藥物遺傳學(xué)課件

1、藥物遺傳學(xué),藥物遺傳學(xué) 藥物遺傳學(xué)是藥理學(xué)和遺傳學(xué)相結(jié)合的邊緣學(xué)科，屬于生化遺傳學(xué)的分支學(xué)科，它主要研究遺傳因素對(duì)藥物代謝和藥物反應(yīng)的控制作用，尤其是異常藥物反應(yīng)的分子基礎(chǔ)。,藥物在體內(nèi)的代謝過程,吸收：從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。 分布：藥物經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)靶器官產(chǎn)生治療作用的過程。 生物轉(zhuǎn)化：藥物在肝臟通過酶催化的一系列氧化還原反應(yīng)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。 排泄：藥物的代謝物經(jīng)腎（尿）或膽汁（糞）或呼吸排泄。,藥物 膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn) 吸收 與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸 與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合 一系列酶促反應(yīng) 生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒-） 排泄,第一節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異,一、琥珀酰膽堿敏感體質(zhì) 琥珀酰膽堿是一種肌

2、肉松弛劑，廣泛用于外科麻醉，不僅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暫麻痹。,琥珀酰膽堿敏感個(gè)體的發(fā)生機(jī)理： 基因突變血中偽膽堿酯酶活性琥珀酰膽堿降解速度作用時(shí)間引起個(gè)體持續(xù)的呼吸肌麻痹。,二、異煙肼的慢滅活,對(duì)于異煙肼的滅活有兩種類型： 快滅活者 ：N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶活性高，異煙肼失活后，排出快，其半衰期4580 min。 慢滅活者 ： N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶活性低，異煙肼排出慢，其半衰期2 4.5 hrs。,發(fā)病機(jī)理： N-乙?；D(zhuǎn)移酶基因簇定位于8pter-q11 NAT2基因編碼N-乙?；D(zhuǎn)移酶，負(fù)責(zé)異煙肼等藥物的滅活。 NAT2基因具多態(tài)性，其突變型基因（M1，M2和M3）產(chǎn)物不穩(wěn)定，活性降

3、低，成為慢滅活型。,臨床表現(xiàn)： 慢滅活者：易發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎（即周圍神經(jīng)炎）癥狀，如麻木針刺感，燒灼感，手足疼痛，步態(tài)不穩(wěn)。 快滅活者：出現(xiàn)肝臟中毒癥狀，如：食欲差，惡心嘔吐，異常乏力，皮膚或鞏膜黃染，尿色深等等。,由N-乙?；D(zhuǎn)移酶進(jìn)行乙?；瘻缁畹乃幬?除異煙肼外，還有肼苯達(dá)嗪、普魯卡因胺、苯乙肼、氨苯砜等等。,三、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD )缺乏癥 G6PD缺乏平時(shí)一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆或者服用伯氨喹啉類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。,發(fā)病機(jī)制,G6PD ,NADPH 生成不足,GSH,如果服用氧化性藥物，會(huì)導(dǎo)致,珠蛋白鏈的 -SH 基被氧化,導(dǎo)致 Hb 變性

4、形成珠蛋白小體（,Heinz小體附著于紅細(xì)胞膜上,加之紅細(xì)胞膜蛋白的-SH 基被氧化,紅細(xì)胞破壞出現(xiàn)溶血反應(yīng),Heinz小體）,分型： 酶活性嚴(yán)重缺乏（150%）。此類突變型一般不溶血。,第二節(jié) 生態(tài)遺傳學(xué),生態(tài)遺傳學(xué)是研究生物群體對(duì)生存環(huán)境的適應(yīng)，以及對(duì)環(huán)境改變所做出反應(yīng)的遺傳機(jī)制。研究群體中不同基因型對(duì)各種環(huán)境因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的一門學(xué)科，它是由藥物遺傳學(xué)發(fā)展而來。,人類對(duì)環(huán)境物質(zhì)易感性的遺傳變異 環(huán)境物質(zhì) 遺傳易感性 疾病 紫外線 白皙的皮膚 皮膚癌 藥物 食物 脂肪 高膽固醇血癥 動(dòng)脈粥樣硬化 蠶豆 G6PD缺乏 蠶豆病 麩質(zhì) 麩質(zhì)敏感性 腹瀉病 鹽 鈉-鉀泵缺陷 高血壓,牛

5、奶 乳糖酶缺乏 乳糖不耐受性 酒精 非典型乙醇脫氫酶(ADH) 酒精中毒 味精 谷氨酸鈉敏感性 中國餐館綜合征 草酸鹽 高草酸尿癥 腎結(jié)石 吸入物 灰塵 1-抗胰蛋白酶缺乏 肺氣腫 香煙 AHH誘導(dǎo)性 肺癌 變態(tài)反應(yīng)原 特異性反應(yīng) 哮喘 感染 免疫缺陷 脊椎炎,續(xù)上表,一、乳糖不耐受性 嬰兒小腸中乳糖酶活性高,有利于水解乳汁中的乳糖。多數(shù)人在斷奶后,該酶活性大大降低,飲用牛奶后由于乳糖不能被水解而在結(jié)腸內(nèi)被分解為乳酸和CO2等,造成腹脹、腹痛、腹瀉等癥狀。,CH3CH2OH 乙醇,癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快-,二、酒精中毒 人們對(duì)酒精的耐受性有種族和個(gè)體差異。,機(jī)理： （1）乙醇

6、脫氫酶（ADH）是二聚體，由3種亞單位、和組成。、三種肽鏈的二聚體形成三種同工酶，分別由ADH1、ADH2和ADH3基因編碼。 編碼ADH三種同工酶的基因簇位于4q22,在不同組織和不同發(fā)育時(shí)期差異表達(dá)。ADH1編碼鏈,主要在胎兒早期肝內(nèi)有活性;ADH3編碼鏈,在胎兒和新生兒腸和腎有活性;ADH2編碼鏈 ,在胎兒及成人肺和肝內(nèi)有活性。,ADH2具有多態(tài)性 大多數(shù)白種人ADH由11組成， 90%的黃種人ADH由22組成。 22酶活性約為11酶活性的100倍。 因而，大多數(shù)白種人飲酒后產(chǎn)生乙醛較慢，黃種人則蓄積乙醛速度較快，易出現(xiàn)酒精中毒癥狀。,（2）乙醛脫氫酶（ALDH） 有2種同酶： ALDH1 AL