生存分析與Cox回歸..ppt

1、生存分析與Cox回歸,流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 曹明芹,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,2,生存分析與Cox回歸,生存資料概述 生存分析的基本概念 生存資料的統(tǒng)計(jì)描述 生存曲線的比較 Cox回歸,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,3,一、生存資料概述,舉例 某醫(yī)師分別用中藥、西藥各治療急性肝炎病人40例，結(jié)果如下表，試問：哪種藥物的治療效果好？,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,4,一、生存資料概述,隨訪研究 (follow up) 是醫(yī)學(xué)研究中常用的設(shè)計(jì)方法 隨訪研究不僅要考慮觀察對象的結(jié)局，還要考慮出現(xiàn)結(jié)局所經(jīng)歷的時(shí)間 這類(既要考慮結(jié)局又要考慮結(jié)局出現(xiàn)的時(shí)間)資

2、料稱為生存資料 (survival data) 生存分析(survival analysis)是將觀察的結(jié)局和出現(xiàn)結(jié)局所經(jīng)歷的的時(shí)間結(jié)合起來進(jìn)行分析的統(tǒng)計(jì)方法。,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,5,一、生存資料概述,醫(yī)學(xué)隨訪研究一般有兩種 所有研究對象同時(shí)進(jìn)入研究(觀察起始時(shí)間相同) 例如，隊(duì)列研究、動(dòng)物的隨訪觀察 被研究對象逐個(gè)進(jìn)入研究(觀察起始時(shí)間不同) 例如，臨床隨訪研究 由于受經(jīng)費(fèi)和時(shí)間的限制，最終觀察時(shí)間不能無限延長,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,8,1. 基本概念,起始事件與終點(diǎn)事件 起始事件反映研究對象生存過程的起始特征事件。 終點(diǎn)事件(outcome ev

3、ent)又稱失效事件(failure event) 或死亡事件(death event) 終點(diǎn)事件研究者所關(guān)心的研究對象的特定結(jié)局，可以標(biāo)志某種處理措施失敗或失效的特征事件 起始事件和終點(diǎn)事件是由研究目的決定的，在設(shè)計(jì)時(shí)就明確規(guī)定，并在研究期間嚴(yán)格遵守不能隨意改變,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,9,1. 基本概念,舉例 說明下列研究的起始事件與終點(diǎn)事件 急性白血病患者進(jìn)行骨髓移植后以是否復(fù)發(fā)來評價(jià)骨髓移植效果 職業(yè)性鉛中毒的危險(xiǎn)因素(開始職業(yè)性接觸至出現(xiàn)鉛中毒癥狀) 冠心病患者兩次發(fā)病的時(shí)間間隔 大腸癌患者手術(shù)后存活情況(手術(shù)、死亡) 接受健康教育對青少年戒煙到復(fù)吸的影響因素分析

4、接受某種保險(xiǎn)方式后的中途退保分析,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,10,1. 基本概念,生存時(shí)間(survival time)或失效時(shí)間(failure time) 生存時(shí)間指觀察到的存活時(shí)間 常用符號(hào) t 表示 生存時(shí)間是生存分析中的重要信息，必須準(zhǔn)確 明確規(guī)定起始事件、終點(diǎn)事件 時(shí)間的測度單位(年、月、日),2020/9/23,生存分析與Cox回歸,11,1. 基本概念,整個(gè)研究的觀察時(shí)間 研究開始到研究結(jié)束的時(shí)間 因?yàn)橛衅鹗际录l(fā)生時(shí)間、終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)間、觀察開始時(shí)間、觀察結(jié)束時(shí)間，生存資料數(shù)據(jù)分為完全數(shù)據(jù)(complete data)和截尾數(shù)據(jù)(censored data),

5、2020/9/23,生存分析與Cox回歸,12,1. 基本概念,完全數(shù)據(jù)：指從觀察起點(diǎn)到發(fā)生死亡事件所經(jīng)歷的時(shí)間，生存時(shí)間是完整確切的。 截尾數(shù)據(jù)或截尾值(censored value)，又稱刪失值或終檢值。 生存時(shí)間觀察過程的截止不是由于死亡/終點(diǎn)事件，而是由于其他原因引起的，稱為截尾(censored) 從觀察起點(diǎn)到截尾時(shí)點(diǎn)所經(jīng)歷的生存時(shí)間稱為截尾數(shù)據(jù)，習(xí)慣上在生存時(shí)間右上角標(biāo)注“”表示,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,13,1. 基本概念,截尾的主要原因： 失訪(withdrawal):失去聯(lián)系，如信訪無回音、電話采訪不應(yīng)答、上門采訪找不到人、搬遷沒留地址等 退出:死于非研究因

6、素或非處理因素而退出研究，如死于意外或其他疾病 終止:設(shè)計(jì)時(shí)規(guī)定的研究時(shí)限已到而終止觀察，但研究對象仍然存活,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,16,1. 基本概念,完全數(shù)據(jù)提供了觀察對象確切的生存時(shí)間，是生存分析的主要依據(jù)； 截尾數(shù)據(jù)僅提供了部分信息，研究者并不知道觀察對象確切的生存時(shí)間。截尾數(shù)據(jù)太多會(huì)影響生存分析的效果 那么截尾數(shù)據(jù)能不能刪除？,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,17,1. 基本概念,對生存資料的兩種錯(cuò)誤分析 拋棄截尾數(shù)據(jù)，只考慮確切數(shù)據(jù) 損失樣本含量、損失了信息，截尾數(shù)據(jù)提供部分信息，說明在某時(shí)刻之前仍存活 將截尾數(shù)據(jù)當(dāng)作確切數(shù)據(jù)處理 低估了生存時(shí)間的平均

7、水平，截尾數(shù)據(jù)中存在生存時(shí)間較長的數(shù)據(jù)，如果損失，會(huì)使結(jié)果產(chǎn)生偏性,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,18,1. 基本概念,對截尾數(shù)據(jù)進(jìn)行分析是生存分析的重要特點(diǎn)，在生存分析中，結(jié)局變量常以1表示出現(xiàn)結(jié)局，0表示截尾。 應(yīng)變量有2個(gè): 生存時(shí)間 t 和結(jié)局變量(0-1),2020/9/23,生存分析與Cox回歸,19,2. 生存資料的特點(diǎn), 蘊(yùn)涵有結(jié)局和時(shí)間兩個(gè)方面的信息； 結(jié)局為兩分類互斥事件； 一般是通過隨訪收集得到，隨訪觀察往往是從某統(tǒng)一時(shí)間點(diǎn)(如確診、入院或?qū)嵤┦中g(shù)等某種處理措施后)開始，觀察到某規(guī)定時(shí)間點(diǎn)截止； 常因失訪等原因造成某些研究對象的生存時(shí)間數(shù)據(jù)不完整； 分布類型復(fù)

8、雜，需用生存分析,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,20,3. 生存資料的數(shù)據(jù)形式,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,21,4. 生存分析的基本內(nèi)容, 描述生存過程：研究生存時(shí)間的分布特點(diǎn)，估計(jì)生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤、繪制生存曲線等。 例如，根據(jù)乳腺癌患者手術(shù)后的生存資料，可以估計(jì)不同時(shí)間點(diǎn)的生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤，如1年生存率、3年生存率、5年生存率等，還可以繪制生存曲線，觀察乳腺癌患者手術(shù)后的生存過程。 常用方法有乘積極限法和壽命表法。,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,22,4. 生存分析的基本內(nèi)容, 比較生存過程：獲得生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的估計(jì)值后，可進(jìn)行兩組或多組生存曲線(生

9、存過程)的比較。 例如，比較兩種不同治療措施治療惡性腫瘤患者的生存曲線，可了解哪種治療措施較優(yōu)，從而為臨床決策提供依據(jù)。常用方法有對數(shù)秩檢驗(yàn)。,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,23,4. 生存分析的基本內(nèi)容, 生存過程的影響因素分析 例如，為了改善鼻咽癌患者的預(yù)后，應(yīng)先了解可能影響患者預(yù)后的因素，如年齡、病程、病情、術(shù)前健康狀況、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后有無感染、輔助治療措施、營養(yǎng)狀況等，通過隨訪收集患者術(shù)后的生存時(shí)間和上述因素的資料，然后采用多因素生存分析方法確定影響患者預(yù)后的主要因素，從而為在手術(shù)前后進(jìn)行預(yù)防或干預(yù)提供參考依據(jù)。 常用的多因素生存分析方法：Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,20

10、20/9/23,生存分析與Cox回歸,24,生存分析的基本方法,統(tǒng)計(jì)描述 統(tǒng)計(jì)指標(biāo):生存率、中位生存時(shí)間 列表和繪圖:生存曲線 統(tǒng)計(jì)推斷 參數(shù)法：指數(shù)分布、威布爾分布等 非參數(shù)法：log-rank檢驗(yàn)(單因素分析) 半?yún)?shù)法：Cox回歸(多因素分析),2020/9/23,生存分析與Cox回歸,25,二、生存資料的統(tǒng)計(jì)描述,生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤 中位生存期 生存曲線,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,26,基 本 概 念,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,27,基 本 概 念,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,28,基 本 概 念,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,2

11、9,基 本 概 念,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,30,基 本 概 念,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,31,基 本 概 念,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,32,常 用 方 法,乘積極限法 (product-limit method) 也稱為-法(Kaplan-Meier法) 小樣本資料或大樣本未分段(未按時(shí)間分組)資料 壽命表法 (life table method) 大樣本分段 (按時(shí)間分組)資料,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,33,1. 未分組資料 (乘積極限法/Kaplan-Meier法),2020/9/23,生存分析與Cox回歸,36,2

12、. 分組資料(壽命表法 life-table method),中位生存期為2.3,生存資料的統(tǒng)計(jì)描述SPSS實(shí)現(xiàn)例1,生存資料的統(tǒng)計(jì)描述SPSS實(shí)現(xiàn)例2,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,45,三、生存曲線比較 (單因素分析),2020/9/23,生存分析與Cox回歸,46,對上例進(jìn)行分析時(shí)兩種錯(cuò)誤的做法： 錯(cuò)誤1：采用平均生存時(shí)間而不是中位生存時(shí)間來表示生存時(shí)間的平均水平。 錯(cuò)誤2：采用常規(guī)t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行組間比較。,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,48,三、生存曲線比較 (單因素分析),2020/9/23,生存分析與Cox回歸,49,三、生存曲線比較 (單因素分析),

13、2020/9/23,生存分析與Cox回歸,52,生存資料分析的基本要求 樣本應(yīng)由隨機(jī)抽樣得到，要保證一定的樣本含量 死亡例數(shù)不宜太少 截尾例數(shù)不宜太多 生存時(shí)間應(yīng)盡可能精確,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,53,對數(shù)秩檢驗(yàn)(log-rank)注意事項(xiàng),屬于單因素分析方法，適用于兩組及多組間的比較 可用于時(shí)間未分組的資料，也可用于時(shí)間分組資料 各組間生存時(shí)間的比較根據(jù)各組生存曲線的高低及中位生存時(shí)間判斷 需滿足生存資料的基本要求，且各樣本生存曲線不能交叉 生存曲線若出現(xiàn)交叉，則提示可能存在混雜因素，應(yīng)采用分層對數(shù)秩檢驗(yàn)或Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析,生存曲線比較SPSS實(shí)現(xiàn)例3,20

14、20/9/23,生存分析與Cox回歸,56,四、 Cox回歸,對生存時(shí)間資料進(jìn)行單因素分析(log-rank檢驗(yàn))時(shí)，要求各對比組在非處理因素方面均衡可比，而實(shí)際工作中卻很難做到；很多因素會(huì)對生存時(shí)間產(chǎn)生影響，需用多因素分析方法。 Cox回歸也稱比例風(fēng)險(xiǎn)模型(Proportional hazards model)是對生存資料進(jìn)行多因素分析常用的統(tǒng)計(jì)方法,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,57,四、 Cox回歸,Cox回歸模型的一般形式 回歸系數(shù)的解釋 Cox回歸應(yīng)用條件 回歸系數(shù)的估計(jì)及假設(shè)檢驗(yàn) Cox回歸分析應(yīng)注意的問題,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,58,1. Cox回

15、歸模型的一般形式,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,60,1. Cox回歸模型的一般形式,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,61,2. 回歸系數(shù)的解釋,相對危險(xiǎn)度 RR: 兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)(率)之比 (風(fēng)險(xiǎn)比) 當(dāng)Xi為有無某危險(xiǎn)因素時(shí)(0-1變量),2020/9/23,生存分析與Cox回歸,62,2. 回歸系數(shù)的解釋,在其他自變量固定不變時(shí)，自變量Xi每改變一個(gè)單位，得到的相對危險(xiǎn)度RR的對數(shù)值。 RR= exp() 0,RR 1 危險(xiǎn)因素 0,RR 1 無作用 0,RR 1 保護(hù)因素 RR的解釋與自變量的編碼有關(guān),2020/9/23,生存分析與Cox回歸,65,3. Cox回歸

16、應(yīng)用條件,獨(dú)立性 等比例風(fēng)險(xiǎn) 風(fēng)險(xiǎn)比與時(shí)間無關(guān)，為常數(shù) 自變量的取值及作用大小不隨時(shí)間變化而變化 例：在研究10中，有糖尿病的發(fā)生心臟病的風(fēng)險(xiǎn)始終是無糖尿病的3倍。 對數(shù)線性：自變量與對數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比呈線性關(guān)系,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,69,4. 回歸系數(shù)估計(jì)及假設(shè)檢驗(yàn),回歸系數(shù)的估計(jì)極大似然法(偏似然函數(shù)) 假設(shè)檢驗(yàn)方法 似然比檢驗(yàn) Wald卡方檢驗(yàn) Score比分檢驗(yàn) 借助統(tǒng)計(jì)軟件估計(jì)回歸系數(shù)，進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn) 對 SPSS軟件： Analyze/ Survival /Cox Regression,2020/9/23,生存分析與Cox回歸,70,5. Cox回歸分析應(yīng)注意的問題,等比例風(fēng)險(xiǎn)的假定 影響因素(協(xié)變量)各水平的生存曲線無交叉 協(xié)變量與時(shí)間交互項(xiàng)