毒理學(xué)各章節(jié)總結(jié)(公衛(wèi)人)

1、 第一章 緒論1、現(xiàn)代毒理學(xué)是研究化學(xué)、物理和生物因素對機(jī)體的損害作用、生物學(xué)機(jī)制、危險度評價和危險度管理的科學(xué)。毒理學(xué)主要分為三個研究領(lǐng)域，即描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)。2、衛(wèi)生毒理學(xué)：是與公共衛(wèi)生工作有直接聯(lián)系的各個毒理學(xué)分支，包括環(huán)境毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、放射毒理學(xué)等的基礎(chǔ)和總稱。衛(wèi)生毒理學(xué)屬于預(yù)防醫(yī)學(xué)的范疇，也是毒理學(xué)的一個分支學(xué)科。任何一種化學(xué)物質(zhì)在一定條件下都可能是對機(jī)體有害的，衛(wèi)生毒理學(xué)的目的就在于研究外源化學(xué)物質(zhì)的毒性和產(chǎn)生毒性作用的條件，闡明劑量-效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系，為制訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)及防治措施提供理論依據(jù)。3、外源化學(xué)物：是在人類生活的外界環(huán)境中存在

2、、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。外來化合物并非人體的組成成分，也非人體所需的營養(yǎng)物質(zhì)，而且也不是維持機(jī)體正常生理功能和生命所必需的物質(zhì)，但它們可由外界環(huán)境通過一定的環(huán)節(jié)和途徑與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用。4、替代法（alternatives）又稱“3R”法：1）優(yōu)化（refinement）試驗方法和技術(shù)，2）減少（reduction）受試動物的數(shù)量和痛苦，3）取代（replacement）整體動物試驗的方法。5、目前常用的化學(xué)物質(zhì)有：67萬種。6、體外試驗方法常用：A.游離器官 B.原代培養(yǎng)細(xì)胞 C.細(xì)胞器

3、 D.CHO，V79第二章 毒理學(xué)基本概念1、毒物（poison）：在一定條件下，在較低劑量下進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)成為毒物。即在較低劑量下可導(dǎo)致機(jī)體損傷的物質(zhì)。2、外源化學(xué)物(xenobiotics) ：見第一章3、毒性(toxicity)：化學(xué)物引起有害作用的固有的能力，稱為該物質(zhì)的毒性。內(nèi)在、不變的性質(zhì)，取決于該物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。毒性的大小也是相對的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。4、毒作用（toxic effect）：又稱為毒效應(yīng)。是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。是其

4、本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。5、速發(fā)性毒作用(immediate effect) ：是指某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒作用。遲發(fā)性毒作用(delayed effect)：是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。局部毒性作用(local effect)：是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體暴露部位直接造成的損害作用。全身毒性作用(systemic effect)：是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。 可逆作用(reversible effect)：是指停止暴露外源化學(xué)物后可逐

5、漸消失的毒作用。不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止暴露外源化學(xué)物后其毒作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。超敏反應(yīng)(hypersensitivity) ：是機(jī)體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction) ：通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常的反應(yīng)性。原因：基因多態(tài)性6、損害作用(adverse effect)的特點(diǎn)：1）機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。生物學(xué)改變是持久的，可逆或不可逆。2）機(jī)體功能容量降低。3）維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降。4）機(jī)體對外加應(yīng)激的代償能

6、力降低。5）機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。7、毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects)：指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為：機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加意義不明的生理和生化改變亞臨床改變臨床中毒甚至死亡8、選擇毒性（selective toxicity）：指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用?？砂l(fā)生在：物種間；個體內(nèi)（靶器官）；群體內(nèi)（高危險人群）選擇毒性出現(xiàn)原因：1）物種間和細(xì)胞學(xué)差異； 2）不同物種或組織器官對化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化過

7、程的差異； 3）不同組織器官對化學(xué)物親和力的差異； 4）不同組織器官對化學(xué)物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異。 意義：1）反映生物現(xiàn)象的多樣性和復(fù)雜性，使結(jié)果外推發(fā)生困難； 2）發(fā)明各種特異性藥物，用于臨床醫(yī)療，農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)。9、靶器官 (target organ)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。毒效應(yīng)的強(qiáng)弱，主要取決于毒物在靶器官中的濃度。 某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因： 器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；該器官的血液供應(yīng)；具有特殊的攝入系統(tǒng)；代謝毒物的能力和活化解毒系統(tǒng)平衡；存在特殊的酶或生化途徑；毒物與特殊的生物大分子結(jié)合;對損傷的修復(fù)能力；對特異性損傷的易

8、感性等。 10、高危險人群：易受環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群稱為高危險人群（high risk group)。11、生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biological marker) ：指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)，可分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志三類。12、暴露生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of exposure)：是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。包括：內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。內(nèi)劑量標(biāo)志：可以反映機(jī)體

9、中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志：可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。13、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of effect)：指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為等方面的異常或病理組織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。包括：反映早期生物效應(yīng)(early biological effect)、結(jié)構(gòu)和或功能改變(altered structurefunction)、及疾病(

10、disease)三類標(biāo)志物。 14、易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility)：是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。15、劑量(dose)：是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。給予劑量(exposure dose) ：又稱潛在劑量(potential dose)是指機(jī)體實際攝入、

11、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量。內(nèi)劑量(internal dose)：又稱吸收劑量(absorbed dose) 是指已被吸收進(jìn)入體內(nèi)的量。送達(dá)劑量(delivered dose) ：是指內(nèi)劑量中可到達(dá)所關(guān)注的器官組織的部分。生物有效劑量(biologically effective dose) ：又稱靶劑量(target dose) ，是指送達(dá)劑量中到達(dá)毒作用部位的部分。 16、影響化學(xué)物對機(jī)體的損害作用的性質(zhì)和強(qiáng)度的因素：v1）劑量；2）暴露特征： a）暴露途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）b）暴露期限及暴露頻率17、暴露期限：急性毒性試驗 24小時內(nèi)一次或多次染毒亞慢性毒性試驗 在1個月至3

12、個月的重復(fù)染毒慢性毒性試驗 在3個月以上的重復(fù)染毒 18、效應(yīng)（effect）是量反應(yīng)（gradual response）：表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后所引起的一個生物個體、器官或組織的生物學(xué)改變。計量單位表示，如苯可使血液中白細(xì)胞計數(shù)減少。反應(yīng)（response）是質(zhì)反應(yīng)（quantal response）：指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率。計數(shù)資料。劑量量反應(yīng)關(guān)系（graded dose-response relationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantal dose-r

13、esponse relationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。19、劑量反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系研究的毒理學(xué)意義在于:1)有助于發(fā)現(xiàn)毒效應(yīng)的性質(zhì);2)所得參數(shù)可用于比較不同化學(xué)物毒性;3)有助于確定機(jī)體易感性分布;4)判定受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的重要證據(jù)。 5)是安全性評價和危險性評價的重要內(nèi)容20、反應(yīng)曲線的形式：1）S形曲線：是典型劑量反應(yīng)曲線，多見于劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系中，分為對稱S形曲線和非對稱S形曲線兩種形式。2）直線： 化學(xué)物質(zhì)劑量的變化與反應(yīng)的改變成正比。3）拋物線：為一條線陡峭后平緩的曲線，類似于數(shù)學(xué)中的對數(shù)曲線，又稱為對數(shù)曲線型。21、毒物興奮

14、效應(yīng)（hormesis）：在低劑量條件下表現(xiàn)為適當(dāng)?shù)拇碳?興奮)反應(yīng),而在高劑量條件下表現(xiàn)為抑制作用。通常是在最初的抑制性反應(yīng)之后,表現(xiàn)為對動態(tài)平衡破壞后的一種適度補(bǔ)償。毒物興奮效應(yīng)作用機(jī)制假說： 1)機(jī)體在維持動態(tài)平衡時應(yīng)激過度 2)酶或受體結(jié)合位點(diǎn)的飽和 3)物質(zhì)本身有多種作用方式22、毒性的描述方法：1）比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度 2）比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量 22、毒性參數(shù)：1）毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗中以死亡為終點(diǎn)的各項毒性參數(shù)：絕對致死量，最大耐受量，半數(shù)致死量，最小致死量） 2）毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量） 23、致死劑量或

15、濃度：指在急性毒性試驗中外源化學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。1）絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。2）半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。3）最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。4）最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。5）閾劑量（threshold dose）：指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的

16、少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。6）急性閾劑量（acute threshold dose, Limac）：為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。7）慢性閾劑量（chronic threshold dose, Limch）：則為長期反復(fù)多次接觸所得。 8）最大無作用劑量（maximal no-effect dose,ED0）：指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。9）觀察到有害作用的最低水平(lowest observed adverse ef

17、fect level, LOAEL) ：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機(jī)體是可以區(qū)別的。10）未觀察到有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL) ：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。11）觀察到作用的最低水平(lowest observed effect level, LOEL)：非有害作用12）未觀察到作用水

18、平(no observed effect level, NOEL)：有害或非有害作用24、毒作用帶（toxic effect zone）：是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。 急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/LimacZac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch= Limac /LimchZch

19、值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大。25、安全限值（safety limit）：即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，是指為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說，在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，對個體或群體健康的危險度是可忽略的。制定安全限值的前提是必須從動物實驗或人群調(diào)查得到LOAEL或NOAEL。安全限

20、值可以是每日容許攝人量(ADI)、最高容許濃度(MAC)、參考劑量 (RfD)。安全限值 動物試驗外推到人通常有三種基本的方法：1）利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))；2）利用藥物動力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評價并考慮到受體敏感性的差別)，3）利用數(shù)學(xué)模型。每日容許攝入量(acceptable daily intake，ADI)：是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。最高容許濃度(maximal allowable concentration ，MAC)：系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任

21、何損害作用的濃度。參考劑量 (reference dose，RfD) ：是指一種日平均劑量和估計值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水平時，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌(或非致突變)性有害效應(yīng)的危險度很低，在實際上是不可檢出的。26、實際安全劑量（virtual safety dose,VSD) ：無閾值的外源化學(xué)物在任何劑量都存在危險度，對于遺傳毒性致癌物和致突變物不能用安全限值，只能引入實際安全劑量，指低于此劑量能以99可信限的水平使超額癌癥發(fā)生率低于10（6），即100萬人中癌癥超額發(fā)生低于一人。27、一般認(rèn)為，外源化學(xué)物的一般毒性和致畸作用的劑量反應(yīng)關(guān)系是有閾值的，而遺傳毒性致癌物和致突變物

22、的劑量反應(yīng)關(guān)系是無閾值的。 第三章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化一、轉(zhuǎn)運(yùn)1、ADME：化學(xué)毒物進(jìn)入機(jī)體后，都要經(jīng)歷吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）、排泄（excretion）這四個處置（disposition)過程。ADME過程通常密切關(guān)聯(lián)，彼此影響，同時發(fā)生。2、生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransportation）：吸收、分布和排泄過程有共性，即都是化學(xué)毒物穿越生物膜的過程，且其本身結(jié)構(gòu)、性質(zhì)沒有改變，故統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)。3、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）或代謝轉(zhuǎn)化（metabolic transformation）：代

23、謝過程則不同，是化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程，又稱之為生物轉(zhuǎn)化。4、消除（elimination）：由于化學(xué)毒物轉(zhuǎn)化為新的衍生物與經(jīng)排泄過程到體外的結(jié)果都是使原物質(zhì)在體內(nèi)的數(shù)量減少，故代謝過程與排泄過程又合稱為消除。 5、外源化學(xué)物通過生物膜的方式被動轉(zhuǎn)運(yùn)（外源化學(xué)物順濃度梯度通過生物膜）：1）簡單擴(kuò)散 2）濾過特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)）：1）主動轉(zhuǎn)運(yùn) 2）易化擴(kuò)散 3）膜動轉(zhuǎn)運(yùn)6、簡單擴(kuò)散（simple diffusion），又稱脂溶擴(kuò)散。大多數(shù)化學(xué)物通過生物膜方式。指化學(xué)毒物從濃度較高的一側(cè)經(jīng)生物膜脂質(zhì)雙分子層向濃度較低的一側(cè)進(jìn)行的擴(kuò)散

24、性轉(zhuǎn)運(yùn)。該轉(zhuǎn)運(yùn)過程不消耗能量、不需載體、不受飽和限速的影響。以濃度梯度的影響最為重要。7、化學(xué)毒物的脂溶性，可用脂/水分配系數(shù)表示，即一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。該系數(shù)越大，越易溶于脂肪。最容易經(jīng)簡單擴(kuò)散通過生物膜的是那些既易溶于脂肪又溶于水的化學(xué)毒物。8、化學(xué)毒物的解離狀態(tài)：有很多化學(xué)毒物為弱有機(jī)酸或弱有機(jī)堿，在體液中可部分解離。解離型的極性強(qiáng)，脂溶性差，難以經(jīng)生物膜擴(kuò)散；而處于非解離型的極性弱，脂溶性好，容易跨膜擴(kuò)散。9、濾過：是化學(xué)毒物透過生物膜上親水性孔道的過程。借助于流體靜壓和滲透壓使水通過膜上的微孔，化學(xué)毒物隨之被動轉(zhuǎn)運(yùn)。毛細(xì)血管和腎小球

25、的膜上具有較大的孔，但大部分細(xì)胞的膜孔都較小。10、主動轉(zhuǎn)運(yùn)：化學(xué)毒物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。具有下列特點(diǎn)：載體對于轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)毒物有特異選擇性，只有具備一定結(jié)構(gòu)的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運(yùn)需有載體參加 ；載體的數(shù)量有限，當(dāng)化學(xué)毒物達(dá)到一定濃度時，載體可被飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限；由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩種化學(xué)毒物間可出現(xiàn)競爭性抑制，從而影響其中之一的轉(zhuǎn)運(yùn)。需要消耗能量.11、主動轉(zhuǎn)運(yùn)對已吸收的化學(xué)毒物在體內(nèi)的不均勻分布和排泄具有重要意義。12、現(xiàn)已確定的主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有8種，主要分布于肝、腎和消化道，有助于某些特定種類的化學(xué)物的吸收與排泄。1）多藥耐受蛋白或P-糖蛋白家族2）多耐受藥物蛋白家族

26、3）有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽家族4）有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族5）有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族6）核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族、二價金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族、肽類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族借助營養(yǎng)素或內(nèi)源化學(xué)物的主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：鉛，鉈鈷錳，嘧啶13、易化擴(kuò)散：又稱為載體擴(kuò)散，系指化學(xué)毒物利用載體由高濃度側(cè)經(jīng)生物膜向低濃度側(cè)移動的過程。由于不是逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，故不需消耗能量。由于利用載體，生物膜具有一定的主動性與選擇性。某些水溶性分子如葡萄糖由胃腸道進(jìn)入血液、由血漿進(jìn)入紅細(xì)胞和由血液進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)都是通過易化擴(kuò)散。13、膜動轉(zhuǎn)運(yùn)：顆粒物與大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)常伴有膜的運(yùn)動，稱為膜動轉(zhuǎn)運(yùn)。包括下列類型：1）吞噬作用和胞飲作用：固態(tài)吞噬作用；液態(tài)胞

27、飲作用。2）胞吐：出胞作用。 14、吸收：是指化學(xué)毒物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面（如皮膚、消化道粘膜和肺泡）的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血液循環(huán)的過程。吸收的主要部位：胃腸道；呼吸道；皮膚特殊的染毒途徑：腹腔注射、靜脈注射、皮下注射、肌肉注射1） 經(jīng)胃腸道吸收，是主要吸收途徑，主要是通過簡單擴(kuò)散化學(xué)毒物在胃腸道的吸收可在任何部位進(jìn)行。a)胃內(nèi) b)小腸,是吸收的主要部位。首過效應(yīng)（first-pass effect）：化學(xué)毒物在經(jīng)由消化道吸收時，首先經(jīng)門靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟，在那里被代謝轉(zhuǎn)化為衍生物并被排泄，稱之為首過效應(yīng)。首過效應(yīng)使進(jìn)入體循環(huán)到達(dá)靶器官的毒物原型減少，在很大程度上可影響毒效應(yīng)的強(qiáng)度

28、與性質(zhì)。2）經(jīng)呼吸道吸收，空氣中的化學(xué)毒物主要經(jīng)呼吸道吸收。肺是呼吸道中的主要吸收器官。氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）的脂/水分配系數(shù)大小影響其吸收部位。易溶于水的氣體如二氧化硫、氯氣等在上呼吸道吸收，水溶性較差的氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收。*血/氣分配系數(shù)( blood/gas partition coefficient )：當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時，氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比稱為血/氣分配系數(shù)，表示為：血液中的濃度（mg/L）/ 肺泡氣中的濃度（mg/L）。對于特定的氣態(tài)物質(zhì)而言，這是一個常數(shù)。此系數(shù)越大，氣態(tài)物質(zhì)越易被吸收入血液，而且達(dá)到飽

29、和所需要的時間相對較長。3）經(jīng)皮膚吸收，經(jīng)皮膚吸收的主要機(jī)制是簡單擴(kuò)散，經(jīng)皮膚吸收好的化學(xué)毒物應(yīng)具備脂水兼溶的性質(zhì)。4）經(jīng)其它途徑吸收：腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射進(jìn)行染毒。15、分布：是指化學(xué)毒物通過吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過程。影響分布的最關(guān)鍵因素是器官或組織的血流量以及它們對化學(xué)毒物的親和力。在初始分布階段主要取決于器官或組織的血液灌注速率。但隨時間延長，分布受到化學(xué)毒物經(jīng)膜擴(kuò)散速率和組織器官對其親和力的影響，引起再分布。蓄積（accumulation）：化學(xué)毒物經(jīng)過分布以相對較高的濃度集中地存在于某些組織、器官中的現(xiàn)象稱為蓄積。靶器官（target orga

30、n）：蓄積的部位可能是化學(xué)毒物的主要毒作用部位，稱為靶器官。貯存庫（storage depot）：更多的情況是化學(xué)毒物對于蓄積部位并未顯示出明顯的毒作用（如DDT和鉛），它們只是沉積在其中，這些組織器官稱為貯存庫。1）血漿蛋白作為貯存庫 化學(xué)毒物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)是：1）可逆性 2）飽和性 3）競爭性 2）肝、腎作為貯存庫 3）脂肪組織作為貯存庫 4）骨骼組織作為貯存庫 16、排泄：是指化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個環(huán)節(jié)。 1）經(jīng)腎臟（尿）排泄，腎臟是排泄化學(xué)毒物最重要的器官。a）腎小球濾過：腎小球毛細(xì)血管有較大的的膜孔（約7-10 nm）。b）腎小管重吸收：脂

31、溶性較高者，可能被腎小管上皮細(xì)胞以簡單擴(kuò)散方式重吸收入血。對于弱酸、弱堿類物質(zhì)，腎小管內(nèi)尿液的pH決定其解離狀態(tài)。c）腎小管排泌：主動轉(zhuǎn)運(yùn) 2）糞便排泄a）與未吸收的食物混合b）膽汁排泄：糞便排泄外源化學(xué)物的主要機(jī)制。腸肝循環(huán)：隨膽汁進(jìn)入腸道的化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物，一部分由糞便排出體外，一部分由于腸液或腸道菌群的作用，脂溶性增加而被腸道重吸收，再度回到肝臟，形成腸肝循環(huán)，致使化學(xué)毒物從腸道排泄的速度明顯減慢，生物半減期延長，毒作用時間延長，對于機(jī)體不利。c）腸內(nèi)排泄d）腸壁和菌群 3）經(jīng)肺（呼氣）排泄和其它排泄途徑（簡單擴(kuò)散）化學(xué)毒物經(jīng)肺排泄的速率與其吸收速率成反比。血/氣分配系數(shù)小的物質(zhì)排泄

32、快，血/氣分配系數(shù)大的物質(zhì)排泄慢。4）其他排泄途徑a）腦脊液 b）乳汁 c）汗液和唾液 d）毛發(fā)和指甲二、轉(zhuǎn)化1、轉(zhuǎn)化(biotransformation)：外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程稱為生物轉(zhuǎn)化，或稱為代謝轉(zhuǎn)化(metabolic transformation)。2、代謝解毒(metabolic detoxication)：外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無毒的代謝物，這一過程稱為代謝解毒。多數(shù)外源化學(xué)物代謝后毒性降低，毒效應(yīng)減弱。3、代謝活化(metabolic activation)：一些外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至

33、產(chǎn)生致突變、致畸、致癌效應(yīng)，即代謝活化或生物活化。代謝活化的產(chǎn)物多數(shù)不夠穩(wěn)定，僅在短時間內(nèi)存在，稱為活性中間產(chǎn)物：親電子劑、親核劑、自由基、氧化還原產(chǎn)物。4、生物轉(zhuǎn)化涉及兩大類反應(yīng)：相反應(yīng)和相反應(yīng)。相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)。相反應(yīng)的作用是為相反應(yīng)準(zhǔn)備必須的基團(tuán)，如OH、COOH、NH2、SH等。如果沒有這些基團(tuán)，就不能與相反應(yīng)中的內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合。相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)。包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化、與谷胱甘肽結(jié)合及與氨基酸結(jié)合。 生物轉(zhuǎn)化有兩個意義：1）改變化學(xué)毒物的生物活性（包括解毒和活化）2）提高了多數(shù)化學(xué)毒物的極性和水溶性。5、生物轉(zhuǎn)化酶的基本特性：1）底物特異性廣泛，一類或

34、一種酶可代謝幾種外源化學(xué)物。2）生物轉(zhuǎn)化酶包括結(jié)構(gòu)酶和誘導(dǎo)酶。前者指其可在體內(nèi)持續(xù)、少量的表達(dá)；后者指經(jīng)外源化學(xué)物刺激而合成。3）某些生物轉(zhuǎn)化酶具有多態(tài)性，其結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）與活性不同，造成生物轉(zhuǎn)化速度的個體差異。4）某些外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化具有立體選擇性，(即物質(zhì)的某一種立體異構(gòu)體生物轉(zhuǎn)化速率更快，或抑制代謝酶的能力更強(qiáng)，或形成的代謝產(chǎn)物更快更多。 6、毒物代謝酶的分布在脊椎動物，肝臟是含有代謝外源化學(xué)物酶類最多的器官。在大多數(shù)組織中，代謝酶主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）或胞漿。7、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（一)相反應(yīng)（phase I biotransformation) 包括氧化、還原、水解反應(yīng)。在相

35、反應(yīng)中，以氧化作用最為重要。1、氧化作用：分為微粒體內(nèi)氧化和微粒體外氧化兩類，以微粒體內(nèi)氧化為主。（1）細(xì)胞色素P-450酶系：廣泛分布于各種組織中，以肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）中含量最為豐富，粗面與滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中均有，但滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中活力更強(qiáng) 。細(xì)胞色素P-450酶系主要由三部分組成：1)血紅蛋白類：（細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素b5）其中細(xì)胞色素P-450最為重要，是催化反應(yīng)的活性中心。細(xì)胞色素b5可增加細(xì)胞色素P-450與底物的親和力2)黃素蛋白類：（NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶和NADH-細(xì)胞色素b5還原酶）,黃素蛋白類和細(xì)胞色素b5負(fù)責(zé)從NADPH或NADH向細(xì)胞色素P-450傳遞

36、電子。3)磷脂類：使酶系的各種蛋白成分固定、促進(jìn)還原酶與細(xì)胞色素的偶聯(lián)并增強(qiáng)底物與細(xì)胞色素P-450的結(jié)合。催化總反應(yīng)式為：底物（RH）+ O2 + NADPH + H+ 產(chǎn)物（ROH）+ H2O + NADP+CYP細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型有： 脂肪族羥化環(huán)氧化 雜原子（S-、N-、I-）氧化N-羥化反應(yīng)雜原子（O-、S-、N-）脫烷基反應(yīng)氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移脂裂解脫氫（2）黃素加單氧酶（FMO）：存在于肝、肺、腎等組織微粒體，可氧化多種化學(xué)毒物的親核性氮、硫和磷雜原子。（3）非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)：包括：醇脫氫酶（ADH)乙醛脫氫酶（ALDH)鉬水解酶（醛氧化酶、黃嘌呤氧化酶）單胺氧

37、化酶（MAO)與二胺氧化酶（DAO)過氧化酶依賴的共氧化反應(yīng)細(xì)胞色素P-450酶系催化反應(yīng)的機(jī)制共由7步組成一個循環(huán)：1）處于氧化態(tài)的細(xì)胞色素P-450與底物結(jié)合形成復(fù)合物；2）血紅素中的Fe3+接受NADPH細(xì)胞色素P-450還原酶從NADPH轉(zhuǎn)運(yùn)來的1個電子，還原為Fe2+；3）1個氧分子與還原型細(xì)胞色素P-450結(jié)合，加上底物形成三元復(fù)合物；4）該復(fù)合物接受第2個電子（由NADPH細(xì)胞色素P-450還原酶或細(xì)胞色素b5轉(zhuǎn)運(yùn)而來）和一個H+，成為Fe2+OOH復(fù)合物；5）第2個H+的加入使該復(fù)合物裂解為水和(FeO)3+復(fù)合物；6）(FeO)3+復(fù)合物將氧原子轉(zhuǎn)移到底物，形成氧化的ROH產(chǎn)

38、物；7）釋放ROH產(chǎn)物，細(xì)胞色素P-450從還原態(tài)恢復(fù)為氧化態(tài)，又可與底物結(jié)合，開始新一輪的循環(huán)。2.還原反應(yīng)（reduction):哺乳動物組織中還原酶活性較低，主要是細(xì)胞色素P450和黃素蛋白酶。（1）偶氮和硝基還原（2）羰基還原（3）醌還原：醌可在DT-黃素氧化酶催化下經(jīng)雙電子還原生成無毒的氫醌。也可經(jīng)NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶作用可形成半醌自由基，發(fā)生自氧化，生成超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫、過氧化氫自由基等，引起氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，造成組織器官損傷（圖3-5）。氧化應(yīng)激（oxidase stress）：是指機(jī)體的助氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)之間平衡被打破，使助氧化系統(tǒng)處于優(yōu)勢

39、的過程。氧化應(yīng)激發(fā)生的原因是：在體內(nèi)發(fā)生氧化還原循環(huán)的化學(xué)物質(zhì)形成大量的自由基、活性氧，增強(qiáng)了助氧化系統(tǒng)；某些化學(xué)物質(zhì)可抑制抗氧化系統(tǒng)中的酶或耗竭抗氧化物質(zhì)。脂質(zhì)過氧化（lipid peroxidation）：是生物膜中的多不飽和脂肪酸在自由基、活性氧攻擊下發(fā)生過氧化，發(fā)生酸敗變性的過程。導(dǎo)致生物膜受損，細(xì)胞變性壞死，是發(fā)生炎癥、衰老、癌癥等病變的重要機(jī)制之一。（4）脫鹵反應(yīng)3.水解作用（hydrolysis)：（1）酯酶和酰胺酶（2）肽酶（peptidase）（3）環(huán)氧水化酶（EH）（二）、相反應(yīng)相反應(yīng)（phase 2 biotransformation)即結(jié)合作用（conjugation）

40、，是化學(xué)毒物原有的功能基團(tuán)或經(jīng)相反應(yīng)后引入或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等基團(tuán)與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)主要在肝臟進(jìn)行，其次為腎臟，也可在肺、腸、脾、腦等組織器官中發(fā)生。大多數(shù)參與相反應(yīng)的酶都存在于胞液中，只有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶主要存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與核膜上。1）葡糖醛酸結(jié)合：是體內(nèi)最主要的結(jié)合反應(yīng)類型。UDPGA是葡萄糖醛酸的供體，在UDPGT的作用下與化學(xué)毒物及其代謝物的羥基、巰基、氨基和羧基等基團(tuán)結(jié)合，反應(yīng)產(chǎn)物是- 葡萄糖醛酸苷。2）硫酸結(jié)合(sulfation)供體是PAPS，催化反應(yīng)的酶是硫轉(zhuǎn)移酶 3）谷胱甘肽結(jié)合：谷胱甘肽（GSH）是一種廣泛存在于生物

41、組織中的三肽，是機(jī)體中最重要的一種非蛋白巰基。在親電子劑解毒和消除自由基中具有重要作用。谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase, GST）4）甲基化反應(yīng)（methylation)：供體是S-腺苷甲硫氨酸（SAM),結(jié)合在SAM硫離子上的甲基可在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下攻擊富含電子的ONS雜原子而與底物形成結(jié)合物。5）乙?；饔茫捍呋摲磻?yīng)的酶是N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT),主要存在于肝細(xì)胞液中。乙酰輔酶A是反應(yīng)所需的乙?；w。6）氨基酸結(jié)合8、影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的某些因素遺傳因素：動物種屬、性別、年齡、生理和營養(yǎng)狀態(tài)等毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性環(huán)境因素：代謝酶的誘導(dǎo)與抑

42、制（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism) ：系指在群體中出現(xiàn)了等位基因大于1%的多種等位基因形式。由于基因組內(nèi)不同位點(diǎn)的DNA序列發(fā)生改變是非常普遍的現(xiàn)象，故參與相反應(yīng)和相反應(yīng)的代謝酶很多具有多態(tài)性。毒物多態(tài)性在很大程度上決定了個體對于毒物所致毒效應(yīng)的易感性。（二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏1）酶的誘導(dǎo)（enzyme induction）：有些化學(xué)毒物可使某些代謝酶的含量增加并活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo)。凡是具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)毒物稱為誘導(dǎo)劑。誘導(dǎo)劑分為雙功能誘導(dǎo)劑和單功能誘導(dǎo)劑兩種。既能誘導(dǎo)相酶，又可誘導(dǎo)相酶。后者只通過ARE來誘導(dǎo)相酶的合成。 代謝

43、酶的誘導(dǎo)劑可分為以下幾類（以誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450為基礎(chǔ)）：(1)巴比妥類：如苯巴比妥（PB） (2)多環(huán)芳烴類：如3-甲基膽蒽（3-MC）、苯并（a）芘 (3)醇 / 酮類：如乙醇、異煙肼(4)甾類：如孕烯醇酮16-腈、地塞米松(5)氯貝特（安妥明）類過氧化物酶體誘導(dǎo)劑 多氯聯(lián)苯（PCB，如Aroclor1254）兼有PB和3-MC樣誘導(dǎo)作用。在Ames試驗制備S-9常用作大鼠肝微粒體酶的誘導(dǎo)劑。2）毒物代謝酶的阻遏（enzyme repression）較少見。（三）毒物代謝酶的抑制和激活化學(xué)毒物對代謝酶的抑制作用（inhibition）可分為兩大類型：1. 競爭性抑制：2. 非競爭性抑制：

44、（1）與酶的活性中心發(fā)生結(jié)合（可逆或不可逆性）（2）破壞酶（3）減少酶的合成（4）變構(gòu)作用（5）缺乏輔因子毒物代謝酶的激活（activation）：指外源性化學(xué)物直接作用于酶蛋白，使其活性增加，但不能誘導(dǎo)酶蛋白的合成增加。9、自由基具有下列特性：奇數(shù)電子，高化學(xué)活性，生物半減期極短，有順磁性10、經(jīng)由相反應(yīng)的代謝活化：1）環(huán)氧化 2）C-羥化 3）N-羥化第五章 外源化學(xué)物毒性作用的影響因素1、外源化學(xué)物毒性作用的影響因素歸納為四個方面： 化學(xué)物因素；一、化學(xué)結(jié)構(gòu)（1）取代基的影響（2）異構(gòu)體和立體構(gòu)型（3）同系物的碳原子數(shù)、結(jié)構(gòu)與分子飽和度的影響 二、理化性質(zhì)(1）脂/水分配系數(shù)（2）大?。?/p>

45、3）揮發(fā)性（4）氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)（5）比重（6）電離度和荷電性三、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性 機(jī)體因素；一、物種、品系及個體間遺傳學(xué)的差異（1）解剖、生理的差異（2）代謝的差異（3）修復(fù)能力的個體差異 二、宿主其他因素對毒性作用易感性的影響（1）健康狀況（2）年齡（3）性別（4）營養(yǎng)條件 化學(xué)物與機(jī)體所處的環(huán)境條件；一、氣象條件（1）溫度（2）氣濕(3）氣壓二、季節(jié)或晝夜節(jié)律三、動物籠養(yǎng)的方式四、外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑（1）接觸途徑（2) 接觸持續(xù)時間（3）接觸頻率（4）溶劑或助溶劑 化學(xué)物的聯(lián)合作用。2、代謝酶的多態(tài)性是指染色體上的一個或多個等位基因發(fā)生突變而產(chǎn)生的遺傳變異，從而引

46、起代謝酶活性增強(qiáng)或降低，或引起酶蛋白部分消失甚至全部消失，致使代謝功能發(fā)生改變。3、吸收速度和靜脈速度的一般順序：靜脈注射約=吸入腹腔注射=肌肉注射皮下注射皮內(nèi)注射口服經(jīng)皮膚給藥4、聯(lián)合作用(joint action)：兩種或兩種以上的外源化學(xué)物同時或先后與機(jī)體接觸所產(chǎn)生的毒性作用稱為聯(lián)合作用。聯(lián)合作用分為以下幾類：（一）非交互作用1）相加作用（addition joint action）：指兩種或兩種以上的化學(xué)毒物以同樣的方式、相同的機(jī)制、作用于相同的靶器官，其產(chǎn)生的毒效應(yīng)強(qiáng)度等于各化學(xué)物的單獨(dú)作用之和。大部分刺激性氣體和具有麻醉作用的毒物表現(xiàn)為相加作用。某些有機(jī)磷農(nóng)藥也呈相加作用。如甲拌磷

47、與乙酰甲胺磷混合對大鼠染毒所產(chǎn)生的毒效應(yīng)即表現(xiàn)為相加作用。 相加作用屬于劑量相加作用?？偟亩拘宰饔萌Q于每種化學(xué)物的相對毒性及其在混合物中占有的劑量比例。2）獨(dú)立作用（independent action）：指兩種或兩種以上的化學(xué)毒物作用的靶器官、靶細(xì)胞、受體或細(xì)胞組分不同，且引起的生物學(xué)效應(yīng)互不干擾，從而表現(xiàn)為各自的毒效應(yīng)。在實際工作中，獨(dú)立作用往往不易與相加作用區(qū)別。如乙醇和氯乙烯聯(lián)合對大鼠染毒，可使肝勻漿脂質(zhì)過氧化水平增加，表現(xiàn)為相加作用。但在亞細(xì)胞水平研究發(fā)現(xiàn)，乙醇引起的是線粒體脂質(zhì)過氧化，而氯乙烯引起的是微粒體脂質(zhì)過氧化，應(yīng)為獨(dú)立作用。獨(dú)立作用屬于反應(yīng)相加作用?？偟亩拘宰饔玫扔诨旌衔?/p>

48、中每種化學(xué)物所致的反應(yīng)之和。在人體低劑量接觸兩種以上化學(xué)物時，反應(yīng)相加和劑量相加的概念有很大差別。對于反應(yīng)相加，當(dāng)各化學(xué)物劑量低于無作用水平，即各化學(xué)物造成的反應(yīng)為零時，聯(lián)合作用為零。而對于劑量相加模型，各化學(xué)物低于有害作用水平也可發(fā)生聯(lián)合毒作用（二）交互作用（interaction）兩種或兩種以上化學(xué)毒物造成的聯(lián)合毒作用強(qiáng)于或弱于預(yù)期的相加作用，稱之為化學(xué)物對機(jī)體的交互作用。包括下列3種類型：1）協(xié)同作用（synergistic effect）：指兩種或兩種以上的化學(xué)毒物對機(jī)體所致的毒效應(yīng)強(qiáng)度大于各化學(xué)毒物單獨(dú)作用的毒效應(yīng)之和。協(xié)同作用的機(jī)理復(fù)雜，可能是一種毒物促進(jìn)了其它毒物的吸收，或是阻礙

49、了其代謝解毒和排泄過程，或是使之代謝活化為毒性更強(qiáng)的物質(zhì)。如馬拉硫磷和苯硫磷聯(lián)合染毒，毒性明顯增加。原因是苯硫磷可抑制羧酸酯酶，致使馬拉硫磷的分解速度減慢，有利于其發(fā)揮毒作用。 2）加強(qiáng)作用（potentiation action）：指一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使后者的毒作用增強(qiáng)。例如佛波酯本身無致癌性，但與在接觸遺傳毒性致癌物后再接觸佛波酯可使前者的致癌活性明顯增強(qiáng)。再如異丙醇無肝臟毒性，但同時接觸CCl4時可大大增強(qiáng)后者的肝毒性。￥3）拮抗作用（antagonistic action）：指兩種或兩種以上的化學(xué)毒物對機(jī)體所致的毒效應(yīng)強(qiáng)度小于各化學(xué)毒物的

50、單獨(dú)作用之和。其機(jī)制可分為功能拮抗、化學(xué)拮抗或滅活、受體拮抗、處置拮抗。如a.具有血管加壓作用的去甲腎上腺素可拮抗巴比妥類藥物的降血壓作用、b.硫代硫酸鈉可與氰化物形成毒性較低的硫氰酸鹽、c.阿托品用于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的解救、d.酸與堿的中和反應(yīng)等均是拮抗作用的范例。5、苯環(huán)上的一個氫被烷基取代，其毒性發(fā)生改變：苯對造血功能主要是抑制作用，而甲苯為麻醉作用6、最常受到烷化的是鳥嘌呤的：N-7位7、N-羥化反應(yīng)常見的化合物是：苯胺及2-乙酰氨基芴8、鳥嘌呤N-7位烷化作用的后果有：A.鳥嘌呤脫落 B.脫嘌呤 C.作用堿基缺失 D.移碼突變第六章 外源化學(xué)物的一般毒性作用 1、急性毒性（acute

51、toxicity）：是指機(jī)體（實驗動物或人）一次大劑量或24h內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。2、急性毒性試驗的目的：1）通過試驗測定毒物的致死劑量以及其他毒性參數(shù)，以LD50（半數(shù)致死劑量）為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進(jìn)行急性毒性分級。其他毒性參數(shù)還有絕對致死劑量（LD100） 、最小致死劑量（LD01，MLD) 、最大非致死劑量（LD0） 。2）通過觀察動物中毒表現(xiàn)、毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評價受試物對機(jī)體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險性。3）為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性、慢性毒性試驗及其它毒理學(xué)試驗的劑量設(shè)計和觀察指標(biāo)選擇提供參考

52、依據(jù)。4）為中毒機(jī)制的研究提供初步的線索。 3、經(jīng)典的急性毒性試驗：概率單位圖解法、Bliss法等、改進(jìn)寇氏法。4、急性毒性試驗的替代試驗：固定劑量法、急性毒性分級法、上-下移動法（up/down method)或階梯法5、急性毒性試驗的觀察和記錄內(nèi)容主要包括中毒體征及發(fā)生過程、體重和病理形態(tài)變化、死亡情況和時間分布。6、LD50具有重要的毒理學(xué)意義：1）LD50 標(biāo)準(zhǔn)化藥物毒作用強(qiáng)度，評價藥物對機(jī)體毒性大小。2）計算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離。3）為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗劑量的選擇提供參考。4）通過比較不同的LD50 ，獲得生物利用度的有關(guān)信息5）試驗結(jié)果可用來推測人類的致死

53、劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測參考8、蓄積作用（accumulation）：外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進(jìn)入機(jī)體，而且吸收速度或總量超過代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量時，化學(xué)物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增加或貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。具有蓄積作用是發(fā)生慢性毒作用的前提。蓄積系數(shù)（accumulation coefficient）：為多次染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)毒效應(yīng)（或死亡）的累積劑量與一次染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)相同效應(yīng)（或死亡）的劑量之比值。9、貯存于體內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的存在形式：原型、代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物、與機(jī)體內(nèi)某些物質(zhì)結(jié)合10、蓄積作用有兩方面的含義：1）物質(zhì)蓄積（material accumula

54、tion）：當(dāng)人或動物連續(xù)或反復(fù)多次地接觸化學(xué)毒物一定時間之后，用化學(xué)分析的方法能夠測出機(jī)體內(nèi)存在該物質(zhì)的原型或其代謝產(chǎn)物時，稱為物質(zhì)蓄積。2）損傷蓄積（damage accumulation）：當(dāng)人或動物連續(xù)、反復(fù)多次地接觸化學(xué)毒物一定時間之后，雖不能測出該物質(zhì)原型或其代謝產(chǎn)物，但機(jī)體出現(xiàn)慢性中毒作用，這種情況稱為損傷蓄積, 也有稱為功能蓄積、機(jī)制蓄積。功能蓄積是化學(xué)毒物引起的損傷效應(yīng)不斷積累的結(jié)果，也可能是由于滯留于機(jī)體內(nèi)的化學(xué)毒物或其代謝產(chǎn)物數(shù)量極微，用現(xiàn)有的分析方法不能檢出。實際上，兩種蓄積作用的劃分是相對的，它們可能同時存在，難以嚴(yán)格區(qū)分。11、短期重復(fù)劑量毒性是指試驗動物或人連續(xù)接

55、觸外源化學(xué)物14-30天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。亞慢性毒性（subchronic toxicity）是指實驗動物或人連續(xù)、較長期（相當(dāng)于生命周期的1/10)接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。￥慢性毒性（chronic toxicity）是指實驗動物長期染毒外源化學(xué)物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。所謂“長期” 并沒有統(tǒng)一、嚴(yán)格的時間界限，可以為終身染毒。由于慢性試驗消耗大量的人力、物力和時間，一般必要時才做。12、短期重復(fù)劑量毒性、亞慢性毒性和慢性毒性試驗的目的：1）觀察長期接觸受試物的毒效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官，了解其毒性機(jī)制。2）觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。3）研究重復(fù)接觸毒性作用的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，從初步了解NOAEL和LOAEL,為制定人類接觸的安全限量提供參考值。4）確定不同動物對受試物的毒效應(yīng)差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。13、亞慢性毒性試驗觀察指標(biāo)：（l）一般性指標(biāo)：1）外觀體征、行為活動： 2）動物體重：3）飼料消耗量試驗期間必須注意觀察并記錄動物的飼料消耗量，并計算食物利用率，即動物每食入100g飼料所增長的體重克數(shù)（g體重/100 g飼料）。