芬太尼誘發(fā)嗆咳的機(jī)理、影響因素和預(yù)防

1、芬太尼誘發(fā)嗆咳的機(jī)理、影響因素和預(yù)防】張瑞冬 陳煜 陳錫明上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院上海兒童醫(yī)學(xué)中心麻醉科（200127）芬太尼是人工合成的阿片類藥物，具有鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間中等、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小的特點(diǎn)，是臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。大劑量芬太尼麻醉目前仍是心血管手術(shù)的主要麻醉方法。但是，芬太尼靜脈注射后常引起病人的嗆咳反應(yīng)，Lin等研究發(fā)現(xiàn)通過外周靜脈2秒內(nèi)注射2.5g/kg芬太尼嗆咳的發(fā)生率為65%。嗆咳常引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境瞬間發(fā)生劇烈變化，胸膜腔內(nèi)壓明顯升高，影響靜脈回流，同時(shí)腦脊液壓力升高，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。如何預(yù)防芬太尼誘發(fā)的嗆咳反應(yīng)，對(duì)提高病人麻醉安全具有重要意義。本文就

2、靜脈注射芬太尼引起嗆咳的機(jī)理、影響因素及其預(yù)防方法做一綜述。1 芬太尼誘發(fā)嗆咳的機(jī)理1.1 阿片受體腦內(nèi)和脊髓內(nèi)存在多種阿片受體，腦內(nèi)不同部位的阿片受體可能與麻醉性鎮(zhèn)痛藥的強(qiáng)度和副作用的差別有關(guān)。1990年Karlsson等發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物作用于幾內(nèi)亞豬的氣管支氣管樹中的受體和受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳和抑制支氣管反射性收縮作用。因此，不能排除在人類氣道內(nèi)也可能存在著介導(dǎo)鎮(zhèn)咳的阿片受體。至于芬太尼導(dǎo)致部分病人嗆咳，是否與其作用于介導(dǎo)嗆咳的阿片受體有關(guān)，目前尚不清楚。1.2 感受器與咳嗽相關(guān)的感受器分為三種，分別是快速適應(yīng)性肺部牽張感受器（rapidly adapting receptors, RARs）、

3、肺部C纖維感受器和支氣管C纖維感受器?？焖龠m應(yīng)性肺部牽張感受器又稱刺激性感受器（irritant receptor），通過有髓鞘的A纖維傳導(dǎo)。 RARs位于喉部和隆突等對(duì)咳嗽敏感部位，能將機(jī)械性和化學(xué)性刺激經(jīng)迷走神經(jīng)傳入腦干，然后由迷走神經(jīng)內(nèi)的運(yùn)動(dòng)纖維傳出，形成咳嗽反射。肺部和支氣管C纖維感受器通過無髓鞘的纖維傳導(dǎo)，觀察發(fā)現(xiàn)氣道上皮細(xì)胞內(nèi)的無髓鞘纖維還與迷走神經(jīng)干中的有髓鞘纖維相互關(guān)聯(lián)。目前尚不能肯定C纖維感受器是否與引發(fā)嗆咳有關(guān)。在貓的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，刺激肺部C纖維感受器能夠抑制對(duì)喉或者氣管機(jī)械性刺激誘發(fā)的咳嗽反射。喉部和氣管支氣管樹中的RARs是咳嗽反射的初級(jí)感覺通路。C纖維感受器既能釋放速激

4、肽激活RARs，誘發(fā)嗆咳反應(yīng)，又能引發(fā)神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)，并通過中央門控機(jī)制抑制咳嗽反射。因此，兩者相互作用機(jī)制十分復(fù)雜。此外，靜脈注射芬太尼可能引起支氣管平滑肌收縮，興奮相鄰部位的RARs引起嗆咳。1.3 支氣管收縮芬太尼抑制交感中樞傳出沖動(dòng)，使迷走神經(jīng)活性處于相對(duì)優(yōu)勢(shì)，可能引起支氣管反射性收縮和誘發(fā)嗆咳。但是，抗毒蕈堿藥物阿托品卻不能抑制嗆咳。因此，芬太尼通過迷走神經(jīng)引起嗆咳反應(yīng)尚未得到實(shí)驗(yàn)研究的肯定。 1.4 其他其他可能與芬太尼誘發(fā)嗆咳相關(guān)的原因有很多，如芬太尼誘發(fā)肺柱狀上皮細(xì)胞釋放組胺，芬太尼激活聯(lián)合前阿片受體繼而激活突觸前C感覺纖維釋放神經(jīng)肽。組胺和神經(jīng)肽都能使支氣管收縮、支氣管血管

5、的通透性增加、分泌粘液可能導(dǎo)致嗆咳。阿片類藥物也可能引起肌肉僵直導(dǎo)致聲帶突然內(nèi)收引起嗆咳。此外，枸櫞酸芬太尼中的枸櫞酸可能觸發(fā)外周組織中的初級(jí)神經(jīng)元末梢釋放速激肽，通過激活NK和NK受體引起神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)，造成支氣管收縮，引發(fā)嗆咳。2 影響因素2.1 芬太尼劑量Phua 等研究發(fā)現(xiàn)通過外周靜脈注射1.5g/kg芬太尼后咳嗽的發(fā)生率是28%，而Agarwal等發(fā)現(xiàn)通過外周靜脈注射2g/kg芬太尼后咳嗽的發(fā)生率也是28%，結(jié)果與前者相似。Lui等研究發(fā)現(xiàn)通過外周靜脈注射5g/kg芬太尼后咳嗽的發(fā)生率是46%。因此，嗆咳發(fā)生率與芬太尼劑量有關(guān)。2.2給藥途徑Bohrer等對(duì)CABG患者芬太尼麻醉時(shí)

6、誘發(fā)嗆咳進(jìn)行研究，按照給藥途徑不同將患者隨機(jī)分為三組：經(jīng)中心靜脈輸注或經(jīng)外周靜脈輸注芬太尼7g/kg，對(duì)照組則經(jīng)中心靜脈輸注相等容量的生理鹽水。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三組病人的嗆咳發(fā)生率分別為45.9%、2.7%和0，芬太尼經(jīng)中心靜脈給藥組病人的嗆咳發(fā)生率明顯高于外周用藥組和對(duì)照組。由此可見，相同劑量的芬太尼若給藥途徑不同，嗆咳發(fā)生率也有所不同，芬太尼通過中心靜脈給藥比外周靜脈途徑給藥更容易誘發(fā)嗆咳。2.3給藥速度Lin等研究發(fā)現(xiàn)，通過外周靜脈2秒內(nèi)注射2.5g/kg芬太尼能引起65%的病人嗆咳，但是Agarwal等發(fā)現(xiàn)，經(jīng)外周靜脈注射芬太尼2g/kg，注射時(shí)間5秒以上，那么嗆咳的發(fā)生率只有28%。由此可

7、見，給藥速度與芬太尼誘發(fā)嗆咳明顯相關(guān)。2.4年齡Lin等經(jīng)外周靜脈2秒鐘之內(nèi)注射芬太尼2.5g/kg，研究年齡和芬太尼誘發(fā)嗆咳的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同年齡組的嗆咳發(fā)生率明顯不同。小于35歲病人組的嗆咳發(fā)生率最高，為92%；36歲到50歲病人組的嗆咳發(fā)生率為54%；而51歲以上病人組的嗆咳發(fā)生率只有20%。因此認(rèn)為，芬太尼引起嗆咳的發(fā)生率與年齡呈負(fù)相關(guān)。這種差別可能與年輕人群的刺激性感受器的活性較高有關(guān)。2.5 其他因素除上述因素之外，病人性別、體重、家族性遺傳病史以及機(jī)體本身病變?nèi)缦?、慢性阻塞性肺部疾?。–OPD）、氣道高反應(yīng)性等對(duì)芬太尼麻醉時(shí)可能誘發(fā)嗆咳也會(huì)產(chǎn)生一定的影響。3 預(yù)防措施除了緩

8、慢推注芬太尼能夠減輕嗆咳反應(yīng)之外，下列方法也有一定的預(yù)防作用。 3.1 麻黃堿Lin等在推注芬太尼前一分鐘預(yù)先靜脈注射5mg麻黃堿，與對(duì)照組相比，嗆咳的發(fā)生率由65%下降至21%，有效地抑制了芬太尼誘發(fā)的嗆咳。這可能與麻黃堿具有腎上腺素能受體激動(dòng)作用能夠擴(kuò)張支氣管有關(guān)。但是，麻黃堿會(huì)引起血壓升高、頭痛、焦慮、失眠和心悸等不良反應(yīng)。對(duì)于器質(zhì)性心臟病、冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓和甲狀腺功能亢進(jìn)患者禁忌使用麻黃堿。3.2 利多卡因業(yè)已證明，在氣管插管、氣管拔管、支氣管造影、支氣管鏡檢和喉鏡檢查過程中，靜脈注射利多卡因能夠抑制咳嗽反射。利多卡因抑制嗆咳的機(jī)理可能與抑制腦干功能相關(guān)，也可能與利多卡因阻斷了氣管

9、內(nèi)和喉咽部的外周性咳嗽受體有關(guān)。利多卡因抑制氣管插管時(shí)嗆咳的有效劑量約為（1.52.0）mg?kg1，抑制持續(xù)時(shí)間約58min。靜脈注射利多卡因抑制氣管插管時(shí)嗆咳反應(yīng)呈劑量依賴且與血漿濃度明顯相關(guān)。Pandey等在給予芬太尼前1分鐘預(yù)先靜脈注射利多卡因1.5mg/kg，與對(duì)照組相比，嗆咳的發(fā)生率從34.22%降至13.14%，但是對(duì)嗆咳強(qiáng)度沒有明顯影響。3.3 沙丁胺醇、倍氯米松和色甘酸鈉Agarwal等對(duì)沙丁胺醇（2腎上腺素能激動(dòng)劑）、倍氯米松（皮質(zhì)類固醇）和色甘酸鈉（柱狀上皮細(xì)胞穩(wěn)定劑）抑制芬太尼誘發(fā)嗆咳進(jìn)行研究，在進(jìn)入手術(shù)室前15min讓病人分別吸入相同劑量的沙丁胺醇、倍氯米松和色甘酸鈉

10、氣溶膠，觀察麻醉誘導(dǎo)時(shí)靜脈注射芬太尼誘發(fā)嗆咳的發(fā)生率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙丁胺醇組嗆咳發(fā)生率為6%，色甘酸鈉組嗆咳發(fā)生率為4%，倍氯米松組病人未發(fā)生嗆咳，處理組的嗆咳發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（28%）。因此認(rèn)為，吸入沙丁胺醇能夠舒張支氣管因而具有鎮(zhèn)咳效果。吸入倍氯米松后能夠減輕支氣管的高度應(yīng)激性和粘膜水腫，同時(shí)抑制刺激引發(fā)的炎癥反應(yīng)從而抑制咳嗽反射。柱狀上皮細(xì)胞釋放組胺、白三烯、白細(xì)胞介素和其他炎癥介質(zhì)可能與嗆咳有關(guān)，而色甘酸鈉能夠抑制不同刺激引發(fā)的柱狀上皮細(xì)胞脫顆粒，從而抑制嗆咳。4 臨床意義咳嗽反射是人體重要的防御性反射，咳嗽時(shí)氣體以極高的速度從肺內(nèi)沖出將呼吸道異物或者分泌物排出。但是劇烈嗆咳會(huì)使肺泡內(nèi)壓力急驟升高，可能損傷肺泡壁造成氣胸。劇烈嗆咳還使胸內(nèi)壓和腹內(nèi)壓增高，回心血量減少，體循環(huán)靜脈壓升高，心輸出量下降。嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致病人暫時(shí)性大腦局部缺血，顱內(nèi)壓升高，面部和頸部小靜脈破裂出血。最近，Tweed和Dakin報(bào)道了一例7歲男童擬在全身麻醉下施行齒科手術(shù)，靜脈注射芬太尼2g/kg后發(fā)生劇烈嗆咳，結(jié)果導(dǎo)致結(jié)膜和眼眶周圍瘀斑。多年來對(duì)靜脈注射芬太尼后誘發(fā)嗆咳沒有得到應(yīng)有的重視。芬太尼引起的嗆咳常呈爆發(fā)性發(fā)作。除了可引起嗆咳之外，芬太尼還具有明顯的中樞交感神經(jīng)抑制作用，使得迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)引起心血管副反應(yīng)，比如心動(dòng)過緩、低血壓等。芬太尼可致呼吸道平滑肌收縮，增加胃幽