ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則【精制材料】

1、ICH Q3D：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則Guideline for Elemental Impurities,1,實(shí)操應(yīng)用,2,實(shí)操應(yīng)用,1. 背景介紹,3,實(shí)操應(yīng)用,1. 背景介紹,ICH指導(dǎo)委員會(huì)于2009年10月批準(zhǔn)了Q3D：金屬雜質(zhì)課題。這一新指導(dǎo)原則建議對(duì)于藥品中的金屬雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量限制提供全球性的政策。 ICH Q3A指導(dǎo)原則將雜質(zhì)分為有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。 Q3A和Q3B主要針對(duì)有機(jī)雜質(zhì) Q3C主要針對(duì)殘留溶劑。 Q3D對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)中的金屬提出分類要求。 經(jīng)過(guò)專家工作組的若干次討論，將題目“Q3D：Guideline for Metal Impurities”修訂為“Q3D：G

2、uideline for Elemental Impurities”，并形成了指導(dǎo)原則的初稿。 截止2013年7月，現(xiàn)行版本為Step 2b。,4,實(shí)操應(yīng)用,1. 背景介紹,藥品中的元素雜質(zhì)可能有多個(gè)來(lái)源：可以在合成中有意添加，或可能作為污染物存在（例如，通過(guò)與生產(chǎn)設(shè)備的相互作用，或通過(guò)藥品的組分存在），因此可在藥品中被檢測(cè)到。由于元素雜質(zhì)不能給病人提供任何治療益處，所以藥品中元素雜質(zhì)含量應(yīng)該被控制在可接受的限度。,5,實(shí)操應(yīng)用,1. 背景介紹,Q3D主要由三部分構(gòu)成： 潛在元素雜質(zhì)的毒性評(píng)估，毒性元素允許日暴露量（PDE）的建立，及控制藥品中元素雜質(zhì)水平手段的發(fā)展。 該指導(dǎo)原則并非通過(guò)申請(qǐng)者

3、對(duì)藥品的處理能力使藥品中雜質(zhì)達(dá)到或低于PDE水平的一種限制。而是通過(guò)建立PDE來(lái)保障患者，包括兒童的公眾健康。 在某些情況下，較低水平雜質(zhì)的存在是必要的，尤其低于毒性閾值時(shí)的雜質(zhì)水平會(huì)對(duì)藥物的性質(zhì)產(chǎn)生重要影響（如雜質(zhì)的存在有可能對(duì)藥物成分產(chǎn)生催化降解作用）。,6,實(shí)操應(yīng)用,1. 背景介紹,Q3D限制元素雜質(zhì)的處理過(guò)程主要包括：鑒別、分析、評(píng)價(jià)及控制。 Q3D給定的安全數(shù)據(jù)會(huì)適當(dāng)更新。當(dāng)新的安全數(shù)據(jù)一經(jīng)確認(rèn)，雜質(zhì)允許日暴露量（PDE）有可能會(huì)變化。本指導(dǎo)原則會(huì)隨著新的安全數(shù)據(jù)的使用而更新，包括不同的元素雜質(zhì)、或不同的給藥途徑等。 來(lái)自各方的安全數(shù)據(jù)均將考慮在內(nèi)，作為Q3D安全性數(shù)據(jù)的參考,7,實(shí)

4、操應(yīng)用,2. 適用范圍,8,實(shí)操應(yīng)用,2. 適用范圍,適用 Q3D適用于新的成品藥物制劑和采用已有原料藥的新藥制劑。 主要包括： 蛋白質(zhì)和多肽（從重組或非重組細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生），及其衍生物和組分產(chǎn)品（例如，共軛物等）包含在該指導(dǎo)原則的范圍。 此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑也在這一指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。,9,實(shí)操應(yīng)用,2. 適用范圍,不適用 Q3D不適用于草藥產(chǎn)品、放射性藥品、疫苗、細(xì)胞代謝物、DNA產(chǎn)品、致敏物、細(xì)胞、全血、血細(xì)胞成分、動(dòng)物或植物來(lái)源的粗產(chǎn)品、非體循環(huán)的透析液或含有以治療為目的元素的藥品。 此外，也不適用于臨床研究期間的藥物制劑。,10,實(shí)操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)

5、的安全性評(píng)價(jià),11,實(shí)操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià),3.1 口服、腸外及吸入性給藥途徑制劑的雜質(zhì)元素安全性評(píng)價(jià)原則 Q3D中元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)主要通過(guò)匯總公開的數(shù)據(jù)而得，公開數(shù)據(jù)主要來(lái)源包括：科學(xué)期刊、政府研究報(bào)告、適用于藥品的國(guó)際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的研究評(píng)估報(bào)告等。 通過(guò)以上途徑獲得的數(shù)據(jù)來(lái)建立口服、腸外及吸入性給藥途徑的藥物制劑日允許暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）標(biāo)準(zhǔn)并給予指導(dǎo)。 元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立方法見Appendix 1。,12,實(shí)操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià),元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？ 1. 氧化狀態(tài)

6、的元素可能出現(xiàn)在藥物制劑中 2. 有參考價(jià)值的人體暴露量及其安全性數(shù)據(jù) 3. 直接相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)研究 4. 給藥途徑 5. 相關(guān)端點(diǎn)和名稱的選擇（如：國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)分類、動(dòng)物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）,13,實(shí)操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià),元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？ 6. 以長(zhǎng)期動(dòng)物研究數(shù)據(jù)為依據(jù)建立PDE。在某種情況下，短期動(dòng)物研究數(shù)據(jù)可用于個(gè)體元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)建立最直接評(píng)價(jià)手段 7. 注射或吸入性給藥數(shù)據(jù)缺失或/和數(shù)據(jù)可用，但不足以進(jìn)行安全評(píng)估時(shí)，則采用缺省因子以口服給藥PDE標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)建立以上兩種給藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn) 8. 吸入性藥物制劑中，可溶性鹽較懸浮

7、微粒更適合評(píng)價(jià)雜質(zhì)元素的毒性。因此，吸入制劑采用可溶性鹽對(duì)吸入性制劑及其衍生制劑進(jìn)行PDE標(biāo)準(zhǔn)研究,14,實(shí)操應(yīng)用,Table A.2.1. 元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）,15,實(shí)操應(yīng)用,Table A.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）（續(xù)）,16,實(shí)操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià),說(shuō)明： 鋨（Os）、銥（Rh）、釕（Ru）、銠（Ir）等雜質(zhì)元素，因無(wú)充分的數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，無(wú)法建立任何一種給藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn)。但由于其性質(zhì)與鉑（Pt）極其相似，遂參考鉑元素的PDE標(biāo)準(zhǔn)。,17,實(shí)操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià),由于表中涉及到的元素雜質(zhì)不同程度的存在于食物、水、空

8、氣及職業(yè)環(huán)境中，相對(duì)比較復(fù)雜。因此，元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)也未必一成不變。在某些特殊情況下，需要借助校正因子等手段建立PDE標(biāo)準(zhǔn)。 通常情況下：,18,實(shí)操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià),3.2 其他給藥途徑 Q3D中元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)只針對(duì)口服、注射及吸入性給藥途徑的藥物制劑。而對(duì)于除此之外的其他給藥途徑的藥物制劑，很難獲得較為充分的研究數(shù)據(jù)來(lái)建立相應(yīng)的PDE標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)恰當(dāng)理解Q3D中的PDE概念，以對(duì)其他給藥途徑的藥物制劑進(jìn)行正確的評(píng)價(jià)，建立適當(dāng)?shù)腜DE標(biāo)準(zhǔn)。,19,實(shí)操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià),3.3 元素雜質(zhì)水平高于PDE標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)判 在某些情況下，元素雜質(zhì)水平較PDE標(biāo)準(zhǔn)高

9、是可以接受的。此種情況包括，但不限于以下幾種： 低于每日劑量 短期暴露（30天以內(nèi)） 特殊適應(yīng)癥（如：威脅生命的、未滿足的醫(yī)療需求、罕見疾病等）,20,實(shí)操應(yīng)用,3. 元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià),3.4 注射用藥品 注射用藥物的PDE的應(yīng)用不需要考慮藥物體積。,21,實(shí)操應(yīng)用,4. 元素分級(jí),22,實(shí)操應(yīng)用,4. 元素分級(jí),為使在安全性評(píng)價(jià)過(guò)程中更容易做出準(zhǔn)確的判斷，將Q3D中涉及的元素進(jìn)行了分類。,元素分級(jí)表,23,實(shí)操應(yīng)用,4. 元素分級(jí),Class 1 依據(jù)：具有明顯的毒性 元素： As（砷）、Cd（鎘）、Hg（汞）、Pb（鉛） 說(shuō)明：由于具有明顯的毒性，因此，各種給藥途徑的藥物制劑均需考察。

10、一般情況下在藥物生產(chǎn)中限制使用或不用，但會(huì)以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在原料中，且不易除掉。因此在進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考察其所有可能的來(lái)源,24,實(shí)操應(yīng)用,4. 元素分級(jí),Class 2 該類雜質(zhì)毒性的大小與藥物制劑的給藥途徑有關(guān)。 該分類中某些元素，很少以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在藥品輔料中，因此，除非該類元素是藥品生產(chǎn)過(guò)程中刻意添加的，否則在藥品中不會(huì)出現(xiàn)該類雜質(zhì)，也不會(huì)產(chǎn)生重大危險(xiǎn)。 將該類元素進(jìn)一步分級(jí)為Class 2A和Class 2B，以確定何時(shí)有必要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)？何時(shí)該類雜質(zhì)的作用可忽略不計(jì)？,25,實(shí)操應(yīng)用,4. 元素分級(jí),Class 2A 依據(jù)：具有較高的自然豐度 元素： V（釩）、Mo（鉬）、Se

11、（硒）、Co（鈷） 說(shuō)明：由于這些元素具有較高的自然豐度，需要對(duì)所有潛在來(lái)源和給藥途徑進(jìn)行評(píng)價(jià),26,實(shí)操應(yīng)用,4. 元素分級(jí),Class 2B 依據(jù)：刻意添加 元素：Au（金）、Tl（鉈）、Pd（鈀）、Pt（鉑）、Ir（銥）、Os（鋨）、Rh（銠）、Ag（銀）、Ru（釕） 說(shuō)明：只有當(dāng)這些元素刻意添加到原料生產(chǎn)過(guò)程時(shí)才需要評(píng)價(jià)其潛在來(lái)源,27,實(shí)操應(yīng)用,4. 元素分級(jí),Class 3 依據(jù)：口服毒性低，其他給藥途徑需考察 元素： Sb（銻）、Ba（鋇）、Li（鋰）、Cr（鉻）、Cu（銅）、Sn（錫）、Ni（鎳） 說(shuō)明：對(duì)于口服給藥的制劑，除非該類元素作為原料的一部分而刻意加入，否則無(wú)需進(jìn)行安

12、全性評(píng)價(jià)。對(duì)于吸入性制劑和注射劑等，任何可引入該類元素的可能性均需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),28,實(shí)操應(yīng)用,4. 元素分級(jí),Class 4 依據(jù)：已評(píng)價(jià)，但由于低毒性或者區(qū)域性法規(guī)尚未建立PDE標(biāo)準(zhǔn) 元素： Al（鋁）、B（硼）、Fe（鐵）、Zn（鋅）、K（鉀）、Ca（鈣）、Na（鈉）、Mn（錳）、Mg（鎂）、W（鎢） 說(shuō)明：如藥物產(chǎn)品中含有該類元素雜質(zhì)，則需要按著其他指導(dǎo)原則和地方性法規(guī)進(jìn)行處理,29,實(shí)操應(yīng)用,4. 元素分級(jí),Table 4.1 元素分級(jí)匯總,30,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,31,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,5.1 總則 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)過(guò)程可分為四步：鑒別、分析、

13、評(píng)價(jià)及控制。 在很多情況下以上四步是同時(shí)進(jìn)行的。如分析和評(píng)價(jià)步驟可能是迭代步驟，初步調(diào)整并控制元素。評(píng)價(jià)的結(jié)果可能發(fā)展成為最終的方法以保證潛在元素雜質(zhì)在PDE標(biāo)準(zhǔn)范圍以內(nèi)。,32,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,鑒別（ Identify ）： 鑒別已知的元素雜質(zhì)，并找出其引入藥品的潛在源頭。 分析（ Analyze ）： 確定特定元素雜質(zhì)存在藥物中的可能性。 評(píng)價(jià)（ Evaluate ）： 以PDE標(biāo)準(zhǔn)比較實(shí)際測(cè)得值與預(yù)測(cè)值差距。 控制（ Control ）： 建立并實(shí)施控制手段限定藥品中的元素雜質(zhì)。,33,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,5.2 元素雜質(zhì)的潛在來(lái)源 考慮藥物的生產(chǎn)

14、過(guò)程，元素雜質(zhì)的主要來(lái)源可分為以下幾大類： 殘余元素雜質(zhì)。主要來(lái)源于刻意加入?yún)⑴c生產(chǎn)反應(yīng)或在原料藥、試劑、起始原料或輔料生產(chǎn)處理過(guò)程中引入的元素殘留（如：金屬催化劑）。 原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的元素雜質(zhì)。 通過(guò)生產(chǎn)設(shè)備引入的已知的或可能存在的元素雜質(zhì) 通過(guò)藥物容器密封系統(tǒng)引入的元素雜質(zhì),34,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制, 生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，可通過(guò)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的正確理解、對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、儀器設(shè)備的有效驗(yàn)證及GMP的良好執(zhí)行來(lái)降低； 制藥用水引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，可通過(guò)嚴(yán)格遵守藥典（如：EP、JP及USP）對(duì)制藥用水的質(zhì)量要求來(lái)降低。,35,實(shí)操應(yīng)用,

15、5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,5.3 潛在元素雜質(zhì)的鑒別 5.3.1 Class 1元素雜質(zhì) 基于元素的內(nèi)在毒性，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)包含Class 1中所有元素雜質(zhì)。對(duì)該類雜質(zhì)元素的任何可能的潛在來(lái)源應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以明確其轉(zhuǎn)移引入藥品的可能性。,36,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,5.3.2 參與反應(yīng)的催化劑或試劑引入的元素雜質(zhì) 該類元素雜質(zhì)的鑒別方法是已知的，控制技術(shù)容易掌握和實(shí)施。該部分元素雜質(zhì)主要包括Class 2和Class 3兩類元素。 在進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)，任何添加的元素（包括Class 1、 Class 2、 Class 3）均需要考慮在內(nèi)。,37,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)

16、價(jià)與控制,5.3.3 自然豐度較高的元素雜質(zhì)和/或輔料或試劑中存在的雜質(zhì) 用于制備藥物制劑的原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的元素雜質(zhì)，在進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)需要考慮。這些元素雜質(zhì)主要與礦物原料和輔料有關(guān)，且存在是可變的，尤其礦物輔料中元素雜質(zhì)的變化，會(huì)使安全性評(píng)價(jià)變得復(fù)雜。當(dāng)對(duì)藥品進(jìn)行元素雜質(zhì)存在可能性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)考慮其存在的可變性。其中最顯著是Class 1和Class 2A的元素雜質(zhì)。 注射給藥和吸入給藥的制劑，主要對(duì)Class 1全部和Class 3中大部分元素進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。,38,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,5.3.4 生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì) 該部分雜質(zhì)產(chǎn)生的作用

17、是有限的，且在安全性評(píng)價(jià)中應(yīng)考慮的元素雜質(zhì)的數(shù)目相對(duì)較小，并且與所使用的設(shè)備關(guān)系密切。生產(chǎn)工藝知識(shí)的充分應(yīng)用、生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、設(shè)備的有效驗(yàn)證及GMP標(biāo)準(zhǔn)良好的執(zhí)行，可極大降低生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的影響。 對(duì)于特定的元素雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)所使用的生產(chǎn)設(shè)備及其組件的性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 該種來(lái)源的元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)適用于多種以相似生產(chǎn)流程制備的藥品。,39,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,5.3.5 容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì) 容器密閉系統(tǒng)引入雜質(zhì)的鑒別，應(yīng)基于對(duì)特定藥品與其包裝相互作用的科學(xué)理解。生產(chǎn)原料評(píng)價(jià)表明其容器密閉系統(tǒng)不含有元素雜質(zhì)時(shí)，則不需要進(jìn)行額外的安全性評(píng)價(jià)。 通常認(rèn)為，元素雜質(zhì)從其容器密

18、閉系統(tǒng)中浸出并被引入固體制劑的可能性極低，因此對(duì)固體制劑而言，也不要求進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。 對(duì)于液體制劑和半固體制劑，通過(guò)該種方式引入元素雜質(zhì)的可能性較高，尤其在藥品的貯藏過(guò)程中。因此，應(yīng)對(duì)藥品的實(shí)際包裝或最終包裝進(jìn)行有效驗(yàn)證以最大限度降低雜質(zhì)引入的幾率。,40,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,5.3.5 容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì) 液體、半固體制劑需要考慮的因素，包括，但不限于以下幾種：,41,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Table 5.1 不同給藥途徑安全性評(píng)價(jià)建議考慮的元素雜質(zhì),42,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Table 5.1 不同給藥途徑安全性評(píng)價(jià)建議考慮的

19、元素雜質(zhì)（續(xù)）,43,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,5.4 元素雜質(zhì)的分析與評(píng)價(jià) 元素雜質(zhì)的鑒別存在以下幾種可能結(jié)果：對(duì)生產(chǎn)過(guò)程和藥品的評(píng)價(jià)未發(fā)現(xiàn)任何潛在元素雜質(zhì)；或該過(guò)程可識(shí)別列表中的一種或多種潛在元素雜質(zhì)。 元素雜質(zhì)的出現(xiàn)可能有一個(gè)或多個(gè)來(lái)源。 此外，基于一些元素極低的發(fā)生率和超過(guò)PDE標(biāo)準(zhǔn)較低的可能性而排除對(duì)其進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的考慮。此外，還需要相關(guān)元素雜質(zhì)的含量數(shù)據(jù)以保證準(zhǔn)確的完成評(píng)價(jià)。,44,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,相關(guān)元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)來(lái)源，包括，但不限于以下幾種： 已有數(shù)據(jù) 期刊文獻(xiàn) 相似生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生的數(shù)據(jù) 供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù) 藥品成分分析 藥品分析,45,實(shí)操應(yīng)用,

20、5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,供應(yīng)商提供的原料藥、輔料、起始原料、試劑、容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備等信息為潛在元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)提供了便利。 由于藥品PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立，有必要將元素雜質(zhì)的預(yù)測(cè)值或其已知水平與所建立的PDE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，以確定適當(dāng)?shù)姆椒刂扑幤分械脑仉s質(zhì)。該種比較可通過(guò)幾種不同的方式進(jìn)行，應(yīng)結(jié)合自身情況來(lái)選擇更適合的方式。,46,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,5.5 PDE與濃度限度的轉(zhuǎn)換 PDE以(g/day)單位計(jì)算，每種元素的每日最大允許暴露量包含在藥品每日最大攝入量中。由于PDE僅反映總的暴露量，因此，將PDE轉(zhuǎn)換成具體濃度對(duì)評(píng)價(jià)藥品中元素雜質(zhì)非常有益。 建立元素雜

21、質(zhì)濃度的方法的選擇，以保證藥品符合PDE標(biāo)準(zhǔn)。只要保證藥品中元素雜質(zhì)的濃度結(jié)果符合PDE標(biāo)準(zhǔn)，則可選擇其中任何一種方法實(shí)現(xiàn)濃度轉(zhuǎn)換。在具體方法的選擇上，必須基于對(duì)藥品日攝入量的充分認(rèn)識(shí)和理解。原則上，必須符合PDE標(biāo)準(zhǔn)。,47,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,轉(zhuǎn)換后的允許濃度限度值可用于： 作為安全性評(píng)價(jià)的工具，用于實(shí)測(cè)值或預(yù)測(cè)值與PDE標(biāo)準(zhǔn)比較； 與供應(yīng)商協(xié)商，建立原輔料上游控制以保證生產(chǎn)的藥品符合PDE標(biāo)準(zhǔn)； 進(jìn)行元素雜質(zhì)過(guò)程控制時(shí)建立濃度標(biāo)準(zhǔn)； 在監(jiān)管意見書中傳達(dá)元素雜質(zhì)控制的信息。,48,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,元素雜質(zhì)的來(lái)源有多種。在計(jì)算單一元素雜質(zhì)允許最大濃度，

22、應(yīng)用下述任何一種選項(xiàng)時(shí)，均應(yīng)注意：容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的可能性應(yīng)優(yōu)先考慮，以此計(jì)算元素雜質(zhì)殘留在藥品中的最大允許濃度。 如在安全性評(píng)價(jià)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備對(duì)元素雜質(zhì)的引入無(wú)影響，則無(wú)需考慮。 若容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備存在引入元素雜質(zhì)的可能性，則應(yīng)首先從相應(yīng)的PDE標(biāo)準(zhǔn)中扣除容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的每日攝入量的估算值，再計(jì)算輔料和原料藥中的允許濃度。,49,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,濃度轉(zhuǎn)換方式，包括： Option 1： 每日攝入量10g以內(nèi)，元素雜質(zhì)具有共同的允許濃度限度 Option 2a： 規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥

23、品 Option 2b： 規(guī)定每日攝入量，具有非共同允許濃度限量藥品組分的藥品 Option 3：成品分析,50,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Option 1：每日攝入量10g以內(nèi)，元素雜質(zhì)具有共同的允許濃度限度 Option 1并非暗示所有元素均以相同的濃度存在于藥品中，而是提供一種簡(jiǎn)單的計(jì)算方法。 Option 1假設(shè)該種藥品的日攝入量為10g，且目標(biāo)元素雜質(zhì)存在于藥品的各組分中。使用Equation (1)計(jì)算每日攝入量為10g的藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計(jì)算結(jié)果表示藥品每種組份中所含的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度。對(duì)于每一種目標(biāo)元素，該方法允許確定一個(gè)固定的共同的最大濃度，以

24、（g/g）計(jì)算。,51,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Equation (1),若藥品各組分中所有目標(biāo)元素的濃度均符合Option 1，那么該藥品中的各組分可以任意比例使用。,52,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Example for Option 1： 固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。,Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量,53,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,制劑最大日攝入量未超過(guò)10g，可參考Table A.2.2中相應(yīng)元素的濃度參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算（假設(shè)：各組分相同元素雜質(zhì)允許濃度一致，且每日攝入量為10g）。 涉及

25、元素雜質(zhì)：原料藥合成過(guò)程中使用催化劑Pd和Ni必須考察，此外，基于安全性評(píng)價(jià)考慮，還有Pb、As、Cd、Hg、V。,54,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Table A.2.2 Option 1元素雜質(zhì)允許濃度參考值,55,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Table A.2.2 Option 1元素雜質(zhì)允許濃度參考值（續(xù)）,56,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,因?yàn)橹苿┳畲笕諗z入量未超過(guò)10g，可參考Table A.4.2中的濃度標(biāo)準(zhǔn)（假設(shè)：各組分相同元素允許濃度一致，且每日攝入量為10g）。 每種元素雜質(zhì)的每日最大攝入量并非單個(gè)列的總和。,最大日攝入量=目標(biāo)元素雜質(zhì)允許濃度

26、藥品實(shí)際最大每日攝入量,最大日攝入量=目標(biāo)元素雜質(zhì)允許濃度10g,Table A.4.2,57,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Option 2a：規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥品 Option 2a與Option 1相似。不同：藥品每日攝入量不為10g。 使用Equation (1) 和實(shí)際藥品的每日攝入量計(jì)算藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計(jì)算結(jié)果表示藥品每種組份中所含的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度?？筛鶕?jù)藥物制劑實(shí)際每日攝入量來(lái)為各組分相同的目標(biāo)元素確定一個(gè)固定的相同的最大濃度。,58,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Equation (1),若藥品各組分中所有目

27、標(biāo)元素的濃度均符合Option 2a，那么該藥品中的各組分可以任意比例使用。,59,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Example for Option 2a： 固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。,Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量,60,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Table A.2.1 Option 2a元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值,61,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Table A.2.1 Option 2a元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）,62,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,制劑實(shí)

28、際最大日攝入量2.5g（各組分相同元素最大允許濃度限度一致）。,目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許濃度藥品實(shí)際最大每日攝入量（2.5g）,Table A.4.3,63,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Option 2b：規(guī)定每日攝入量，藥品組分中元素雜質(zhì)具有不同的允許濃度限量的藥品 Option 2b需要額外信息輔助以確定具體元素雜質(zhì)出現(xiàn)在藥物組分中的可能性。應(yīng)根據(jù)藥物組分中元素雜質(zhì)的分布規(guī)律建立允許濃度限度。對(duì)于已知的可能出現(xiàn)在藥物組分中的每種元素雜質(zhì)在成品中的總量，可通過(guò)以最大允許濃度的藥品組分用量之和進(jìn)行計(jì)算。藥品中元素雜質(zhì)總量，以Equation (2)計(jì)算，結(jié)果不應(yīng)超過(guò)Table A.2.1

29、.中PDE標(biāo)準(zhǔn)參考值。 若安全性評(píng)價(jià)已確定某一具體元素非潛在元素雜質(zhì)，則相關(guān)藥品組分無(wú)需建立定量結(jié)果。,64,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Equation (2),N：藥品中含有的組分?jǐn)?shù)量 k：藥品中第k種組分 Ck：第k種藥品組分中元素雜質(zhì)的濃度（g/g） Mk：藥品最大日攝入量時(shí)第k種藥品組分質(zhì)量（g）,65,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值,66,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）,67,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Example

30、 for Option 2b： 固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。,Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量,68,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,選擇Option 2b，則需要綜合考慮藥品成分及其他信息考察藥品組分中每種元素雜質(zhì)的含量。因此，通過(guò)評(píng)價(jià)驗(yàn)證得到以下數(shù)據(jù)：,Table A.4.4 藥品組分中元素雜質(zhì)的實(shí)測(cè)濃度,ND：檢測(cè)限以下 *：安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示元素Pd為非潛在元素雜質(zhì)，無(wú)定量結(jié)果,69,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,根據(jù)每種元素雜質(zhì)的最大允許濃度和相應(yīng)的藥品組分實(shí)際用量，即可求算出藥品中每種元素雜質(zhì)的最大日攝入量。

31、,Table A.4.5 藥品組分中元素雜質(zhì)的最大允許濃度,最大日攝入量（g）=目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許濃度（g/g）藥品組分實(shí)際最大每日攝入量（g）結(jié)果之和,PDE最大日攝入量,70,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Option 3：成品分析 藥物成品中元素雜質(zhì)的濃度需要進(jìn)行測(cè)定。 最大允許濃度計(jì)算方法： Equation (1) 藥品最大每日劑量,71,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Example for Option 3： 固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。,Table A.4.1 藥品組分最大日攝入量,72,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的

32、評(píng)價(jià)與控制,Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值,73,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,Table A.2.1 元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）,74,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,固體口服制劑成品每日最大攝入量2.5g，則Equation (1)為：,Table A.4.6 藥物成品元素雜質(zhì)濃度的計(jì)算,75,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制,5.6 評(píng)價(jià)總結(jié) 前述過(guò)程的目的：關(guān)注那些需要額外控制的元素，確認(rèn)具體藥物中特殊元素雜質(zhì)。 需要關(guān)注的因素： 進(jìn)一步處理過(guò)程中元素雜質(zhì)的去除效率 元素的自然豐度（對(duì)于非刻意加入的元素種類尤其重要） 對(duì)特殊污染源引入的元素雜質(zhì)濃度的已有知識(shí),76,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制, 藥品組分的百分比： 輔料或原料中刻意添加的或已知的潛在元素，在分析過(guò)程中應(yīng)考慮藥品組分使用的百分比，以評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)濃度水平。 使用工具和生產(chǎn)設(shè)備： 一般情況下，生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì)的影響可通過(guò)實(shí)施適當(dāng)?shù)腉MP解決。但已確認(rèn)的元素雜質(zhì)影響作用明顯，則應(yīng)作為安全性評(píng)價(jià)的一部分進(jìn)行處理。,77,實(shí)操應(yīng)用,5. 元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制, 元素雜質(zhì)的控制閾值： 規(guī)定元素雜質(zhì)水平為相應(yīng)藥品PDE標(biāo)準(zhǔn)的30%時(shí)，即控制閾值（Control threshold ）。 控制閾值主要用于確認(rèn)元素雜質(zhì)水平評(píng)價(jià)過(guò)程