藥物效應(yīng)動力學(xué)

1、第三章 藥物效應(yīng)動力學(xué),Pharmacodynamics,藥物效應(yīng)動力學(xué),藥物的基本作用 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 藥物與受體,藥物的基本作用,藥物的效應(yīng)和作用,作用action = how the drug works 效應(yīng)effect = consequence of drug action on body,Aspirin,action,抑制PGs合成,effect,鎮(zhèn)痛、解熱,藥物對機體的初始作用，是動因,藥物作用的結(jié)果，是機體的反應(yīng),藥物作用與藥理效應(yīng) 腎上腺素 血壓上升 how? 腎上腺素 激動血管平滑肌受體（作用） (動因) 血管平滑肌收縮 （結(jié)果） 血壓上升（效應(yīng)）,藥物作用：藥物對機

2、體的初始作用，是動因。 藥理效應(yīng)：藥物作用的結(jié)果，是機體反應(yīng)的表現(xiàn)，即機體器官原有功能水平的改變。 兩種基本表現(xiàn)： 興奮：功能提高 抑制：功能降低,興奮與抑制的關(guān)系,腎上腺素,內(nèi)臟血管,骨骼肌血管,同一藥物對于機體的各種生理功能和同類器官都會產(chǎn)生不同的影響,藥物作用 選擇性（selectivity）： 特異性（specificity）：專一性 藥物作用特異性強不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)，二者不一定平行！ eg. 阿托品抗M受體作用，特異性強但選擇性不高，副作用多,二、治療效果（Therapeutic effect）,根據(jù)治療作用的效果，可將治療作用分為： 對因治療（etiological t

3、reatment） 對癥治療（symptomatic treatment）,急則治其標，緩則治其本； 標本兼治，是其道也。,三、不良反應(yīng)（Adverse reaction）,定義：凡與用藥目的無關(guān)，并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)，通稱為藥物不良反應(yīng)。 副作用（side reaction）：由于藥物選擇性低，在治療劑量下發(fā)生的，是藥物本身固有作用，可預(yù)料，隨用藥目的而改變。 毒性反應(yīng)（toxic reaction）：在劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng)，比較嚴重，可預(yù)知，應(yīng)避免發(fā)生。,后遺效應(yīng)（residual effect）：停藥后血藥濃度已經(jīng)降到閾濃度以下時殘存藥理效應(yīng) 停藥反應(yīng)（

4、withdrawal reaction）：突然停藥后原有疾病(癥狀）加劇， 又稱回躍反應(yīng)（rebound reaction）。 變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）：又稱過敏反應(yīng)（hypersensitive reaction）。 特點： 致敏物：藥物 代謝產(chǎn)物 雜質(zhì),免疫反應(yīng) ，半抗原 與劑量無關(guān) 與藥物原有效應(yīng)無關(guān) 藥理性拮抗藥無效,特異質(zhì)反應(yīng)： 特點： 非免疫反應(yīng) 高敏體質(zhì),與劑量有關(guān) 癥狀與藥物固有作用基本一致 藥理性拮抗藥有效,藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系（Dose-effect relationship）,什么是量效關(guān)系？ 如何反映量效關(guān)系？ 從量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念。,

5、量效關(guān)系（dose-effect relationship）：藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。 量效曲線（dose-effect curve）：以藥理效應(yīng)為縱坐標，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標作圖所得的曲線。,藥理效應(yīng)按性質(zhì)分為： 量反應(yīng)（graded response） 效應(yīng)強弱呈連續(xù)增減變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示，如Bp，HR 量效曲線：以效應(yīng)強度為縱坐標， 劑量/濃度為橫坐標：直方雙曲線(長尾S型曲線) 對數(shù)劑量/濃度為橫坐標：對稱的S型曲線,質(zhì)反應(yīng)（quantal response/all-or-none response）：藥理效應(yīng)不隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的

6、變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化 陽性或陰性，全或無方式表現(xiàn) 量效曲線： 以頻數(shù)為縱坐標，以劑量為橫坐標：常態(tài)分布曲線 以累加陽性率為縱坐標，以劑量為橫坐標：長尾S型曲線 以累加陽性率為縱坐標，以對數(shù)劑量為橫坐標：對稱S型曲線,Dose-response (dose-effect) curve,Pharmacological effects,最小有效量（minimal effective dose）：剛能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度，也稱閾劑量或閾濃度。 最大效應(yīng)（maximal effect，Emax）：也稱效能（efficacy） 半最大效應(yīng)濃度（EC50）：能引起50最大效應(yīng)的濃度。 效

7、價強度（potency）：能引起等效反應(yīng)（一般采用50效應(yīng)量）的相對濃度或劑量，值越小，強度越大。 斜率（slope）：提示藥效的強烈程度。,Dose-response (dose-effect) curve,Pharmacological effects,Drug potency,50,% of animal population tested,% of population tested,半數(shù)有效量（median effective dose，ED50）： 能引起50試驗動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)時的劑量； 半數(shù)致死量（median lethal dose， LD50 ）： 能引起50試驗動物出現(xiàn)死

8、亡時的劑量。 治療指數(shù)（Therapeutic Index, TI） TI =LD50/ED50,安全性評價指標 治療指數(shù) 安全范圍： ED95 LD5之間的距離 95%有效量 5%致死量 LD1/ED99,藥物與受體,受體(Langley & Ehrlich),受體（receptor）：是一類介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。,配體,配體（Ligand）：體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。 a)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì) b)外源性,受體特性： 靈敏性： 特異性： 飽和性： 可逆性： 多樣性

9、：,受體與藥物的相互作用,經(jīng)典的受體學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說(Clark) 受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，效應(yīng)的強度與被占領(lǐng)的受體數(shù)目稱正比，當受體全部被占領(lǐng)，出現(xiàn)最大效應(yīng)。 親和力（affinity）：藥物與受體結(jié)合的能力，可用達到50Emax所需的濃度來表示。 1954，Ariens修訂。 藥物與受體結(jié)合不因需要親和力，而且還需要有內(nèi)在活性才能激動受體產(chǎn)生效應(yīng) 內(nèi)在活性（intrinsic activity，）：藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。,D+R DR E RT=R+DR 代入,KD：平衡解離常數(shù)，表示藥物與受體親和力，KD越大,藥物與受體親和力越小(反比),D = 0 E = 0 D

10、 KD E=Emax KD = D,KD：單位mol/L，引起最大效應(yīng)一半(50%受體被占領(lǐng))時所需的藥物濃度,親和力 KD 平衡解離常數(shù) 藥物與受體親和力 有單位(濃度單位 mol/L) KD越大,藥物與受體親和力越小(反比) pD2 親和力指數(shù) (正比) pD2 = -KD pD2越大,藥物與受體親和力越大（正比）,內(nèi)在活性 0 1,Endogenous ligand (e.g. endorphin on opoid receptor),Agonist (e.g. morphine on opoid receptor),Antagonist (e.g. naloxone on opoid

11、receptor),作用于受體的藥物分類,作用于受體的藥物分類,激動藥 agonist 完全激動藥 較強的親和力 較強的內(nèi)在活性（1） 部分激動藥 較強的親和力 內(nèi)在活性不強（ 1 ）,拮抗藥 antagonist,Reversible antagonist,Agonist,競爭性拮抗藥,與激動藥競爭同一受體，降低激動藥的親和力 不影響內(nèi)在活性，最大效應(yīng)不變 量效曲線平行右移 作用可逆，增加激動藥的用量，可恢復(fù)效應(yīng),拮抗參數(shù)pA2： 表示競爭性拮抗藥的作用強度。 當激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應(yīng)，則加入拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA

12、2。 pA2越大，拮抗作用就越強。,Irreversible antagonist,Agonist,非競爭性拮抗藥,親和力和內(nèi)在活性都降低 最大效應(yīng)下降 量效曲線右移（不平行）,Two State Receptor Model,Resting state R,Activated state R*,Full effect,partial effect,no effect,試驗中發(fā)現(xiàn)，往往激動藥與受體結(jié)合要比用拮抗藥拮抗快，why？ 激動藥只需一部分受體結(jié)合就能產(chǎn)生最大效應(yīng)，而產(chǎn)生最大效應(yīng)時，往往有9599的受體未被占領(lǐng)（儲備受體） 拮抗藥必須完全占領(lǐng)儲備受體后，才能發(fā)揮拮抗效應(yīng)。,受體類型,門控

13、離子通道型受體 G蛋白偶聯(lián)型受體 具有酪氨酸激酶活性受體 細胞內(nèi)受體 其他酶類受體,受體調(diào)節(jié),受體脫敏（receptor desensitization）：長期使用一種激動藥后，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。 受體增敏： 長期應(yīng)用拮抗藥造成的。,影響藥物效應(yīng)的因素,個體差異的產(chǎn)生： 藥物代謝動力學(xué)差異 不同個體或?qū)λ幬锏奈铡⒎植?、消除發(fā)生變異，導(dǎo)致藥物在作用部位的濃度不同，表現(xiàn)為藥物代謝動力學(xué)差異； 藥物效應(yīng)動力學(xué)差異 雖然藥物濃度相同，但反應(yīng)性不同，表現(xiàn)為藥物效應(yīng)動力學(xué)差異,一、藥物因素,藥物制劑和給藥途徑 劑型： 口服：片劑、膠囊、口服液； 注射：水劑、乳劑、油劑； 控釋

14、劑 不同的給藥途徑： Eg. 注射口服 制備工藝和原輔料不同 不同給藥途徑給藥時，產(chǎn)生不同的作用和用途：,藥物相互作用 協(xié)同作用：1+12 拮抗作用：1+12 相加作用：1+1=2,二、機體因素,年齡： 新生兒和老年人體內(nèi)藥物代謝和腎臟排泄功能不全 藥物效應(yīng)靶點的敏感性發(fā)生改變 老年人的特殊生理因素和病理因素 機體組成發(fā)生變化 老年人常需服用更多的藥物，發(fā)生藥物相互作用的可能性增加,性別 女性體重一般輕于男性 女性較男性有較高比例的脂肪 妊娠婦女 分娩過程,遺傳因素： 是藥物代謝和效應(yīng)的決定因素。 基因是決定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白及受體活性及功能表達的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是藥物代謝與反應(yīng)的決定因素。 遺傳多態(tài)性 藥物反應(yīng)種族差異,特異質(zhì)反應(yīng) 是一種性質(zhì)異常的藥物反應(yīng)，通常有害，甚至致命，常與劑量無關(guān)，即使是很小的劑量也會發(fā)生，只在極少數(shù)病人中出現(xiàn)。 與遺傳變異有關(guān),疾病狀態(tài) 肝腎功能損傷 小腸粘膜水腫：小腸或胰腺疾病或由于心衰或腎