精細(xì)有機(jī)合成化學(xué)與工藝學(xué)第十四章

1、第14章 環(huán)合反應(yīng),(Cyclization),概述 重要的五、六元雜環(huán)化合物 重要的環(huán)合反應(yīng)舉例,在有機(jī)化合物分子中形成新的碳環(huán)或雜環(huán) 的反應(yīng)叫做環(huán)合反應(yīng)，也叫做閉環(huán)或成環(huán)縮合 反應(yīng)。,14.1 概述,1+2三元環(huán) 2+2四元環(huán) 2+3五元環(huán) 2+4六元環(huán),分子間環(huán)合,親電反應(yīng) 親核反應(yīng) ， 游離基反應(yīng),分子內(nèi)環(huán)合,+,+,+,14.2 重要的五、六元雜環(huán)化合物,含一個(gè)氧原子的雜環(huán),呋喃（氧茂）,四氫呋喃,苯并呋喃（氧茚，香豆酮）,6-甲基香豆素,1,2-氧萘酮 (1,2-吡喃酮，香豆素),4-羥基香豆素,3-甲基香豆素,合成方法已講*,含一個(gè)氮原子的雜環(huán),吡咯（氮茂）,四氫吡咯,吡咯烷酮,

2、吲哚 （苯并氮茂、氮茚）,含一個(gè)氮原子的雜環(huán),吡啶,喹啉（1-氮萘）,8-羥基喹啉,含兩個(gè)氮原子的雜環(huán),吡唑（二氮茂）,吡唑酮,1-芳基-3-烷基-5-吡唑酮,苯并咪唑酮,苯并咪唑（間二氮茚）,嘧啶 （2,4,6-三羥基嘧啶）,巴比妥酸,四氯嘧啶,三氟一氯嘧啶,含三個(gè)氮的雜環(huán),三聚氰酰氯（三聚氯氰）,含一個(gè)氮和一個(gè)硫原子的雜環(huán),噻唑 （1,3-硫氮茂）,苯并噻唑,14.3 重要環(huán)合反應(yīng)舉例,蒽醌的制備 （1）鄰苯二甲酸酐縮合法*,（2）苯乙烯法,（3）萘醌法,（4）苯與一氧化碳縮合羰基合成法,香豆素及其衍生物*,3-甲基香豆素,含氧雜環(huán)的合成,6-甲基香豆素,4-羥基香豆素,含氮雜環(huán)的合成,1

3、.NMP的合成 （以1，4-丁二醇為原料，收率93-95%),吲哚的合成,1.鄰甲苯胺為原料 2.苯肼為原料（Fischer法） 3.磷葉立德,Confidential,一對(duì)孤對(duì)電子很容易給出去從而表現(xiàn)出堿性。,吡啶的結(jié)構(gòu)可用共振論表示為：,(1) 吡啶環(huán)系的結(jié)構(gòu),（2) 吡啶環(huán)系的合成,方法一:韓奇反應(yīng) (Hantzsch Dihydropyridine Synthesis (Pyridine Synthesis) ),Confidential,用不同的-羰基酸酯即得不同取代的吡啶,Confidential,Confidential,心臟病藥心痛定的合成,Confidential,方法二：1

4、,5-二羰基化合物與氨反應(yīng),方法三：-二羰基化合物與氰乙酰氨的反應(yīng),Confidential,Confidential,維生素B6的合成,Confidential,方法四：直接用乙醛與氨反應(yīng),Confidential,方法五：擴(kuò)環(huán)重排合成,Confidential,（3) 吡啶環(huán)系的反應(yīng),A. 堿性與成鹽：因?yàn)橛幸粋€(gè)未公用的電子對(duì),吡啶環(huán)上有供電子基時(shí)將使堿性增強(qiáng),吡唑酮及其衍生物,Confidential,吡啶既然是一個(gè)堿，遇酸便形成穩(wěn)定的鹽。,如果用非質(zhì)子的硝化試劑、磺化試劑，或用鹵素、鹵 代烷、酰氯與吡啶環(huán)進(jìn)行反應(yīng)，也將形成相應(yīng)的吡啶鹽：,Confidential,B. 親電取代反應(yīng),吡

5、啶的親電取代反應(yīng)比恁難進(jìn)行,原因：a.氮原子強(qiáng)吸電子作用；b.反應(yīng)在強(qiáng)的親電性介質(zhì)中進(jìn)行，更加大了氮原子的吸電子能力，需在較強(qiáng)的條件下方可發(fā)生。,Confidential,顯然，當(dāng)吡啶環(huán)上連有供電子基團(tuán)時(shí)，將有利于親電 取代反應(yīng)的發(fā)生；反之，就更加難以進(jìn)行親電取代反應(yīng)。,Confidential,39,吡啶環(huán)也象硝基苯一樣，不能發(fā)生FC烷基化和酰基化反應(yīng)。,吡啶的親電取代反應(yīng)所以發(fā)生在-位，可以用中間體的穩(wěn)定性加以說(shuō)明：,吡啶環(huán)發(fā)生取代反應(yīng)的定位效應(yīng),Confidential,Confidential,C. 親核取代反應(yīng),吡啶環(huán)的親核取代反應(yīng)分兩類：a.置換氫的親核取代反應(yīng)（加成-消除），b.

6、置換易離去基團(tuán)的親核取代反應(yīng)（消除-加成）。,Confidential,吡啶的親核取代反應(yīng)所以發(fā)生在-位和-位，也可以用中間體的穩(wěn)定性加以說(shuō)明：,D.氧化反應(yīng),Confidential,吡啶比苯穩(wěn)定，不易被氧化劑氧化，但烷基吡啶可氧化成相應(yīng)的羧酸或醛。,Confidential,吡啶氮氧化物,N-氧化吡啶,親電取代,容易,親核取代,在-位和-位，但主要在-位,活化吡啶,Confidential,F 占絕對(duì)多數(shù),Confidential,Confidential,E.還原反應(yīng),Confidential,- 甲基吡啶和- 甲基吡啶,甲基吡啶的側(cè)鏈甲基的活潑性與硝基甲苯中的甲基相似，具有一定的酸性。

7、因此，在強(qiáng)堿的催化下可進(jìn)行縮合反應(yīng)，且主要發(fā)生在- 位和- 位。如：,F.側(cè)鏈-H的反應(yīng),Confidential,那么為什么-位、-位的側(cè)鏈氫酸性強(qiáng)？,Confidential,吡啶在有機(jī)化學(xué)中是一種常用的溶劑，它能溶解許多有機(jī)化合物和部分無(wú)機(jī)鹽； 吡啶及其衍生物在自然界分布較廣，在藥物中也常見(jiàn)吡啶及其衍生物：,二嗪,Confidential,Confidential,Confidential,Pyridazine：1,4-二羰基化合物肼（或取代的肼）,（1) 二嗪環(huán)系的合成,Confidential,Pyrimidine： 1,3-二羰基化合物下列化合物：,丙二酸酯 酮酸酯 二酮 氰乙酸酯,Confidential,Pyrazine：-氨基酮或醛自行縮合 鄰二胺 1,4-二羰基化合物,Confidential,Confidential,Confidential,A. 親電取代反應(yīng),二嗪不易發(fā)生親電取代反應(yīng),原因：環(huán)上電子云密度比吡啶還低，但可發(fā)生鹵化反應(yīng)。,如環(huán)上有活化基團(tuán)NH2,-OH,-R，親電取代反應(yīng)的較容易進(jìn)行。,嘧啶的5位對(duì)親電試劑的進(jìn)攻比較敏感,（2) 二