革蘭陰性菌感染治療策略醫(yī)學(xué)課件

1、革蘭陰性菌感染治療策略,2009年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)革蘭陰性菌菌種分布,超級(jí)細(xì)菌（ Superbugs ）PDR,Superbugs:are super-bacteria that are resistant to almost all antibiotics。,MRSA、VRE、 hVISA、VISA 、VRSA 碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌 碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌 碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（KPC、 IMP、NDM-1) 碳青霉烯耐藥其它腸桿菌科細(xì)菌 。,（是指對(duì)其有效治療藥物幾乎均耐藥的細(xì)菌）,主要超級(jí)細(xì)菌菌種：,2009年14家醫(yī)院16750株腸桿菌科細(xì)菌耐藥率（%）,2009年14家

2、醫(yī)院12823株非發(fā)酵菌耐藥率（%）,腸桿菌科細(xì)菌 臨床關(guān)注的主要-內(nèi)酰胺酶,超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs) 高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶) 極少數(shù)菌株產(chǎn)碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC),MDR,PDR or XDR,Prevalence of ESBLs CHINET surveillance, China, 2005-2009,染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶 Enterobacter cloacae,ACT-1,DHA-1,CMY (Peking),DHA-1,CIT,ACT-1 (Shanghai),DHA-1 (Zhejiang),DHA-1,ACT-1 (GuangZhou),DHA-1 is

3、 The Predominant Type in China,質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶,2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率（%）,2005-2010年CHINET監(jiān)測(cè)非發(fā)酵菌 在革蘭陰性菌中所占的比例,05-09年 CHINET監(jiān)測(cè)不動(dòng)桿菌占革蘭陰性菌比例,Acinetobacter as Nosocomial Pathogen,Mostly in ICU: mechanical ventilation, catheter Ventilator-associated pneumonia Skin and soft-tissue infections Wound

4、 infections Urinary tract infections Secondary meningitis Blood-stream infections,2009年11家醫(yī)院1690株銅綠假單胞菌耐藥率（%）,對(duì)多數(shù)測(cè)試藥的耐藥率在1230，近年來較穩(wěn)定。 對(duì)美羅培南和亞胺培南耐藥率分別為24.3和30.1%，與2008年相仿,2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率（%）,碳青霉烯類抗生素耐藥菌株耐藥機(jī)制研究外膜孔蛋白OprD2（mRNA的相對(duì)表達(dá)水平）,碳青霉烯類抗生素耐藥 銅綠假單胞菌,Real-time RT-PCR,外膜孔蛋白OprD2轉(zhuǎn)錄水

5、平 與亞胺培南MICs值之間的關(guān)系,以管家基因rspL為參照基因 以野生株P(guān)AO1為對(duì)照菌株,2009年不動(dòng)桿菌碳青霉烯類耐藥率（%）(CHINET數(shù)據(jù)）,碳青霉烯類抗生素耐藥性逐年增加,%,year,耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動(dòng)桿菌）,鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制,L. Silvia Munoz-Price 358:1271-81.,OXA-23是我國(guó)CRAB最主要的碳青霉烯酶,Zhou H, et al. JCM. 2007, 45:4054-4057,Incidence of Pathogens Isolated from Patients Hospitalized with Pneumoni

6、a,Clin Infect Dis 2010; 51 Suppl 1: S81-7.,SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003-2008),Percentage of bacterial isolates associated with nosocomial infection (NNIS),Clin Infect Dis 2005; 41: 848-54.,非發(fā)酵菌耐藥率變化（上海地區(qū)）,2000年-2009年上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),鮑曼不動(dòng)桿菌占ICU院內(nèi)獲得性肺炎病原菌的比例及對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率,Clin Infect Dis

7、 2005: 41: 848-854,ICU病房不動(dòng)桿菌流行狀況,The clinical impact of hospital acquired Acinetobacter infection is variable,解決耐藥菌感染的治療問題：是巨大挑戰(zhàn) 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA)-多藥耐藥 醫(yī)院獲得MRSA -55.9% 社區(qū)獲得MRSA-毒力強(qiáng) 萬古霉素耐藥腸球菌VRE)-耐青霉素、氨基糖苷類、萬古霉素 萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA)-我國(guó)還沒有 多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌 多藥耐藥銅綠假單胞菌 產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLS）革蘭陰性菌 高產(chǎn)頭孢菌素酶革蘭陰性菌 碳青霉烯

8、類抗生素耐藥的腸桿菌科細(xì)菌 喹諾酮類藥物耐藥的細(xì)菌,MIC (g/mL),S,I,R,S = Susceptible I = Intermediate R = Resistant,Low,High,Bacterial Population,2,4-16,32,Assessment of In Vitro Potency MIC Breakpoints,針對(duì)耐藥菌人類應(yīng)對(duì)策略,開發(fā)新的抗菌藥物 頭孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯類 替加環(huán)素 開發(fā)滅活酶抑制劑 最主要的是-內(nèi)酰胺酶抑制劑 通過現(xiàn)有抗菌藥物的聯(lián)合 利用抗菌藥物的PK/PD參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案,應(yīng)對(duì)-內(nèi)酰胺抗生素耐藥策略,開發(fā)

9、對(duì)-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定的抗生素 頭孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯類 開發(fā)-內(nèi)酰胺酶抑制劑 開發(fā)-內(nèi)酰胺抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑 利用抗菌藥物的PK/PD參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案,site of action of beta-lactamases,Chemical structures of beta-lactams,chemical structures of beta-lactamase inhibitors used in clinicalpractice,Introduction,三種-內(nèi)酰胺酶抑制劑均與 青霉素結(jié)構(gòu)類似（右圖：青霉素G鈉）,抑制劑作用克拉維酸VS舒巴坦,克拉

10、維酸可在G-細(xì)菌中誘導(dǎo)產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，舒巴坦未有此類報(bào)道 ：舒巴坦優(yōu)于克拉維酸,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2010, p. 160201,F. D. Wang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 590595,舒巴坦聯(lián)合制劑對(duì)革蘭陰性桿菌活性研究,頭孢哌酮-舒巴坦與其他-內(nèi)酰胺類抗菌活性比較,J. Clin. Microbiol. 25(9):1725-1729,20株酶抑制劑耐藥的肺炎克雷伯菌對(duì)各抗菌藥物的MIC結(jié)果*,復(fù)合制劑的作用問題,在極大多數(shù)情況下，

11、發(fā)揮抗菌作用的是母體 酶抑制劑所起的作用僅僅是保護(hù)母體或恢復(fù)母體抗菌活性的作用 大多數(shù)情況下，母體和酶抑制劑有較好的協(xié)同作用 母體和酶抑制劑均需要一定的和合適的量,-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性,一般來說，抑制物不滅活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不計(jì)，但是以下情況例外: Sulbactam：擬桿菌屬、不動(dòng)菌屬、淋病奈瑟菌 (Binding to PBP2) Clavulanate：流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌 Tazobactam：伯氏疏螺旋體,腸桿菌科細(xì)菌復(fù)合制劑的作用,發(fā)揮抗菌作用的是母體 酶抑制劑保護(hù)母體的抗菌活性 母體和酶抑制劑有較好的協(xié)同作用 母體和酶抑制劑均需要合適的量,頭孢哌酮/舒巴

12、坦,銅綠假單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮 鮑曼不動(dòng)桿菌：主要抗菌作用成份舒巴坦 嗜麥芽窄食單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮 伯克霍爾德菌屬：主要抗菌作用成份頭孢哌酮 腸桿菌科細(xì)菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮 厭氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦,MIC,Strategies to Improve Efficacy: Dose Escalation,0.1,10,100,1000,1,Concentration (g/mL),0,12,24,20,4,8,16,Time (hours),Nicolau DP. Critical Care 2008;12(Suppl 4):1-5.,MIC,舒普深1.5

13、g可提供更好的PK/PD,舒普深兩種劑型常規(guī)劑量的TMIC比較顯示，給藥方式優(yōu)先度為 3g q12h 2g q12h。2,3,5,2. 舒普深1.5g說明書；3. REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46,*基于舒普深藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。,如

14、何選擇抗菌藥物？,社區(qū)獲得革蘭陰性菌感染 醫(yī)院內(nèi)獲得革蘭陰性菌感染 碳青霉烯類抗生素使用后（暴露后）的感染,一、社區(qū)獲得性（發(fā)作的）革蘭陰性菌感染,病原菌分布 耐藥狀況（危險(xiǎn)因素評(píng)估） 抗菌藥物選擇,菌株來源,2002-2003年 中國(guó)7個(gè)地區(qū) 社區(qū)獲得性感染病人分離的革蘭陰性菌共2099株,2099株革蘭陰性菌分布,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,主要腸桿菌科細(xì)菌耐藥性,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,Species Distribution of GN

15、B Causing IAIs 2,292 Isolates, China, SMART, 2002-2007,Rates of ESBL-producing E. coli and K. pneumoniae from Community-onset (Data from SMART 48 h in China),經(jīng)驗(yàn)性治療首先要覆蓋: 大腸埃希菌 肺炎克雷伯菌 關(guān)注是否產(chǎn)ESBLs,社區(qū)革蘭陰性菌感染 （包括敗血癥）,大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌,可能產(chǎn)ESBLs的危險(xiǎn)因素 反復(fù)使用抗菌藥物 結(jié)石梗阻和結(jié)構(gòu)異常等,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,危

16、險(xiǎn)因素和預(yù)后,西班牙13家三甲醫(yī)院2004.102006.16000，000病人,產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性敗血癥危險(xiǎn)因素的多變量分析,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,影響預(yù)后的因素,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株MIC分布,PK/PD參數(shù)模擬（頭孢哌酮2g）,MIC90 （64ug/ml),TMICs 60%以上,MIC （8ug/ml),MIC 32ug/ml,亞胺培南對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株MIC分布,美羅培南和亞胺培南的血漿濃度（1g）,MIC90,Dr

17、eetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109.,亞胺培南 美羅培南,（常規(guī)劑量：0.5 Q6H；最少劑量： 0.5 Q8H）,TMICs 40%以上,二、醫(yī)院內(nèi)獲得革蘭陰性菌感染,ESBLs高比例 不動(dòng)桿菌明顯增加 碳青霉烯類抗生素耐藥不動(dòng)桿菌明顯增加,Prevalence of ESBLs CHINET surveillance, China, 2005-2009,Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):528-531,美國(guó)醫(yī)護(hù)安全監(jiān)測(cè)網(wǎng)（NHSN）：多重耐藥G-菌感染,05-0

18、9年 CHINET監(jiān)測(cè)不動(dòng)桿菌占革蘭陰性菌比例,不動(dòng)桿菌耐藥性（CHINET數(shù)據(jù)）,%,year,2009年11家醫(yī)院1900株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)86.1%)細(xì)菌的耐藥率（%）,汪復(fù)等，CHINET，2009,恰當(dāng)?shù)目咕幬镞x擇？,需評(píng)估致病菌 腸桿菌可能性大？（ESBLs高） 非發(fā)酵菌可能性大？（不動(dòng)桿菌：CRAB） 抗菌藥物使用劑量,靜脈給予美羅培南或亞胺培南1g后血漿濃度與重要革蘭陰性菌MIC的關(guān)系,Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):461-3. S. Rangar Norrby, et al. 世界醫(yī)學(xué)雜志. 1998; 2(7)

19、: 59-62.,（不動(dòng)桿菌）,不動(dòng)桿菌,（泰能或美平劑量最?。?.0Q8H）,舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有內(nèi)源性抗菌活性,按照舒巴坦計(jì)算MIC分布,PK/PD參數(shù)模擬(sulbactam 1.0g),MIC值 （8ug/ML）,頭孢哌酮/舒巴坦協(xié)同和相加作用,TMICs 50%以上,如果CRAB治療選舒普深,您認(rèn)為舒巴坦的量應(yīng)該是多少？ A：1.0 Q12H B：1.0 Q8H C：1.0 Q6H D：1.0 Q4H,臨床病例,患者沈，女，50 2010-5-11行橋小腦角腫瘤切除術(shù) 術(shù)后患者出現(xiàn)鼻孔流液，考慮腦脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持續(xù)引流 2010-5-20開始發(fā)熱，體溫39度，頭痛明

20、顯,5月21，23，24，27，29，31日，6月1，2，4，6，7，10，11，13日腦脊液培養(yǎng)結(jié)果一致,舒普深 3.0g Q6H,CSF：WBC 2000，N 97.5%,鮑曼,術(shù)后第二周,腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng),Population analysis profiles of A. baumannii,Both the reference strain and the clinical isolate had an MIC of 1.0g/ml.,Resistant subpopulations,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 20

21、06, p. 29462950,PAPs of ZP06,ZP06 Colistin MIC=0.5g/mL,Free (1:106 dilution),0.5g/mL Colistin (1:106 dilution),10g/mL Colistin No dilution,Unpublicated data,A case: PDRAB meningitis,三、碳青霉烯類抗生素暴露后的革蘭陰性菌感染,腸桿菌科細(xì)菌極少（除非為耐藥株） 碳青霉烯類抗生素耐藥非發(fā)酵菌（尤其是不動(dòng)桿菌）明顯增加,After Carbapenem Exposure,Carbapenem-Resistant Ente

22、robacteriaceae Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia,Clostridium difficile MRSA VRE Fungi,碳青霉烯類的使用是IR-MDRAB出現(xiàn)的唯一獨(dú)立的高危因子 應(yīng)策略性地選用碳青霉烯類,Ye JJ, et al. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947,Suggestion:,R. Smolyakov et al. Journal

23、of Hospital Infection (2003) 54, 3238,患者存在MDR-AB危險(xiǎn)因素時(shí)，可經(jīng)驗(yàn)性使用A/S,Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii,Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOL

24、OGY, Nov. 2000, p. 40864095,Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa (CR-PA),Carbapenem Exposure CR-PA,RISK OF CR-PA CARRIAGE IN ICU PATIENTS. PENA ET AL. AAC, June 2007, p. 19671971,Journal of Hospital Infection (2005) 59, 96101,我國(guó)碳青霉烯耐藥銅綠假單胞耐藥機(jī)制研究 外膜孔蛋白OprD2缺失及表達(dá)量下降是主要耐藥機(jī)制,碳青霉烯類抗生素耐藥 銅綠假單胞菌,Real-time RT-PCR,綠膿桿菌感染：治療原則,首先區(qū)別定植和感染 綠膿桿菌感染單藥/聯(lián)合治療的爭(zhēng)論還沒有結(jié)束 缺乏嚴(yán)格的大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn) 下列情況下考慮聯(lián)合治療 綠膿桿菌肺炎合并菌血癥 感染性心內(nèi)膜炎 在細(xì)菌耐藥高發(fā)地區(qū)，先聯(lián)合用藥，等藥敏結(jié)果明確后再考慮是否停用一種藥物。 權(quán)衡利弊，使用多粘菌素,ATS指南推薦聯(lián)合抗綠膿,：若疑為ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不動(dòng)桿菌，碳青霉烯類抗生素是可以信賴的選擇。 若疑為嗜肺軍團(tuán)菌，則應(yīng)考慮與大環(huán)內(nèi)酯類（如阿