器,分析過濾器,挑戰(zhàn)容器,蠕動泵,排氣閥,壓力表,排放,細菌挑戰(zhàn)試驗,測試過濾器,分析過濾器,產(chǎn)品容器,接種容器 Pall Corporation 2005, Pall Corporation 2005,細菌挑戰(zhàn)試驗,接種后的挑戰(zhàn)溶液循環(huán), Pall Corporation 2005,細菌挑戰(zhàn)試驗 生 存 性 試 驗 : 約 200 ml 產(chǎn)品樣品 產(chǎn)品安全信息表 全部產(chǎn)品工藝細節(jié) 截留試驗 : 約 1L 產(chǎn)品樣品 產(chǎn)品安全信息表 全部產(chǎn)品工藝細節(jié), Pall Corporation 2005,細菌生存性及挑戰(zhàn)試驗 用戶 提 供 全 部 產(chǎn) 品 樣 品 ( 及 可 能 的 類 似 物 ) 提 供 產(chǎn) 品 及 工 藝 細 節(jié) 信 息 . 頗爾 提供全部實驗用過濾器及設(shè)備 進行全部生存性及截留實驗 提供全部試驗方案和報告, Pall Corporation 2005,除菌級過濾器細菌攔截實驗的標(biāo)準, Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) 缺陷假單,胞菌，或其它代表 “ 最惡劣 ” 狀況的微生物種群 嚴格控制的培養(yǎng)條件 ( 美國實驗材料協(xié)會 ASTM,F838-05 規(guī)范 ), 最小微生物尺寸 ( B. diminuta 0.3 x 0.8 m) 微生物個體獨立分散, 證明可穿透 0.45 m 對照過濾器 模擬 “ 最惡劣 ” 工藝條件 挑戰(zhàn)量 1 x 10 7 cfu/cm 2, 對濾液進行全流體無菌檢測, Pall Corporation 2005,驗證實驗,化學(xué)兼容性, Pall Corporation 2005,化學(xué)兼容性檢測 確認過濾器與客戶工藝流體化學(xué)兼容性 過濾器與工藝流體在設(shè)定條件下接觸特定時間 通過接觸前、后過濾器完整性檢測結(jié)果判斷化學(xué)兼容性, Pall Corporation 2005,“ 當(dāng) 考 慮 化 學(xué) 兼 容 性 時 ， 重 要 的 是 應(yīng) 包 含 過 濾 器 的全部組成 .”“ 完 整 性 檢 測 是 和 細 菌 挑 戰(zhàn) 試 驗 關(guān) 聯(lián) 的 物 理 測 試 方法 ， 是 一 種 兼 容 性 測 試 的 方 法 ”PDA Technical Report No. 26,化學(xué)兼容性, Pall Corporation 2005, 數(shù)據(jù)庫信息 類似工藝條件的實驗室研究處理前后的完整性測試外觀檢查,化學(xué)兼容性, Pall Corporation 2005,化學(xué)兼容性 數(shù) 據(jù) 庫 查 詢 : 產(chǎn)品全部組成 及每種成分濃度 全部工藝信息細節(jié) 實驗 : 提供約 1L 產(chǎn)品樣品 產(chǎn)品安全信息 全部工藝信息細節(jié), Pall Corporation 2005, 用戶 提供產(chǎn)品樣品、生物安全性及工藝信息 頗爾 查詢并提供數(shù)據(jù)庫中相關(guān)書面信息報告或 提 供 實 驗 方 案 ， 過 濾 器 并 進 行 試 驗 , 提 交最終報告,化學(xué)兼容性, Pall Corporation 2005,驗證實驗,溶出物檢測, Pall Corporation 2005,“ 他 們 （ 制 藥 商 ） 必 須 有 數(shù) 據(jù) 顯 示 溶 出 物 的種類、數(shù)量和毒性 ”Motisse (FDA) Human Drug CGMP Notes, 1994,溶出物檢測, Pall Corporation 2005,溶出物檢測, Pall Corporation 2005,溶劑轉(zhuǎn)至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器,預(yù)稱重的坩堝,濾芯在抽提溶劑中往復(fù)運動,溶出物檢測, Pall Corporation 2005,數(shù)量,定性,溶出物檢測, Pall Corporation 2005, 溶出物的來源 :, 硬件、支撐層、濾膜、潤濕劑、添加劑等。, 對過濾器溶出物進行定量、定性分析, 不揮發(fā)物殘留 (NVR) 定量檢測, 紫外可見光譜 UV-Vis 、紅外光譜 FTIR 、氣質(zhì),聯(lián)用 GC/MS 等方法定性檢測, 依據(jù)工藝流體特性選擇模型溶劑 *, 檢測條件反映工藝溫度和時間,* Weitzmann, C ., “ The use of model solvents for evaluating extractables from filters usedto process pharmaceutical products,” Pharmaceutical Technology , 21 (#4), 72-99 (1997),溶出物檢測, Pall Corporation 2005,“ 當(dāng)產(chǎn)品組成使得無法使用標(biāo)準分析方法時 ,一種合適的模型溶劑可以用于衡量溶出物水平 ”PDA Technical Report 26,溶出物檢測,Ref: Pall 0.2 m Fluorodyne II Membrane Validation Guide,USTR 1548 Pall Corporation 2005,溶出物檢測： 公布的驗證研究典型的不揮發(fā)殘留物：高壓鍋滅菌后的 Fluorodyne II 濾芯 :, Pall Corporation 2005,過濾器 NVR 只有背景數(shù)值的 0.01%過濾器溶出物將無法在產(chǎn)品溶液中測定,溶出物檢測： NVR 測定時藥物產(chǎn)品的干擾, Pall Corporation 2005,溶出物檢測：要求 產(chǎn)品全部組成 及每種成分濃度 產(chǎn)品 pH 范圍 過濾器滅菌條件 工藝參數(shù)如溫度和時間, Pall Corporation 2005, 用戶, 提 供 產(chǎn) 品 和 工 藝 信 息 細 節(jié) ., 頗爾, 模型溶劑評估, 提供模型溶劑、實驗過濾器和設(shè)備 進行全部實驗 (NVR / FTIR) 提供全部試驗方案和報告,溶出物檢測：責(zé)任, Pall Corporation 2005,驗證實驗,吸附, Pall Corporation 2005,吸附作用評估“ 應(yīng) 考 察 吸 附 是 否 是 個 問 題 ; 如 果 是 ， 就必 須 闡 明 ”PDA Technical Report No. 26“ 過 濾 器 不 應(yīng) 影 響 產(chǎn) 品 如 去 除 產(chǎn) 品 組 分 或 釋出 物 質(zhì) ”European GMP guidelines,吸附作用評估,濾出液樣品,實驗過濾器,產(chǎn)品容器 Pall Corporation 2005,泵,濾出液樣品,產(chǎn)品容器 Pall Corporation 2005,吸附作用評估實驗過濾器泵, Pall Corporation 2005,吸附作用評估,濾出體積,濃度100%, Pall Corporation 2005,吸附作用：實驗要求 四種方式可用 : 用戶自行試驗，需要時頗爾可給建議 頗爾在用戶現(xiàn)場進行試驗，留樣在用戶現(xiàn)場分析 頗爾在頗爾實驗室進行試驗，送樣至用戶現(xiàn)場分析 頗爾在頗爾實驗室進行試驗，并完成樣品分析, Pall Corporation 2005,吸附作用：責(zé)任 用戶 提供產(chǎn)品樣品、產(chǎn)品安全信息、產(chǎn)品及工藝信息細節(jié) ( 選項 2,3,4) 分析樣品 ( 選項 1, 2, 3) 頗爾 提供實驗用過濾器、設(shè)備、取樣 ( 選項 2,3,4) 分析濾出樣品 ( 只在選項 4) 提供全部試驗方案和報告, Pall Corporation 2005,驗證實驗,產(chǎn)品潤濕完整性檢測,壓力表,Bubbles,氣源,調(diào)壓閥過濾器 泡點 Bubble Point 前進流 Forward Flow 壓力衰減 Pressure Hold Pall Corporation 2005,產(chǎn)品潤濕完整性檢測數(shù)據(jù)三類完整性檢測方法的原理類似，基于特定壓力條件下氣體穿透潤濕,濾膜的物理現(xiàn)象, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品潤濕完整性檢測數(shù)據(jù) 確定用客戶產(chǎn)品潤濕過濾器時恰當(dāng)?shù)耐暾詤?shù) 完整性檢測方法包括： 前進流、泡點、壓力衰減 產(chǎn)品潤濕完整性數(shù)據(jù)與標(biāo)準流體潤濕完整性數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián) 標(biāo)準流體潤濕的完整性數(shù)據(jù)與細菌挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)（參見驗證指南 ） 產(chǎn)品潤濕完整性數(shù)據(jù)源自實驗檢測值，不是理論計算值, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品潤濕完整性檢測數(shù)據(jù)生成 水潤濕實驗的缺點 使用前的試驗稀釋產(chǎn)品 使 用 前 - 試 驗 后 水 的 去 除 驗 證 使 用 后 - 試 驗 時 產(chǎn) 品 的 去 除 驗 證 時間, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品潤濕完整性檢測數(shù)據(jù)生成 對大多數(shù)用戶產(chǎn)品可行 使用產(chǎn)品潤濕的數(shù)據(jù)可使生產(chǎn)簡單 法規(guī)對使用參數(shù)的評價要求 法規(guī)要求滅菌后使用前的試驗 文件和測試要求已經(jīng)變得更加復(fù)雜, Pall Corporation 2005,產(chǎn)品潤濕完整性檢測數(shù)據(jù)生成表 面 張 力 + 粘度水潤濕水潤濕的 K L 測試,干燥過濾器產(chǎn)品潤濕,產(chǎn) 品 潤 濕 的 K L 測 試結(jié)果分析計算報告, Pall Corporation 2005,過濾器驗證要求小結(jié),* FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987 Pall Corporation 2005,為驗證實驗選擇最惡劣條件“ 工藝標(biāo)準操作程序允許的工藝和環(huán)境的極限（上限、下限），較之理想狀態(tài)而言，具有導(dǎo)致工藝或產(chǎn)品不合格的最高風(fēng)險 ” *,為驗證實驗選擇最惡劣條件,“ 過濾器驗證必須采用最惡劣條件，例如最長過濾時間和最高過濾壓力 ” *,* FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by AsepticProcessing Current Good Manufacturing Practice, 2004 Pall Corporation 2005, Pall Corporation 2005,選擇最惡劣條件產(chǎn)品分類 參考 “1987 Aseptic Processing Guideline” （無菌工藝指南）對產(chǎn)品進行分類 “ 最 惡 劣 條 件 ” 的 調(diào) 整 必 須 科 學(xué) 地 進 行 通常，最高組分含量和最極端操作條件（最大流速、 最 大 壓 差 、 極 端 溫 度 等 ） 是 “ 最 惡 劣 條 件 ” 的 典 型代表, Pall Corporation 2005,選擇最惡劣條件產(chǎn)品分類 考慮產(chǎn)品分類 產(chǎn)品組分 檢測料液必須由包括活性組分在內(nèi)的最高比例組分構(gòu)成 產(chǎn)品組分濃縮 通常檢測最高含量狀況的組分 考慮活性和相關(guān)特性, Pall Corporation 2005,選擇最惡劣條件產(chǎn)品分類, 離子強度, 改變?yōu)V膜、待檢有機體表面電荷，可能產(chǎn)生吸附, 等滲容摩, 較高滲透壓可能導(dǎo)致微生物收縮, pH, 改變?yōu)V膜、待檢有機物表面電荷，可能產(chǎn)生吸附 影響細菌存活性 檢測極端 pH, Pall Corporation 2005,選擇最惡劣條件產(chǎn)品分類 黏度 高 黏 度 流 體 通 常 伴 隨 更 高 壓 力 / 或 升 溫 過 濾 工 藝 表面張力（包含表面活性劑） 表面活性劑（ 0.5% ）能降低吸附作用 養(yǎng)分 低養(yǎng)分環(huán)境可能導(dǎo)致細菌細胞尺寸變小，并改變細胞表面特性, Pall Corporation 2005,為細菌存活性檢測選擇最惡劣條件 采用真實產(chǎn)品 存活性檢測時間涵蓋產(chǎn)品與過濾器接觸時間 最高檢測溫度 ( 37 o C) 如工藝溫度 37 o C, 采用 “ 中度殺菌 ” 流程 在工藝溫度下循環(huán)過濾產(chǎn)品至最長工藝接觸時間，然后在產(chǎn)品中添加細菌，在 37 o C 條件下進行細菌截留檢測, Pall Corporation 2005, 通量 / cm 2 挑戰(zhàn)時間 溫度 過濾系統(tǒng)的過濾批量 過濾器滅菌條件,每個檢測均采用最極端參數(shù),為細菌挑戰(zhàn)檢測選擇最惡劣條件 (1) 極端操作參數(shù) 流速 壓差, Pall Corporation 2005,為細菌挑戰(zhàn)檢測選擇最惡劣條件 (2) 流速壓差互相作用 驗證達到或超過工藝參數(shù)的最高流速和最高壓