化學(xué)計(jì)量學(xué)第五章.ppt

1、第五章 定量構(gòu)效關(guān)系研究,目錄,5.1 概述 5.2 化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的4個(gè)水平 5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR 5.4 SIMCA法水平3、4的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,5.1,化學(xué)工作者一直致力于研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與化合物特性之間的關(guān)系，這種關(guān)系的定量描述，稱定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative Structure Activity Relationship, QSAR)。它是化學(xué)計(jì)量學(xué)的重要分支領(lǐng)域。 構(gòu)效關(guān)系研究可追溯到上個(gè)世紀(jì)。當(dāng)時(shí)化學(xué)工作者已認(rèn)識(shí)到，化合物的一些性質(zhì)，諸如藥物的生理作用等是與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)的，并認(rèn)為二者之間的關(guān)系可借數(shù)學(xué)工具描述。Hammett在

2、其經(jīng)典著述中提出線性自由能關(guān)系(LFER)，這可認(rèn)作是QSAR研究的起點(diǎn)。,5.1,到60年代，Hansch的研究已建立在定量的基礎(chǔ)之上，探討結(jié)構(gòu)變化與生化活性之間的關(guān)系。陳榮悌等發(fā)展了配位化學(xué)中的LFER研究。蔣明謙系統(tǒng)地論述了有機(jī)化合物的同系線性規(guī)律，徐光憲等探討了這類規(guī)律的量子化學(xué)基礎(chǔ)。在有關(guān)物理有機(jī)化學(xué)溶劑效應(yīng)研究中，劉有成等比較了有關(guān)溶劑極性經(jīng)驗(yàn)參數(shù)。,5.1,容易看到， QSAR問(wèn)題實(shí)際上是一個(gè)化學(xué)模式識(shí)別問(wèn)題。這里，研究的對(duì)象就是分子結(jié)構(gòu)與化合物活性之間的隱含關(guān)系。如上章所述，可以取分子結(jié)構(gòu)許多可量測(cè)的特征作為參量，用模式識(shí)別方法考察這些分子結(jié)構(gòu)特征與指定課題中感興趣的某種性質(zhì)之

3、間的關(guān)系。 在討論構(gòu)效關(guān)系時(shí)，我們涉及化學(xué)學(xué)科一個(gè)根本性的問(wèn)題如何從物質(zhì)的化學(xué)成分與結(jié)構(gòu)定量預(yù)測(cè)其化學(xué)特性？在科學(xué)研究方法中，我們當(dāng)然希望建立一種全局的（global）“硬”模式，一些物理量涉及的正是這種模式，如質(zhì)量、電荷、能量、時(shí)間等。化學(xué)家試圖用配位場(chǎng)理論解釋無(wú)機(jī)配合物、金屬有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)系。在整個(gè)量子化學(xué)研究中試圖建立的正是化學(xué)結(jié)構(gòu)與性能之間關(guān)系的全局的 “硬”模式。,5.1,對(duì)于一個(gè)給定的分子，亦即一定數(shù)量的原子的集合，通過(guò)求解相應(yīng)Schroedinger方程，求出相應(yīng)特征值與特征矢量，可描繪能量與電子的分布，分子的性質(zhì)可從波函數(shù)與能量導(dǎo)出。目前，量子化學(xué)計(jì)算已取得十分矚目的

4、成就，但對(duì)過(guò)于復(fù)雜的分子進(jìn)行量子化學(xué)計(jì)算尚有一定困難。由于這一原因，大量的化學(xué)研究仍處于一種“定性”的水平。在無(wú)法建立全局的 “硬”模式的情況下，化學(xué)工作者常使用“相似”、“類比”的研究方法。例如，有機(jī)化學(xué)家研究醇的化學(xué)，他不會(huì)預(yù)期新合成的一種醇與已知的其他醇有等同的性質(zhì)，但可以預(yù)測(cè)，新合成的醇與已知的其他醇會(huì)有類似的性質(zhì)。,5.1,有的物理化學(xué)性質(zhì)，常是以類比的概念表述。例如溶解度問(wèn)題，化學(xué)家將客觀規(guī)律表述為“相似者互溶”。元素周期律所表述的周期相似性規(guī)律，則更是集中體現(xiàn)了化學(xué)研究中的類比方法?；瘜W(xué)研究的這種特征，其緣由是化學(xué)現(xiàn)象較之物理現(xiàn)象一般更復(fù)雜，受很多未知因素的制約?；瘜W(xué)世界是一個(gè)典

5、型的多元（多變量）世界，其復(fù)雜性隨變量的數(shù)目（例如化合物中原子種類數(shù)目）增加而增加的速度，超過(guò)指數(shù)遞增關(guān)系。,5.1,這樣一來(lái)，理論模式本身由于引入近似造成的誤差，往往抵消了模式本身原有的“硬”度（嚴(yán)謹(jǐn)性，無(wú)限定假設(shè)），經(jīng)簡(jiǎn)化后的近似的化學(xué)體系，與實(shí)際化學(xué)世界之間也失去了緊密聯(lián)系。在尚不能建立完整的全局“硬”模式的情況下，如何在定量的基礎(chǔ)上對(duì)復(fù)雜的化學(xué)現(xiàn)象進(jìn)行研究探索？,5.1,QSAR研究涉及的正是這類課題。在暫無(wú)法建立全局“硬”模式的情況下，化學(xué)家試圖建立局部的“軟”模式，局部系相對(duì)于全局而言。在無(wú)法建立對(duì)所有化合物均適用的全局定量模式時(shí)，是否有可能建立對(duì)一類化合物例如醇類通用的局部模式？

6、在無(wú)法建立完全基于量子化學(xué)計(jì)算的“硬”模式的情況下，則探索建立統(tǒng)計(jì)“軟”模式預(yù)測(cè)有關(guān)化學(xué)性質(zhì)。,5.1,局部“軟”模式與全局“硬”模式在化學(xué)科學(xué)中的關(guān)系，并不是相互對(duì)立的，而實(shí)際上是相輔相成的。對(duì)于能夠使用全局“硬”模式的情況，應(yīng)當(dāng)推薦選用這種模式。使用局部“軟”模式是為了適應(yīng)復(fù)雜體系無(wú)法建立全局“硬”模式的情況。從目前實(shí)際情況看，物理化學(xué)研究中在較多的情況下能考慮研究全局“硬”模式的建立，對(duì)于一些相對(duì)簡(jiǎn)單的例如無(wú)機(jī)化學(xué)中的不少體系，人們亦致力于盡量建立全局“硬”模式，而對(duì)于有機(jī)化學(xué)及生物化學(xué)領(lǐng)域，在不少情況下只能考慮局部“軟”模式。至于將分析化學(xué)中濃度信息轉(zhuǎn)化為其他有用的問(wèn)題，往往基本上只可

7、能依靠局部“軟”模式。,5.2 化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的4個(gè)水平,前章我們討論了化學(xué)模式識(shí)別的基本原理與方法，主要著眼于模式的分類。在有監(jiān)督的分類中，典型的是將模式分為確定的二類或若干類，這種情況可定義為水平1的化學(xué)模式識(shí)別。與之對(duì)應(yīng)，水平1的QSAR目標(biāo)也是根據(jù)某一化合物的結(jié)構(gòu)，將其分類歸于具有某一確定活性的族類，這就要假定未知活性的化合物肯定應(yīng)是這些確定的族類的一員。總的說(shuō)來(lái)，前章所述的有關(guān)方法，進(jìn)行的基本上是水平1的化學(xué)模式識(shí)別，相應(yīng)也能作水平1的QSAR研究。,5.2 化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的4個(gè)水平,在化學(xué)模式識(shí)別中，特別是QSAR研究中，采用水平1模式識(shí)別或QSAR方法時(shí)往往會(huì)遇到

8、一個(gè)困難：待分類的樣本可能根本不屬于訓(xùn)練集中某一類。有時(shí)訓(xùn)練集分為兩類，一類是具有某一隱含特性的樣本，另一類是不具有這一隱含性質(zhì)的樣本。這種情況形式上是分為二類，實(shí)際上第二類并不是確定的類。如在前章提及的牛奶/羊奶一例含確定的二類，屬于水平1的化學(xué)模式識(shí)別。如區(qū)分的類是牛奶與非牛奶，則非牛奶可能是羊奶、馬奶，并非確定的類。在法醫(yī)鑒定中，判別某種罪證痕跡的歸屬，可將嫌疑對(duì)象作為分類的目標(biāo)，看有關(guān)罪證屬于嫌疑對(duì)象中何人，但如真正的罪犯逃脫了初步偵緝范圍，未被列為嫌疑對(duì)象，則用水平1模式識(shí)別將不能奏效。,5.2 化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的4個(gè)水平,水平1模式識(shí)別中常遇到的線性不可分的情況，不少即是定義

9、的類中有的類實(shí)際是不確定的。在QSAR研究中，如需要將化合物根據(jù)其結(jié)構(gòu)分類為具有某種生化活性的與不具有該種活性的兩類。不具有該種生化活性的化合物，實(shí)際上是具有其他生化活性及不具有任何生化活性化合物的集合。在模式空間中，得到的往往是線性不可分的情況，這種情況常稱為“不對(duì)稱”的。水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR研究考慮了這種不對(duì)稱情況。水平2的化學(xué)模式識(shí)別應(yīng)能辨識(shí)未預(yù)見(jiàn)到的族類的存在，即訓(xùn)練集以外的異常點(diǎn)，也應(yīng)能辨識(shí)訓(xùn)練集中分類不正確的樣本，只有對(duì)每個(gè)類均能建立相應(yīng)模式的模式識(shí)別方法，才能用于這一水平的識(shí)別，本章將討論的SIMCA方法就是這種方法。,5.2 化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的4個(gè)水平,KNN法

10、是一種按水平1設(shè)計(jì)的模式識(shí)別方法，對(duì)它作一些算法上的調(diào)整，即能適應(yīng)水平2模式識(shí)別的要求，從訓(xùn)練集中K個(gè)最近鄰的距離分布，有可能給出對(duì)給定的樣本與其最近鄰距離的臨界距離允許區(qū)間，遠(yuǎn)于這一臨界距離就可將該樣本認(rèn)作異常點(diǎn)。 水平3的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR，不但要求將樣本分組到某一類別或根據(jù)其結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)某種活性，而且要求給出有關(guān)性質(zhì)的定量估計(jì)（例如生物活性有大小）。,5.2 化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的4個(gè)水平,前章的討論中是把化學(xué)模式識(shí)別方法當(dāng)作一個(gè)廣義的定性分析手段處理的，這里將擴(kuò)充這一概念，不但要求作定性分析，而且要求給出定量結(jié)果。這種定量估計(jì)的意義是顯而易見(jiàn)的，例如臨床化學(xué)分析，人們不但希望知道病人

11、是否患有某種疾病，而且希望知道病情的的深度（輕度感染，疾病早期、中期或晚期），在化學(xué)反應(yīng)活性QSAR研究中，人們不但希望能確定某種化合物具有反應(yīng)活性或不具備反應(yīng)活性（水平1，2化學(xué)模式識(shí)別與QSAR ），還希望了解反應(yīng)活性的定量量度，是很強(qiáng)的活性或僅具有微弱活性，化學(xué)家的目標(biāo)是找到反應(yīng)活性最強(qiáng)的化合物。,5.2 化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的4個(gè)水平,以催化劑為例，催化活性每高5%可能就等價(jià)于上萬(wàn)元的產(chǎn)值，因此從一些相近結(jié)構(gòu)的催化劑中預(yù)測(cè)其活性的微小差異很重要。水平1，2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR顯然不能滿足這一要求。研究生化活性的情況亦相似，在藥物設(shè)計(jì)中，用于疑難疾病防冶的藥物的活性的任何增長(zhǎng)，均具

12、有重要意義，不少疾病并非完全無(wú)藥可用，因此， QSAR研究的主要目標(biāo)，不應(yīng)是僅僅預(yù)測(cè)或找出一些有活性的，但藥效往往不及原有藥物的“新”藥，而是要努力找到活性更大的藥物。,5.2 化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的4個(gè)水平,前面敘及的不能用于水平2化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的方法，如線性學(xué)習(xí)機(jī)等，也不適用于更高水平的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR。KNN法雖然原是按水平1化學(xué)模式識(shí)別設(shè)計(jì)的方法，不但如前述可擴(kuò)展用于水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR，亦有可能改造為水平3的化學(xué)模式識(shí)別方法或用于水平3的QSAR研究。例如，在KNN的訓(xùn)練集或充分的訓(xùn)練樣本子集中，如對(duì)每個(gè)樣本均不但已知其屬于哪一類，而且給出了相應(yīng)的活度標(biāo)度，

13、或其他定量指標(biāo)量度（例如病人病情嚴(yán)重程度的定量標(biāo)度），則在用KNN分類時(shí)，根據(jù)K個(gè)最近鄰的活性值的加權(quán)平均（例如用距離的倒數(shù)作權(quán)重），可求得該未知樣本的活性的定量估計(jì)。,5.2 化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的4個(gè)水平,水平3的QSAR也可簡(jiǎn)單理解為進(jìn)行水平2的化學(xué)模式識(shí)別之后，在找到的類別內(nèi)進(jìn)行傳統(tǒng)的QSAR定量關(guān)系研究，PCR、PLS算法可用于進(jìn)行這種定量關(guān)系的研究。只需將上述方法中相應(yīng)的響應(yīng)信號(hào)改為活性量度，而各組分濃度改為模式參量的取值，或QSAR中代表化合物結(jié)構(gòu)的各參量取值。,5.2 化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的4個(gè)水平,水平3的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR研究還可進(jìn)一步擴(kuò)充，在有關(guān)校正理論的討論中，

14、沒(méi)有限制每一個(gè)分析試樣只能有一個(gè)分析信號(hào)，相反，化學(xué)計(jì)量學(xué)方法的特征就是多通道量測(cè)，在QSAR研究中，為何每一個(gè)樣本不能有多種活性？如只涉及一種活性，由一個(gè)量度表示，即是前述的水平3的化學(xué)模式識(shí)別或QSAR；如每一個(gè)樣本有一個(gè)活性矢量，由一種以上活性量度表述，每種量度是活性矢量的一個(gè)元素，則稱為水平4的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR?？梢?jiàn)， QSAR不但可用于研究多種結(jié)構(gòu)參量與活性之間的定量關(guān)系，還可以研究多種結(jié)構(gòu)參量與多種活性之間的復(fù)雜關(guān)系。,5.2 化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的4個(gè)水平,4個(gè)水平的化學(xué)模式識(shí)別及相應(yīng)的QSAR方法，代表了模式識(shí)別這一通用的數(shù)學(xué)與計(jì)算機(jī)科學(xué)相結(jié)合的研究方法用于解決化學(xué)問(wèn)題

15、時(shí)獨(dú)有的特征，作為化學(xué)計(jì)量學(xué)的重要組成部分，它包含了化學(xué)工作者對(duì)相關(guān)數(shù)學(xué)與計(jì)算機(jī)科學(xué)方法作出的獨(dú)特貢獻(xiàn)。,5.2 化學(xué)模式識(shí)別與QSAR的4個(gè)水平,另一方面，水平3、4的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR展示了化學(xué)計(jì)量學(xué)的幾個(gè)重要分支校正理論、化學(xué)模式識(shí)別、 QSAR的共同點(diǎn)與相互聯(lián)系。作為處理復(fù)雜的多變量化學(xué)世界的量測(cè)數(shù)據(jù)以提取有用信息的校正方法、化學(xué)模式識(shí)別或QSAR算法，是建立在相同的數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)理論基礎(chǔ)之上的，有時(shí)幾乎是等同的方法，而PLS與SIMCA正是這類方法最典型的代表。,5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,本節(jié)將介紹化學(xué)模式識(shí)別中一個(gè)較通用的方法SIMCA法，這一方法根據(jù)其

16、設(shè)計(jì)者定義的涵義是“統(tǒng)計(jì)勻線性多元分析”(Statistical Isolinear Multiple Component Analysis)，或“族類的獨(dú)立軟模式”(Soft Independent Modeling of Class Analogy)，意為各類樣本獨(dú)立地建立局部“軟”模式。,5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,SIMCA算法的基本思路，是對(duì)訓(xùn)練集中同屬一類的樣本的量測(cè)數(shù)據(jù)矩陣進(jìn)行主成分分析，找出能表述這一類的局部軟模式。對(duì)于未知樣本，則分別試探將該樣本與各類擬合，以確定其屬于哪一類，或不屬于任何一類。SIMCA也適合于未知樣本同時(shí)屬于幾個(gè)類的情況，例如根據(jù)光

17、譜數(shù)據(jù)確定化合物含有何種基團(tuán)，某種化合物可能既含有基團(tuán)A，又含有基團(tuán)B則該化合物將同時(shí)屬于兩類。,5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,注意，這里已將原定義的簇的概念擴(kuò)充，在一般無(wú)監(jiān)督的分類中，通?？偸羌僭O(shè)每個(gè)樣本僅屬于一個(gè)簇。 就QSAR而言，化合物可能同時(shí)具有抗癌活性與抗其他病毒功能；就根據(jù)臨床化學(xué)分析進(jìn)行醫(yī)療診斷而言，病人可能同時(shí)患有甲狀腺功能亢進(jìn)與門脈性肝硬化等等。,5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,先討論訓(xùn)練集的樣本類別已知，但無(wú)定量活性數(shù)據(jù)的情況。訓(xùn)練集每個(gè)樣本K(共N個(gè)樣本)以參量i(共M個(gè)參量)描述之記為Xik?，F(xiàn)考察訓(xùn)練集中的一個(gè)類q，含Nq個(gè)

18、樣本，故可以MxNq矩陣X描述。如設(shè)想這Nq個(gè)樣本是完全等同的（不僅是相似），則對(duì)應(yīng)于該類中各樣本K的參量值可以極簡(jiǎn)單的模式表述： Xik=ai+ik (5-1),5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,也就是說(shuō)，同一類中諸樣本的參量值均為ai；其差異完全是隨機(jī)量測(cè)誤差ik引起的?？陀^實(shí)際情況極少如此簡(jiǎn)單，一般可以下述模式表述： Xik=ai+iaak+ik (5-2) 注意，這個(gè)模式就是扣除Xik中同類各樣本的均值(ai)及量測(cè)誤差部分(ik)后，將代表各樣本之間真正差異的部分作主成分分析，A是主成分?jǐn)?shù)，對(duì)于每一個(gè)主成分a（主因子）， iaak中ia與參量i對(duì)應(yīng)， ak與樣本k對(duì)

19、應(yīng)。A所代表的，即是各樣本的諸參量所張開(kāi)的模式空間的實(shí)際維數(shù)。,5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,對(duì)于訓(xùn)練集中第q類的樣本（設(shè)共有Q類），將上式加類標(biāo)q寫成： Xik=ai+iaak+ik (52a) SIMCA方法用于水平2的化學(xué)模式識(shí)別或QSAR研究，是先采用NIPACS（非線性迭代偏最小二乘）算法求出屬于第q類的樣本的參量數(shù)據(jù)矩陣X(q)的特征值與特征矢量，從而計(jì)算與參量對(duì)應(yīng)的ia及與樣本對(duì)應(yīng)的ak，并用交互檢驗(yàn)法確定Aq（主成分?jǐn)?shù)）值，為了組成參量數(shù)據(jù)陣X(q)，至少應(yīng)有5個(gè)屬于q類的樣本（即Nq至少為5），最好樣本數(shù)為10或10個(gè)以上。,A,a=1,(q),(q),

20、(q),(q),(q),(q),(q),5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,式(5-1)所表述的模式(Aq=0)，q類所有樣本均是等同的，不存在使之出現(xiàn)真正差異的因子（即“主成分”），實(shí)際上是模式空間中的一個(gè)點(diǎn)。如下圖：,各點(diǎn)分散在半徑為q的超球內(nèi)， q可稱為該類的極限殘余標(biāo)準(zhǔn)差。,5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,如Aq=1，則每個(gè)類限制在一個(gè)半徑為q 的超圓柱體內(nèi)（如下圖）。而從式（5-2a）的ik可求出q 的估計(jì)S(0)：,三個(gè)類各類樣本點(diǎn)位于直線兩側(cè)寬2q的帶內(nèi)（二維平面的表示）。,(q),q,5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,對(duì)所有

21、各個(gè)類別的諸樣本，均進(jìn)行上述主成分分析，各類別的諸樣本的每個(gè)變量宜作預(yù)處理，使其均值為零，方差為1。如各個(gè)類求出的Aq不同，且相差1以上，各個(gè)類應(yīng)取其本身得出的最優(yōu)Aq值構(gòu)造模式；如各類之間Aq值只相差1，則取較大的Aq用于所有的類。這里需要注意的是，取偏低的主成分?jǐn)?shù)，將丟失信息，這時(shí)，誤差項(xiàng)ik將很大；取偏高的主成分?jǐn)?shù)，ik變小，表面上有用信息似乎增加，實(shí)際上是將誤差的貢獻(xiàn)也當(dāng)成了有用信息，這時(shí)可能出現(xiàn)夸大了的分類假象。,(q),(q),5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,在為訓(xùn)練集的每一個(gè)類q構(gòu)造了模式(52a)后，得到Aq、ai、ia、ak及q的估計(jì)。現(xiàn)試對(duì)校驗(yàn)集的樣本進(jìn)

22、行考察：記樣本號(hào)為P,則其對(duì)應(yīng)參量值為Xip,將其擬合入類q的模式計(jì)算： Zi=xip-ai (5-3) 以Zi作為因變量，ia(a=1,2,Aq)作為變量，用多元線性回歸方法處理： Zi=xip-ai=ia ap+eip (5-4),(q),(q),(q),(q),(q),(q),(q),(q),Aq,a=1,5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,這時(shí)可考察回歸得到的ap值是否落在本類的ap的范圍內(nèi)。另一方面，由各變量i（共M個(gè)）的eip，并考慮自由度為M-Aq可計(jì)算殘余標(biāo)準(zhǔn)差Sp： Sp=(eip)2/(M-Aq)1/2 (5-5) Sp實(shí)際上是樣本p與類q的“距離”的量度，

23、這一殘余標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)與q類的總體殘余標(biāo)準(zhǔn)差(So)比較： So=(ik)2/(Nq-Aq-1)(M-Aq)1/2 (5-4),M,(q),(q),(q),(q),k=1,(q),i=1,(q),i=1,M,Nq,(q),5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,這里i按變量數(shù)M求和，k按q類中樣本數(shù)Nq求和，計(jì)算時(shí)考慮到了與主成分分解所取得Aq數(shù)有關(guān)的自由度。 如(Sp)2與(So)2比較，發(fā)現(xiàn)前者顯著大，則可判別p不屬于q類。 將樣本p再一一對(duì)訓(xùn)練集中其余各類進(jìn)行擬合，我們可能得到幾種不同結(jié)果： (1)樣本可唯一地歸于類q。借F檢驗(yàn)可證明這一點(diǎn)。這種情況下，P與其它類的距離，即使其中那

24、個(gè)距p最近者，按F檢驗(yàn)亦能明確否定P不屬該類。,(q),(q),5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,(2)樣本P可判別屬于q1，q2，qn n類。這種情況可能表明P確實(shí)同時(shí)屬于這些類，例如某種化合物同時(shí)有幾種活性；但也可能是對(duì)于樣本P而言，訓(xùn)練集擁有的信息不足以區(qū)分這幾個(gè)類屬。 (3)樣本P不屬于訓(xùn)練集中任何一類，即該樣本是一個(gè)異常樣本，應(yīng)屬于某一個(gè)新類（這就是水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR區(qū)別于水平1之處）。這里需要指出，在訓(xùn)練集中本身可能存在異常樣本。迄今為止的討論，是以擁有已知樣本的歸類作為分類依據(jù)的，但SIMCA本身有能力檢驗(yàn)這些“已知”樣本的歸類是否萬(wàn)無(wú)一失。,5.3

25、 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,為此，對(duì)訓(xùn)練集中某一樣本P(情況與前述未知樣本P類似，不同處是這個(gè)樣本P是訓(xùn)練集中的)?？砂词?53、4、5)進(jìn)行對(duì)q類的擬合，得到的Sp可按下式進(jìn)行F檢驗(yàn)： F=(Sp)2. /(So)2 這里Sp是按式(5-5)得到的訓(xùn)練集中樣本P的殘余標(biāo)準(zhǔn)差，校正因子Nq/(Nq-Aq-1)考慮了樣本P本身參與了訓(xùn)練集樣本計(jì)算有關(guān)、參量的過(guò)程。,(q),(q),Nq,Nq-Aq-1,(q),(q),5.3 SIMCA法水平2的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,按上式計(jì)算得的F與臨界F值相應(yīng)自由度為（M-Aq)及(Nq-Aq-1)(M-Aq)比較。如結(jié)果表明超出了標(biāo)準(zhǔn)F

26、范圍，則要考慮訓(xùn)練集中這個(gè)樣本并不屬于q類，如也不屬于訓(xùn)練集中任何其他類，則說(shuō)明這個(gè)樣本應(yīng)從訓(xùn)練集中棄去。不過(guò)，這種處理宜慎重，應(yīng)力求得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)。例如，有時(shí)這種情況的發(fā)生是由于標(biāo)簽混淆。訓(xùn)練集中被刪除的樣本不應(yīng)超過(guò)10%，刪除后有關(guān)各類的模式及參量應(yīng)重新計(jì)算。,5.4 SIMCA法水平3、4的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,現(xiàn)進(jìn)一步討論除參量矩陣X外，還存在定量活度數(shù)據(jù)的情況。如每一個(gè)樣本只有單一的一種活度標(biāo)度，則是水平3的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR，如每個(gè)樣本有一個(gè)以上的活度標(biāo)度，即每個(gè)樣本給出一個(gè)活度矢量，整個(gè)樣本集將有一個(gè)活度矩陣Y，這是水平4的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR。,5.4 SIMCA法水平3

27、、4的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,水平3的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR可按PCR（主成分回歸）方法處理。將每一類的X矩陣仍按前一節(jié)所述方法作主成分分析式(5-2),得到的每一維a與樣本K對(duì)應(yīng)的ak，均應(yīng)與各樣本的活性組成的矢量y中對(duì)應(yīng)于樣本k的元素yk相對(duì)應(yīng)。也就是說(shuō)，可將ak與yk回歸，如有線性關(guān)系，作線性回歸；如無(wú)線性關(guān)系，作多項(xiàng)式擬合。在進(jìn)行了這一數(shù)據(jù)處理之后，未知試樣先按前節(jié)(5.3)的辦法，根據(jù)其x數(shù)據(jù)能擬合到訓(xùn)練集的哪一各類，確定其類別；再根據(jù)該樣本的ak值，從前述已為該類建立的ak與yk之間的函數(shù)關(guān)系，估計(jì)該未知樣本k的活性值yk。,5.4 SIMCA法水平3、4的化學(xué)模式識(shí)別與QSAR,在水平4，則將有一個(gè)Y矩陣，可按PLS方法將X陣與Y陣同時(shí)分解，對(duì)于同一個(gè)類別q的樣本（為簡(jiǎn)便起見(jiàn)略去（q）標(biāo)記），有： xik=xi+iaak+ik (52b) yik=yi+wiatak+jk (5-6) 這里，需將X與Y二個(gè)矩陣分解所得的與樣本(k)對(duì)應(yīng)的及t之間建立內(nèi)部關(guān)系，供預(yù)測(cè)未知樣本的活度用（由未知樣本的xik預(yù)測(cè)其yik）。這里采用在SIMCA計(jì)算中交換式(52b)、(5-6)中的及t變量，并建