獸藥注冊管理

1、教學目標 1掌握藥品注冊的相關概念，熟悉獸藥注冊辦法的主要內容。 2熟悉新獸藥研制和注冊申報的流程和要求。 重難點 1新獸藥研制和注冊申報的流程和要求。,第七章 獸藥注冊管理,本章要點,獸藥注冊的概念和分類 新獸藥上市前研究和臨床研究的主要內容 新獸藥申報和審批,一、藥物研究與開發(fā),藥物研究與開發(fā)是指藥物從實驗室發(fā)現(xiàn)到上市應用的整個過程，是一項綜合利用各項科學和高新技術的系統(tǒng)工程。,1、藥物研究開發(fā)過程是一項動態(tài)系統(tǒng)工程,創(chuàng)制全新分子結構類型的“NCE”突破性新藥研究開發(fā)。 創(chuàng)制“METOO”（仿制）新藥模仿性新藥研究開發(fā)。 已知藥物的進一步研究開發(fā)延伸性藥物研究開發(fā)。 應用現(xiàn)代生物技術，開發(fā)

2、新的生化藥物。 現(xiàn)有藥物的藥劑學研究開發(fā)發(fā)展制劑新產品。 應用現(xiàn)代新技術對老產品的生產工藝進行重大的技術革新和技術改造。 天然產物，如動、植物藥、礦物藥的提取、發(fā)酵提取。,2、未來藥物研究開發(fā)的模式,多學科協(xié)同配合：涉及化學、生物學、醫(yī)學、藥學等多門學科。 藥物研發(fā)的難度日益增大：我國研發(fā)新藥的能力遠不及歐美發(fā)達國家，主要以仿制藥為主。 新藥帶來的巨額利潤。 藥物研發(fā)的商業(yè)利益與科研道德之間的博弈。,3、藥物研究開發(fā)的特點,藥物研發(fā)基地向新興市場轉移。 發(fā)展中國家參與國際藥物研發(fā)的水平和能力不斷增強。 發(fā)達國家利用技術性貿易壁壘影響全球藥物研發(fā)的標準和藥物。,藥物研發(fā)的全球化趨勢：,4、我國藥

3、品注冊管理概況,2007年7月10日，國家食品藥品監(jiān)督管理局第二次修訂頒布了新的藥品注冊管理辦法，于2007年10月1日施行。 核心：保證藥品質量，鼓勵新藥創(chuàng)新。 目的：讓藥品研發(fā)領域的低水平重復現(xiàn)象得到有效遏制，合理調配產業(yè)資源，調整產業(yè)結構。,5、我國獸藥注冊管理概況,基本形成了以獸藥管理條例為中心的獸藥管理法規(guī)體系：獸藥注冊辦法、新獸藥研制管理辦法、農業(yè)部442號公告 獸藥注冊辦法中華人民共和國農業(yè)部令第44號，已于2004年11月15日經農業(yè)部第33次常務會議審議通過，現(xiàn)予以發(fā)布，自2005年1月1日起施行。 新獸藥研制管理辦法中華人民共和國農業(yè)部令第55號，已于2005年7月27日經

4、農業(yè)部第17次常務會議審議通過，現(xiàn)予以發(fā)布，自2005年11月1日起施行。,農業(yè)部442號公告根據(jù)獸藥管理條例獸藥注冊辦法的規(guī)定，我部制定了獸用生物制品、化學藥品、中獸藥、天然藥物、獸醫(yī)診斷制品、獸用消毒劑分類及注冊資料要求、獸藥變更注冊事項及申報資料要求和進口獸藥再注冊申報資料項目，現(xiàn)予以發(fā)布，自2005年1月1日起施行。,目的：保證獸藥安全、有效和質量可控,二、獸藥注冊的概念和分類,獸藥注冊：是指農業(yè)部根據(jù)獸藥注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。,注冊申請人：是指提出獸藥注冊申請并承擔相應法律責任的機構。,

5、1、獸藥注冊的概念,獸藥注冊申請：包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。,新藥申請 ： 未曾在中國境內上市銷售藥品的注冊申請。 已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑，增加新適應癥的，按照新藥申請程序申報 。,仿制藥品申請 ： 是指生產已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請； 但是生物制品按照新藥申請的程序申報 。,補充藥品的申請：新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經批準后，改變、增加或取消原批準事項或內容的注冊申請。,再注冊申請：是指批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產或者進口該藥品的注冊申請。,進口藥品的申請：是指境外生產的藥品在中國境內上市銷售的注冊申請。,2、

6、新獸藥注冊的分類,合成或半合成的原料及其制劑； 天然藥物提取或通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； 用拆分或合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑； 由已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的原料及其制劑。 其他。,（1）獸用化學藥物分類（五類）,第一類 未在國內外上市銷售的原料及其制劑。,改變藥物的酸根、堿基（或金屬元素）； 改變藥物的成鹽、成酯； 人用藥物轉為獸藥。,第三類 改變國外已上市銷售的原料藥及其制劑。,第二類 國外已上市銷售但未在國內上市銷售的原料藥及其 制劑。,第四類 國內外未上市銷售的制劑。,復方制劑，包括以西藥為主的中西復方制劑； 單方制劑。,第五類 國外已上市銷售但

7、未在國內上市銷售的制劑。 復方制劑，包括以西藥為主的中西復方制劑； 單方制劑。,從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑； 來源于植物、動物、礦物等藥用物質及其制劑； 中藥材代用品。,（2）中獸藥、天然藥物分類（四類）,第一類 未在國內外上市銷售的原藥及其制劑。,第二類 未在國內上市銷售的部位及其制劑。,中藥材新的藥用部位制成的制劑； 從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。,傳統(tǒng)中獸藥復方制劑； 現(xiàn)代中獸藥復方制劑，包括以中藥為主的中西獸藥復方 制劑； 獸用天然藥物復方制劑； 由中藥、天然藥物制成的注射劑。,第三類 未在國內上市銷售的制劑。,第四類 改變國內已上市銷售產品的制劑。,改變劑

8、型的制劑； 改變工藝的制劑。,（3）預防用獸用生物制品分類（三類）,第一類 未在國內外上市銷售的制品。,第二類 已在國外上市銷售但未在國內上市銷售的制品。,第三類 對已在國內上市銷售的制品使用的菌（毒、蟲）株、抗原、主要原材料或生產工藝等有根本改變的制品。,已在國內上市銷售但采用新的菌（毒、蟲）株生產的制品； 已在國內上市銷售但保護性抗原譜、DNA、多肽序列等不同的制品；,已在國內上市銷售但表達體系或細胞基質不同的制品； 由已在國內上市銷售的非純化或全細胞（細菌、病毒等）疫苗改為純化或組份疫苗； 采用國內已上市銷售的疫苗制備的聯(lián)苗； 已在國內上市銷售但改變靶動物、給藥途徑、劑型、免疫劑量的疫苗

9、； 已在國內上市銷售但改變佐劑、保護劑或其他重要生產工藝的疫苗。,（4）治療用獸用生物制品分類（三類）,第一類 未在國內外上市銷售的制品。,第二類 已在國外上市銷售但未在國內上市銷售的制品。,第三類 對已在國內上市銷售的制品使用的菌（毒、蟲）株、抗原、主要原材料或生產工藝等有根本改變的制品。,已在國內上市銷售但采用新的菌（毒、蟲）株、抗原或工藝生產的血清或抗體； 已在國內上市銷售但采用新的雜交瘤細胞株生產的單克隆抗體； 已在國內上市銷售但采用新的方法生產的干擾素； 已在國內上市銷售但使用新的菌株生產的微生態(tài)制劑； 已在國內上市銷售但改變靶動物、給藥途徑、劑型的制品。,3、新獸藥命名,關于加強獸

10、藥名稱管理的通知規(guī)定：未經審批、自行命名、更改，均為非法獸藥名稱，予以取締。 獸藥商品名稱命名原則，于2006年10月10日以農辦醫(yī)200648號文件發(fā)布。,（1）存在的問題,命名缺乏科學依據(jù)；一藥多名；一名多藥；名稱與療效不符；命名夸大療效；誤導用戶等。,（2）整治措施,（3）獸藥命名原則,通用名：即國家獸藥標準中收載的法定名稱。 應準確、科學、合理、簡練； 包括正式品名、化學名、英文（拉?。┟?、漢語拼音等； 不使用非主要功效成分的名稱； 生物制品依據(jù)獸用新生物制品管理辦法命名。,獸藥通用名命名原則：,A：原料藥命名： 盡量采用WHO編制的國際非專利藥品名稱（INN）； 中文名盡量與外文名對

11、應（音譯、或音譯與音義結合）；,B：制劑藥命名： 使用法定名稱（通用名）+制劑類別名稱；藥品名列前，劑型名稱列后； 單方制劑名與原料藥一致； 復方制劑命名：以主藥命名，名前加“復方”二字；或將所含有效成分名稱減縮字命名。,獸藥專用商品名稱命名原則： 商品名：企業(yè)為區(qū)別與其他同類產品而制定的名稱。 特點：企業(yè)可自行制定；應向管理部門提出申請；經審核批準后方可使用；可申請注冊；,農業(yè)部辦公廳關于獸藥商品名稱有關問題的通知,命名原則： 一、由漢字組成，不得使用圖形、字母、數(shù)字、符號等標志 二、不得使用同中華人民共和國國家名稱相同或者近似的,以及同中央國家機關所在地特定地點名稱或者標志性建筑物名稱相同

12、的文字。 三、不得使用同外國國家名稱相同或者近似的文字,但該國政府同意的除外。 四、不得使用同政府間國際組織名稱相同或者近似的文字,但經該組織同意或者不易誤導公眾的除外。,五、不得使用帶有民族歧視性的文字。 六、不得使用夸大宣傳或帶有欺騙性的文字。 七、不得使用有害于社會主義道德風尚或者有其他不良影響的文字。 八、不得使用國際非專利藥名(INN)中文譯名及其主要字詞的文字。 九、不得使用不科學地表示功效、擴大或者夸大產品療效的文字。 十、不得使用明示或暗示適應所有病癥的文字。,十一、不得使用直接表示產品劑型、原料的文字。 十二、不得使用與獸藥通用名稱音似或者形似的文字。 十三、不得使用獸藥習用

13、名稱或者曾用名稱。 十四、不得使用人名、地名或者其他有特定含義的文字。 十五、不同品種獸藥不得使用同一商品名稱。 十六、同一獸藥生產企業(yè)生產的同一種獸藥,成分相同但劑型或規(guī)格不同的,應當使用同一商品名稱。,三、新獸藥的非臨床研究,（1）非臨床研究：又稱臨床前研究，系指為評價獸藥安全性，在實驗室條件下，用實驗系統(tǒng)進行的各種毒性試驗（急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗、繁殖毒性試驗（含致畸試驗）、遺傳毒性試驗、慢性毒性試驗（含致癌試驗）、局部毒性試驗、免疫原性試驗)、安全性藥理試驗、依賴性試驗、毒代動力學試驗及放射性或生物危害性藥物毒性試驗等）等及與評價獸藥安全性有關的其它試驗。,1、概述,（2）不同獸

14、藥臨床前研究項目：,生物制品（疫苗、血清制品、診斷制品、微生態(tài)制品）： 菌毒種、細胞株、生物組織等起始材料的系統(tǒng)鑒定、保存條件、遺傳穩(wěn)定性、實驗室安全和效力試驗及免疫學研究等。,其他獸藥（化藥、抗生素、消毒劑、生化藥品、放射性藥品、外用殺蟲劑等）： 生產工藝、結構確證、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、檢驗方法、質量指標、穩(wěn)定性、藥理學、毒理學研究等。,中藥制劑（中藥材、中成藥）： 除具備其他獸藥的研究項目外，還應包括原藥材來源、加工及炮制等。,（1）文獻研究： 包括藥品名稱和命名依據(jù)，立題目的與依據(jù)。,2、臨床前研究的內容,獸藥的安全性評價研究必須執(zhí)行 獸藥非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）

15、,（2）藥學研究: 包括原料藥工藝研究，制劑處方及工藝研究，確證化學結構或組份的試驗，藥品質量試驗，藥品標準起草及說明，樣品檢驗，輔料，穩(wěn)定性試驗、包裝材料和容器有關試驗等。,（3）藥理學研究: 包括藥物效應動力學和藥物代謝動力學研究。,藥物效應動力學研究：包括主要藥效學研究和一般藥理學研究。 目的：為了證實新獸藥有無藥效、藥效大小及量效關系（ED50）。 要求： 評價方法及判定標準應與已知同類藥相同；各項試驗均應有空白對照和已知藥品對照；兩種以上劑量和給藥方法；一般藥理研究還要包括對神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)的藥理研究。,藥物代謝動力學研究： 研究體內藥物及其代謝物的濃度與在體液、組織與

16、排泄物中隨時間變化的函數(shù)關系，從而闡明藥物在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程的動態(tài)變化規(guī)律。 目的：為制定合理的給藥方案提供理論依據(jù)，以確定給藥劑量、間隔時間、給藥次數(shù)與給藥方法；充分發(fā)揮藥物療效；避免或減少不良反應的發(fā)生。,（4）毒理學研究: 研究外源性化學物質對生物體的損害作用及其兩者之間相互作用的一門科學。 包括一般毒性試驗和特殊毒性試驗。 研究目的：毒性試驗；作用機理；體內吸收、分布、轉化、排泄過程；機體中毒臨床癥狀；鑒別方法；檢測方法；預防及救治措施等。,一般毒性試驗： 又稱一般毒性作用或基礎毒性，指外源化學物在一定劑量、接觸時間和接觸方式下，對試驗動物機體產生總體毒效應的能力。 分

17、為急性毒性、蓄積毒性、亞慢性毒性和慢性毒性等。,急性毒性試驗： 主要參數(shù)：半數(shù)致死量； 目的：確定新藥毒性級別（極毒、劇毒、中等毒、低毒和無毒） 用途：初步評價藥物對機體急性毒性大小和急性毒性作用強度，為其他毒性試驗提供資料。,化合物經口急性毒性分級標準,蓄積毒性試驗：試驗動物反復多次小劑量給藥，使藥物吸收速度數(shù)量大于代謝排泄造成體內貯留蓄積。 主要參數(shù)：蓄積系數(shù) 目的：了解藥物在機體內蓄積情況及動物對受試藥物是否產生耐受現(xiàn)象。,長期毒性試驗（亞慢性、慢性毒性試驗）： 主要參數(shù)：一般綜合指標、血液及生化指標、臟器重量及病理組織學檢查等； 目的：進一步了解藥物在動物體內有無蓄積作用；是否產生耐藥

18、性；探索受試動物靶器官或靶組織；估計最大耐受量和最小中毒量，為制定每日允許攝入量及最終評定藥物能否應用提供依據(jù)。 給藥期：根據(jù)臨床或生產實際用藥時間而定，如13天、7天、30天，對應的試驗給藥期分別為14天、28天和90天。,特殊毒性試驗（專門毒性試驗）： 繁殖試驗、三致試驗、溶血性試驗、局部刺激試驗等。 試驗依據(jù)：新獸藥特殊毒性試驗技術要求； 試驗項目和試驗要求： 試驗動物的選擇、給藥劑量、動物分組、給藥方式、試驗周期、觀測指標、數(shù)據(jù)分析及結果處理、試驗階段的評價等。,臨床前研究機構的條件及要求 委托研究 研究用原料藥要求 境外藥物試驗研究資料的處理 重復試驗的要求 技術指導原則要求,3、藥

19、物臨床前研究的其他要求,四、新獸藥的臨床試驗研究,臨床試驗： 是指在靶動物體進行的獸藥系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗獸藥的作用、不良反應和/或試驗獸藥的吸收、分布、代謝和排泄，確定試驗獸藥的有效性與安全性。,獸藥的臨床試驗研究必須執(zhí)行 獸藥臨床研究質量管理規(guī)范（GCP）,1、分類 根據(jù)研制的不同階段，分為實驗臨床試驗和擴大區(qū)域試驗。 實驗臨床試驗是用中間試制生產的3-5批產品，在小規(guī)模條件下研究新獸藥對使用對象動物的藥效和安全性做出試驗結果和評價，必要時應進行人工感染模擬試驗。 擴大區(qū)域試驗是在自然生產條件下，較大范圍內考察新獸藥對使用對象動物的臨床藥效和安全性。,2、試驗要求 （1）實驗臨床試

20、驗的動物數(shù)目應不少于下列規(guī)定：,外用驅蟲藥物的試驗動物數(shù)目應加倍。,（2）研究機構的條件及要求 第一、二、三類新獸藥的實驗臨床試驗應由農業(yè)部認可的省屬或部屬科研單位、高等院校、醫(yī)療單位承擔； 獸藥新制劑應由省、自治區(qū)、直轄市畜牧（農牧）廳（局）認可的單位承擔。 實驗臨床試驗藥品應由研制單位免費提供。在臨床試驗中因藥品質量造成的不良后果，應由研制單位承擔責任。, （3）實驗臨床試驗結束后，在經農業(yè)部批準試生產期內，須進行擴大區(qū)域試驗。 擴大區(qū)域試驗的動物數(shù)目應不少于實驗臨床試驗規(guī)定的動物數(shù)目的三倍至五倍。,3、臨床試驗的審批 新獸藥臨床試驗申請表 臨床試驗方案的撰寫原則 新獸藥臨床試驗事項審批,

21、生物制品臨床試驗的審批 1、獸用新生物制品臨床試驗審批注意事項,獸用生物制品臨床試驗申報程序,相應資料,農業(yè)部行政審批綜合辦公室,初審,受理通知書,農業(yè)部獸藥評審中心,技術審查,批準意見,農業(yè)部獸醫(yī)局,存檔,被批準的臨床試驗申報資料 1 份由中心存檔，1 份獸醫(yī)局保存; 不予批準的資料 1 份由中心存檔，另 1 份由大廳退回申報單位,五、新獸藥的申報注冊 獸藥注冊辦法 中華人民共和國農業(yè)部令 第44號,1、申報資料要求,申請新藥注冊所報送的資料應當完整、規(guī)范、數(shù)據(jù)必須真實、可靠；引用文獻資料應當注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻資料應當提供資料所有者許可使用的證明文件。外文

22、資料應當按照要求提供中文譯本。,分為綜述資料、藥學研究資料、藥理毒理研究資料、 臨床試驗資料四大部分。,（1）立題目的與依據(jù)的撰寫,（2）對主要研究結果的總結及評價,（3）藥學研究資料綜述,化學藥物藥學研究資料綜述的撰寫格式和內容的 技術指導原則,中獸藥、天然藥物藥學研究資料綜述的撰寫格式和內容的技術指導原則,（4）藥理毒理研究資料綜述,（5）臨床研究資料綜述,臨床試驗報告的結構和內容,2、新藥注冊審批的相關流程,新獸藥注冊流程,（1）形式審查程序,注冊資料2份,承辦人審查,農業(yè)部442號公告,承辦處 處長簽發(fā),評審意見 評審內部網,監(jiān)印,登記,行政大廳,（2）技術評審程序,受理材料 25份,登記,承辦人,擬定評審計劃,主審、副審 時限,專家?guī)旃芾韱T 審核310位,承辦處處長,主管