老年性貧血與慢性病貧血和營養(yǎng)不良性貧血

老年性貧血與慢性病貧血和營養(yǎng)不良性貧血,廣州市第一人民醫(yī)院老年科血液腫瘤病區(qū)朱志剛,1,老年性貧血與慢性病貧血,老年性貧血,2,老年性貧血與慢性病貧血,3,老年性貧血診斷標準,4,圍術(shù)期貧血的診斷及分級,正常值*：男性12 g/dl，女性11 g/dl,推薦采用WHO標準1,1 Public Health Nutr 2009;12:444454.,5,老年性貧血診斷標準,6,7,老年性貧血流行病學,巴西,巴西圣保羅2010年一次SABE（健康、福利和老年化）調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，總計1256位調(diào)查者，平均年齡70.4歲。貧血診斷標準：女性 12 g/dL 男性 13 g/dL；貧血發(fā)生率7.7%,調(diào)查發(fā)現(xiàn)貧血主要與年齡的增加和慢性疾病有關(guān)。,Alsaeed AH調(diào)查1558例沙特阿拉伯老年人(超過60歲）,共有201例(12.9%)患有貧血：其中154例（9.9%）為中度，47例（3.1%）為重度。18%女性患有貧血，其中:中度13.9%，重度4.1%；男性貧血發(fā)生率5.06%，其中:中度3.87%，重度1.31%。,8,老年性貧血流行病學,9,10,11,12,老年性貧血病因?qū)W,常見因素,不明原因,非常見因素,1.IDA2.葉酸缺乏性貧血3.其他原因所致的貧血( 包括遺傳性疾病),1.骨髓造血組織萎縮;2.紅系爆式形成單位和紅系集落形成單位隨年齡增長；3.RBC生成儲備能力下降；4.RBC生成調(diào)節(jié)異常；5.體內(nèi) 水平升高；6.骨髓造血微環(huán)境異常；7.RBC中ATP、2,3-DPG水平較低。,1.慢性病貧血2.維生素 B12缺乏性貧血3.MDS,13,病例來源：徐州醫(yī)學院附三院血液科2004.8-2010.3收治的老年貧血患者。年齡：60-93歲。老年人貧血診斷標準：RBC3.510e12/L,HGB110g/L,HCTO.35。外周血象單純貧血者為34例,合并二系改變者為48例,三系改變者為26例。108例患者中97例進行骨髓檢查，11例拒絕。108例老年貧血患者中，按貧血程度，輕度35.2，中度46.3，重度15.7，極重度2.8。按細胞形態(tài)，大細胞性203；正細胞性38O；小細胞性417。,14,15,國際遺傳學知名雜志Human Molecular Genetics 2012年 發(fā)表了中科院營養(yǎng)所王福俤研究組與中國疾病預防控制中心營養(yǎng)與食品安全所張堅研究組合作，對中國中老年婦女缺鐵性貧血風險基因位點的研究成果。,在國際上首次分析了缺鐵性貧血的易感基因。根據(jù)該研究人群具有地區(qū)和民族代表性特點，推測TMPRSS6基因也可能是其他人種包括白人的缺鐵性貧血的易感基因。該研究還發(fā)現(xiàn)超出三分之一的血紅蛋白水平正常的中國農(nóng)村中老年婦女患有鐵缺乏，警示中國人群鐵缺乏的嚴重性以及改善居民鐵營養(yǎng)狀況的緊迫性。,16,缺鐵性貧血的易感基因,結(jié) 果,討 論Title,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（TRF2）和TMPRSS6基因多態(tài)性與人體血液鐵代謝指標存在顯著關(guān)聯(lián)，但是只有TMPRSS6基因多態(tài)性位點與我國漢族和壯族中老年婦女缺鐵性貧血存在顯著關(guān)聯(lián)(OR值分別為1.87和1.56)。,TMPRSS6基因編碼的膜結(jié)合絲氨酸蛋白酶matriptase-2影響激素Hepcidin的表達和分泌；Hepcidin是調(diào)控小腸上皮細胞鐵泵蛋白Fpn1（俗稱鐵泵）吸收鐵離子的關(guān)鍵分子。推測，TMPRSS6基因多態(tài)性位點可能是通過降低小腸鐵吸收，從而增加人體患鐵缺乏或缺鐵性貧血的風險。,17,老年性貧血與慢性病貧血,老年性貧血,18,老年性貧血與慢性病貧血,19,慢性病貧血(anemia of chronic disease，ACD),特 征,機 制,ACD臨床發(fā)病率高，鐵代謝特征為血清鐵(SI)和總鐵結(jié)合力(TIBC)均降低，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）正?；蚪档停彖F蛋白(SF)增高，故早年曾被稱為“鐵再利用障礙性貧血”,ACD發(fā)病機制目前還未完全闡明，有報道認為與炎性細胞因子有關(guān)，又稱為“炎性因子介導的貧血”。,ACD是一組由慢性感染、炎癥、腫瘤和創(chuàng)傷等導致機體鐵代謝紊亂所致貧血，臨床表現(xiàn)為輕中度貧皿，早期多為正細胞正色素貧血，后期可為小細胞低色素貧血。,20,ACD發(fā)病機制,21,22,23,發(fā)病機制（一）,Hepcidin不依賴的途徑：炎性細胞因子通過增加單核巨噬細胞鐵積聚和貯存在ACD病理生理中也起一定作用。,Hepcidin在此過程中起關(guān)鍵作用: IL-6、LPS 刺激Hepcidin分泌，鐵自腸道吸收減少及巨噬細胞鐵釋放減少。,最顯著的病生特征是血漿高水平的鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)激素(hepcidin )和低鐵血癥(血清鐵降低)，其發(fā)生是急性相蛋白和細胞因子之間復雜的相互作用結(jié)果。隨著病程的延長，體內(nèi)鐵不斷耗竭產(chǎn)生嚴重缺鐵癥狀，并最終發(fā)展為典型的ACD。,24,Hepcidin最初于2000年由Krause等從血漿的超濾液內(nèi)分離獲得，而后Park等再次從人的尿液中分離到該多肽。 人hepcidin基因位于19q131，含有3個外顯子和2個內(nèi)含子，在其上游有USF2調(diào)控hepcidin基因表達。Hepcidin基因首先編碼一個含84個氨基酸的前體蛋白，在從細胞質(zhì)輸出的過程中，被酶分解成具有64個氨基酸的pro-hepcidin進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，然后在前體蛋白轉(zhuǎn)換酶的作用下成為具有含25個氨基酸的成熟的hepcidin。Hepcidin的基因在肝臟特異表達，而心臟、脊髓、肺表達很少，其他組織幾乎沒有表達。,25,Hepcidin的表達受多種因素的影響，如血清鐵濃度、貧血、缺氧、炎癥等。炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)hepeidin的表達通過1L-1和IL-6介導。IL-6是肝細胞急性相反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，在炎性刺激情況下，IL-6釋放并與其受體結(jié)合形成復合物，導致JAKs kinases活化、再活化蛋白，主要是STAT3。STAT3移位進入細胞并調(diào)節(jié)hepcidin的轉(zhuǎn)錄。hepcidin對血清鐵濃度有負反饋的調(diào)節(jié)作用，當循環(huán)鐵增加時，肝細胞會增加合成和分泌鐵調(diào)素進入血液，血清鐵減少。相反，當循環(huán)鐵減少則抑制鐵調(diào)素的分泌。乙醇可抑制hepcidin的表達，導致血清鐵濃度升高，出現(xiàn)酒精性肝病引發(fā)的鐵沉積疾病。,26,發(fā)病機制（二、三）,ACD的發(fā)病機制包括紅細胞壽命縮短、幼紅細胞鐵利用障礙和骨髓對EPO反應(yīng)性降低。ACD患者骨髓對EPO反應(yīng)性降低，或者代償性生成程度相對低于貧血程度，影響了骨髓紅系代償性造血能力。在慢性炎癥或感染的情況下，各種致炎性細胞因子增強單核-巨噬細胞系統(tǒng)的活性，不僅導致紅細胞破壞增加和壽命縮短，并可能直接或間接抑制EPO產(chǎn)生，降低幼紅細胞對EPO的反應(yīng)性，使EPO水平相對不足(相對性抵抗)。,27,老年性貧血與慢性病貧血,老年性貧血,28,ACD診斷,有引起ACD的原發(fā)疾病 （慢性感染、慢性炎癥反應(yīng)、腫瘤等疾?。慌R床表現(xiàn)為進展緩慢的輕度、中度貧血；正細胞性貧血或小細胞低色素性貧血；具有典型鐵生化改變；排除原發(fā)疾病本身引起的失血及腫瘤浸潤骨髓引起的貧血。,ACD鐵代謝特征：低鐵血癥突出，血清鐵(SI)、總鐵結(jié)合力(TIBC），轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）正?；蚪档?，血清鐵蛋白（SF），骨髓鐵染色細胞外鐵及單核巨噬細胞內(nèi)儲存鐵，但細胞內(nèi)鐵（鐵粒幼紅細胞） 。血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 （sTfR） 。血清EPO水平，血Hepcidin水平，IL-1、IL-6、TNF-、IFN水平 。,29,30,31,32,33,34,35,ACD鑒別診斷,血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）-鐵蛋白指數(shù)（sTfR-F index，sTfR/log ferritin ratio）對于IDA和ACD 的鑒別可能具有一定的意義。,36,37,老年性貧血與慢性病貧血,老年性貧血,38,治療引起ACD的基礎(chǔ)疾病,rhEPO治療,補充鐵劑,重組人可溶性血幼素(hemojuvelin),ACD治療原則,針對hepcidin信號轉(zhuǎn)導途徑的靶向治療,39,針對hepcidin信號轉(zhuǎn)導途徑的靶向治療,hepcidin拮抗劑,hepcidin拮抗劑,hepcidin拮抗劑,hepcidin拮抗劑(如單克隆抗體)可增加腸道鐵吸收，促進巨噬細胞鐵釋放，對于鐵缺乏癥的ACD防治具有重要應(yīng)用前景。,血幼素（hemojuvelin, HJV)及其受體骨形成蛋白(BMP)是hepcidin上游重要的調(diào)節(jié)分子，通過肝細胞Smad 4信號傳遞途徑影響hepcidin表達水平。,給予重組可溶性HJV可減少Hepecidin分泌，增加SI水平，減少脾臟鐵潴留，因而可有效治療ACD。,40,針對hepcidin信號轉(zhuǎn)導途徑的靶向治療,GATA特異性抑制劑,IL-6特異性抑制劑,GATA特異性抑制劑,Nakano等給予IL-1和TNF誘導ACD小鼠模型口服GATA特異性抑制劑（GATA轉(zhuǎn)錄因子與EPO基因啟動子GATA結(jié)合可抑制EPO表達）。,結(jié)果：ACD小鼠血紅蛋白水平恢復正常，貧血癥狀顯著改善。因此，GATA特異性抑制劑對ACD的治療有著更廣泛的前景。,有學者基于組胺可顯著刺激IL-6表達，建議采用特異性組胺H1受體拮抗劑抑制IL-6表達和降低hepcidin水平治療ACD。特異性IL-6單抗治療自身免疫性疾病的研究正在不斷進展，或許對ACD的預防和治療將有新的突破。,41,EPO是紅細胞生成必需的細胞因子,干細胞,定向祖細胞,核糖體合成,血紅蛋白積累,脫核,成血細胞、原血細胞,原成紅細胞,早幼紅細胞,晚幼紅細胞,幼紅細胞,網(wǎng)織紅細胞,紅細胞,從最初的紅系祖細胞生成網(wǎng)織紅細胞需要5天時間，而網(wǎng)織紅細胞成為有功能的成熟紅細胞需要2-3天，整個過程需要7天左右。促紅素是紅細胞生產(chǎn)過程中必要的細胞因子，作用于紅細胞生成的各個階段。,Beutler E. In: Williams Hematology. 6th ed. 2000:355-368.,EPO,42,重組人紅細胞生成素（rhEPO）治療,療 效,劑 量,研究發(fā)現(xiàn)，注射EPO可降低小鼠肝臟hepcidin基因表達，所以EPO不僅是紅細胞生成的刺激因子，而且是hepcidin的特異性的抑制劑。,若反應(yīng)良好，則23周sTfR明顯上升，可作為預測療效指標。,雙重作用機制,初始劑量為rhEPO 100u/Kg,皮下注射，每周三次；連續(xù)使用810周若無效、可將劑量增加至150u/Kg,43,補 充 鐵 劑,ACD時雖有顯著的低鐵血癥和小細胞低色素性貧血，但單純補充鐵劑無效。在用EPO治療ACD過程中，會出現(xiàn)SF下降和缺乏，當SF 100 g/L時，可補充口服鐵劑。若ACD合并缺鐵，則在EPO治療同時可適當補充口服鐵劑。,44,營養(yǎng)不良性貧血,45,缺鐵性貧血,缺鐵性貧血(iron deficiency anemia, IDA)是由于體內(nèi)缺少鐵質(zhì)而影響血紅蛋白合成所引起的一種常見貧血。當機體對鐵的需求與供給失衡，導致體內(nèi)貯存鐵耗盡（ID），繼之紅細胞內(nèi)鐵缺乏（IDE），最終引起缺鐵性貧血（IDA）。IDA是鐵缺乏癥（包括ID，IDE和IDA）的最終階段。這種貧血特點是骨髓、肝、脾及其他組織中缺乏可染色鐵，血清鐵濃度和血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均降低。典型病例貧血是屬于小細胞低色素型。,46,1、研究現(xiàn)狀,1.1老年IDA的患病率IDA在老年人非常常見，根據(jù)WHO2008年的資料，IDA在全球范圍內(nèi)影響著大概十億人，根據(jù)NHANES III結(jié)果，在大于65歲的人群中，男性有11%，女性有10.2%患有貧血，而在大于80歲的人群中，貧血患病率上升到26.1%和20.1%，其中IDA約占老年性貧血的六分之一。而英國一項納入3816名居民（平均年齡65.4歲）的調(diào)查研究男女平均貧血患病率為5.2%。根據(jù)中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查2002，我國60歲以上老年人貧血患病率為29.1%，其中IDA約占一半。,47,1.2 老年IDA的病因,老年IDA的病因主要分為攝入不足和慢性丟失兩方面，經(jīng)常與慢性消化道疾病有關(guān)，慢性丟失最常見的是原因是上消化道和下消化道慢性失血，如食管炎、胃炎、消化性潰瘍、結(jié)腸癌或惡性息肉、炎癥性腸病或者血管畸形等。這些疾病隨著年齡的增長而發(fā)病率增加，特別是當老年人因為各種疾病需服用非甾體類止痛藥或者激素時，消化道潰瘍或出血明顯增高。,48,1.2 老年IDA的病因,攝入不足在老年人中也非常常見，最常見的是幽門螺桿菌（Helicobater pylori，HP）感染性胃炎和萎縮性胃炎。HP感染的慢性胃炎尤其是胃竇炎和無法解釋的IDA關(guān)系密切,HP感染是IDA的一個危險因素。一個納入220名超過65歲澳洲男女的研究發(fā)現(xiàn)，HP感染與否不影響血清鐵蛋白水平，但在服用阿司匹林的HP感染女性患者中，血清鐵蛋白濃度比不服用阿司匹林者明顯減低，研究者認為HP感染和低劑量阿司匹林共同影響了鐵存儲。另外營養(yǎng)不良也是老年IDA的一個常見病因，它可以引起鐵吸收不足。,49,1.3 鐵調(diào)素在鐵穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用,鐵穩(wěn)態(tài)（iron homeostaisis）是指人體存在嚴格的鐵代謝調(diào)節(jié)機制，可以確保體內(nèi)鐵始終處于正常生理水平，全身鐵平衡必須嚴格控制，以防止鐵負荷對身體造成損害。當機體缺鐵時，小腸鐵吸收會相應(yīng)增加，而機體鐵含量高時，小腸則會減少鐵吸收。食物鐵主要在十二指腸通過亞鐵形式吸收，首先位于腸上皮細胞腸腔側(cè)膜的十二指腸細胞色素b（Dcytb）將食物中的自由三價鐵還原成二價鐵，然后二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白1（DMT1）介導二價鐵進入腸吸收上皮，然后二價鐵經(jīng)過未明機制轉(zhuǎn)運到腸上皮細胞基底膜附近，然后被基底膜上的膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（ferroportin，F(xiàn)P）轉(zhuǎn)運入血液，然后與血液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，Tf）結(jié)合被轉(zhuǎn)運到目標器官中利用或者存儲。,50,由于機體缺少分泌過剩鐵的機制，鐵穩(wěn)態(tài)主要通過嚴密調(diào)控限制腸鐵的吸收，抑制腸上皮細胞內(nèi)的鐵轉(zhuǎn)運入血，這個過程主要由鐵調(diào)素（hepcidin）來調(diào)控。hepcidin是一種2001年被發(fā)現(xiàn)的由肝細胞分泌的激素，由25個氨基酸組成的，在鐵穩(wěn)態(tài)中起負性調(diào)節(jié)作用。當鐵存儲充足或者過高時，肝細胞分泌hepcidin增加，hepcidin與腸上皮基底膜上的FP結(jié)合而引起FP內(nèi)移和降解，從而使腸上皮細胞內(nèi)的鐵不能入血而保留在細胞內(nèi)，腸上皮脫離引起鐵的丟失，最終降低血清鐵濃度。相反，當鐵存儲不足時，hepcidin被抑制分泌，鐵順利通過FP入血，從而提高血清鐵濃度（如圖1所示）。,51,52,1.4 鐵調(diào)素的調(diào)控,1.4.1 鐵調(diào)素升高的調(diào)節(jié)在肝細胞中Hepcidin的表達需要通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs），BMPs是SMAD通路的重要調(diào)節(jié)因子。BMP6已經(jīng)被證明是鐵相關(guān)的最敏感的骨形態(tài)發(fā)生蛋白，BMP6與肝細胞表面的BMP受體相結(jié)合，以激活受體激酶同時使胞質(zhì)蛋白SMAD1/5/8磷酸化，這些磷酸化的胞質(zhì)蛋白與SMAD4 形成轉(zhuǎn)錄因子復合物進入細胞核誘導靶基因轉(zhuǎn)錄Hepcidin。當機體發(fā)生炎癥時，IL-6、IL-1、其他細胞因子及脂多糖可通過JAK2/STAT3信號通路激活Hepcidin 的表達，此調(diào)節(jié)需要BMP-SMAD信號途徑的完整性。,53,1.4.2 鐵調(diào)素下降的調(diào)節(jié),在低氧、鐵缺乏、紅細胞生成增加時Hepcidin表達下調(diào)，Hepcidin主要的抑制劑為蛋白裂解酶2（Matriptase-2），它由跨膜絲氨酸蛋白酶6（TMPRSS6）基因編碼。低氧或鐵缺乏時，TMPRSS6的表達增加，Matriptase-2增加，通過水解膜受體hemojuvelin（HJV），影響B(tài)MP/SMAD信號通路的傳到，最終下調(diào)Hepcidin（見圖2）。另外，低氧時產(chǎn)生的缺氧誘導因子（HIF-1）對于Hepcidin的調(diào)節(jié)目前機制還未明確。,54,1.4.2 鐵調(diào)素下降的調(diào)節(jié),由紅細胞釋放產(chǎn)生的生長分化因子15（Growth differentitation factor GDF15）和原腸胚形成扭曲的同源蛋白1（TWGS1）被證實可以抑制Hepcidin的產(chǎn)生，尤其在地中海貧血中，但其病理生理機制仍不清楚。最新研究表明，可溶性的TFR1和TFR2在理論上能抑制Hepcidin的表達，但實驗證明缺乏。,55,56,1.5 鐵調(diào)素在診斷老年IDA中的作用,老年人中慢性病貧血（anemia of chronic disease，ACD）有時會表現(xiàn)為小細胞低色素貧血，與IDA很難鑒別，也可同一患者同時存在ACD合并IDA。鐵調(diào)素因其在鐵穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，也在慢性病貧血患者的發(fā)病中起到重要作用，且有與IDA不同的變化，所以鐵調(diào)素在老年IDA的早期診斷、確定診斷和鑒別診斷中起重要的作用。,57,1.5 鐵調(diào)素在診斷老年IDA中的作用,Pasricha等的大樣本、以獻血者為研究對象的試驗表明，Hepcidin18ug/L時，在診斷IDA中具有最高的敏感性和特異性。汪文娟等發(fā)現(xiàn)Hepcidin臨界值取93.31ug/L時，診斷老年IDA敏感性為88，特異性為89；當Hepcidin臨界值取130.05ug/L時，診斷ACD敏感性為72，特異性為96，血清Hepcidin水平的檢測有助于鑒別老年缺鐵性貧血與慢性病貧血。ACD患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的白細胞介素，而白細胞介素介導肝臟細胞產(chǎn)生Hepcidin增加，相反，IDA患者因循環(huán)鐵減少表現(xiàn)為Hepcidin降低，以增加腸道鐵的吸收及巨噬細胞鐵的釋放。,58,2、疾病篩查標準及方法,本次老年IDA的診斷標準為:（1）小細胞低色素性貧血：男性120g/L，女性110g/L，孕婦Hb100g/L；MCV80fl，MCH27pg，MCHC0.32。（2）血清鐵蛋白12ug/L，血清鐵50ug/L（8.95umol/L），轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度15%，紅細胞游離原卟啉（FEP）50ug/dl。,59,3、診治流程（包括社區(qū)部分）,60,61,4、具體研究內(nèi)容,、通過大樣本篩查了解老年人缺鐵性貧血的發(fā)病率和平均血紅蛋白水平。、通過大樣本檢測了解老年人缺鐵性貧血的血常規(guī)常規(guī)參數(shù)和鐵代謝指標水平（如MCV、MCH、MCHC、血清鐵、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度）。、通過大樣本檢測了解老年IDA和其他原因貧血（ACD等）的血清Hepcidin水平，了解其在IDA中的診斷意義及其在鑒別IDA與ACD中的作用。、在老年IDA患者中檢測IL-6/BMP-6水平，檢測TMPRSS6基因突變水平，了解Hepcidin的調(diào)節(jié)機制。,62,5、創(chuàng)新點,、目前國內(nèi)還缺乏大規(guī)模檢測老年IDA或其他原因貧血的血清Hepcidin水平的研究，缺乏大樣本數(shù)據(jù)研究證明血清Hepcidin水平在老年IDA的診斷作用及其在鑒別IDA與ACD中的作用，本研究可彌補以上空白。、目前國內(nèi)缺乏大規(guī)模檢測老年IDA中IL-6/BMP-6水平和TMPRSS6基因突變水平。,63,6、應(yīng)用前景,、通過大樣本數(shù)據(jù)可明確Hepcidin在IDA中的診斷意義及其在鑒別IDA與ACD中的作用，為臨床提供一種診斷IDA的可靠、快速、操作簡單、敏感性和特異性均高的指標，由于老年IDA病人眾多，故擁有廣闊的臨床應(yīng)用前景。、通過大樣本研究老年IDA中IL-6/BMP-6水平和TMPRSS6基因突變水平，可進一步闡明Hepcidin的調(diào)節(jié)機制，為以后干預其水平提供重要實驗依據(jù)。,64,參考文獻,1 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