抗惡性腫瘤藥-中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校ppt課件

1、.,1,第三十九章 抗惡性腫瘤藥,安徽中醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校 機(jī)能學(xué)教研室,.,2,惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病 防治：早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。采用手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療和免疫治療等綜合措施。 化學(xué)治療在綜合治療中占有重要地位，正由姑息治療向根治性治療過(guò)度。過(guò)去一些不可救治的惡性腫瘤已可治愈，如絨毛膜上皮癌、睪丸癌、淋巴肉瘤和乳腺癌等。,.,3,第一節(jié) 細(xì)胞增殖周期和 抗腫瘤藥物的基本作用,.,4,細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂完成，這段過(guò)程稱(chēng)為細(xì)胞增殖周期。 腫瘤組織細(xì)胞按其繁殖特點(diǎn)，可分為 增殖細(xì)胞群 非增殖細(xì)胞群（圖）,一、細(xì)胞增殖周期,.,5,細(xì)胞增殖周期及藥物作

2、用示意圖,.,6,1增殖細(xì)胞 是指正處于不斷按指數(shù)分裂增殖的細(xì)胞，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)起決定性作用。 生長(zhǎng)比率（growth fraction，GF）：即增殖細(xì)胞群在腫瘤全部細(xì)胞群的比例 GF值大，腫瘤生長(zhǎng)快，對(duì)藥物較敏感。 分期：G1期（DNA合成前期） S期（DNA合成期） G2期（DNA合成后期） M期（有絲分裂期）,.,7,2非增殖期細(xì)胞 包括 靜止期細(xì)胞（G0期） 無(wú)增殖力細(xì)胞 G0期細(xì)胞：是指有增殖能力但暫不增殖的后備細(xì)胞，對(duì)藥物不敏感。當(dāng)增殖周期中細(xì)胞被殺滅時(shí)，G0期細(xì)胞可進(jìn)入細(xì)胞周期增殖，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。 無(wú)增殖力細(xì)胞：無(wú)增殖能力或已進(jìn)入老化即將死亡，與藥物治療關(guān)系不大。,.,

3、8,二、抗惡性腫瘤藥的分類(lèi),.,9,1周期非特異性藥物（cell cycle non-specific agents，CCNSA） 能夠殺滅增殖各期細(xì)胞，如烷化劑、抗腫瘤抗生素等。 2周期特異性藥物（cell cycle specific agents，CCSA） 僅對(duì)增殖周期的某一期有較強(qiáng)的作用。如抗代謝藥（甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）主要作用于S期，長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿作用于M期。,（一）根據(jù)藥物作用于腫瘤細(xì)胞周期分類(lèi),.,10,（二）根據(jù)藥物作用機(jī)制分類(lèi)（圖）,1影響核酸合成 甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧 啶、阿糖胞苷、羥基脲等。 2破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能 烷化劑、絲裂霉素、博來(lái)霉素等。 3嵌入DNA干擾

4、轉(zhuǎn)錄RNA 放線(xiàn)菌素D、柔絲霉素、多柔比星等。 4影響蛋白質(zhì)合成 長(zhǎng)春堿類(lèi)、紫杉醇等。 5影響體內(nèi)激素平衡 腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等,.,11,抗惡性腫瘤藥的作用部位示意圖,.,12,（三）根據(jù)藥物的來(lái)源和化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi),1. 烷化劑 環(huán)磷酰胺、白消安、塞替派等 2抗代謝藥 甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、 阿糖胞苷等 3抗腫瘤植物藥 長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、紫杉醇等 4抗腫瘤抗生素 放線(xiàn)菌素D、平陽(yáng)霉素、絲裂 霉素等 5抗腫瘤激素類(lèi) 腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄 激素等 6其他抗腫瘤藥物 順鉑等,.,13,三、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng),抗惡性腫瘤藥選擇性低，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)增殖旺盛的正常組織

5、（如骨髓、淋巴組織、胃腸道粘膜等）也產(chǎn)生不同程度的損害。 毒性反應(yīng) 近期毒性 共有毒性 特殊毒性 遠(yuǎn)期毒性,.,14,（一）近期毒性反應(yīng),1共有毒性反應(yīng) （1）消化道反應(yīng)：常見(jiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等， 嚴(yán)重者引起潰瘍、胃腸出血等。 （2）骨髓抑制：可出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞 減少，甚至發(fā)生再生障礙性貧血。因此，應(yīng)、 定期檢查血象，同時(shí)注意觀(guān)察出血及繼發(fā)性 感染情況。 （3）脫發(fā)：因正常頭皮85%90%生發(fā)細(xì)胞處于活 躍的生長(zhǎng)期，大多數(shù)抗惡性腫瘤藥都會(huì)引起 不同程度的脫發(fā)，常于給藥后12周出現(xiàn)， 12個(gè)月最明顯，停藥后毛發(fā)可再生。,.,15,2 特殊毒性反應(yīng),（1）心、肺、肝、泌尿、神經(jīng)系統(tǒng)毒性：

6、 多柔比星可致心臟毒性； 博來(lái)霉素、甲氨蝶呤可致肺纖維化； L-門(mén)冬酰胺酶、放線(xiàn)菌素D、環(huán)磷酰胺可致肝臟損害； L-門(mén)冬酰胺酶、順鉑可致腎小管壞死； 環(huán)磷酰胺可致出血性膀胱炎； 順鉑可致神經(jīng)毒性、耳毒性。 （2）過(guò)敏反應(yīng)：L-門(mén)冬酰胺酶可致過(guò)敏,.,16,（二）遠(yuǎn)期毒性反應(yīng),1免疫抑制 參與免疫功能的細(xì)胞增殖、分化較快，易受抗腫瘤藥物的攻擊，因此，抗腫瘤藥對(duì)機(jī)體免疫功能都有不同程度的抑制，使接受化療的患者易受感染。 2致突變、致癌及致畸 多數(shù)抗腫瘤藥可損傷DNA，干擾DNA復(fù)制，導(dǎo)致基因突變；發(fā)生于一般組織細(xì)胞可致癌，以烷化劑最顯著；發(fā)生于胚胎生長(zhǎng)細(xì)胞可致畸，以抗代謝藥最強(qiáng)。 3不育癥 烷化劑

7、可影響生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，干擾生殖細(xì)胞的產(chǎn)生而致不育。,.,17,第二節(jié) 常用抗腫瘤藥,一、烷化劑 是一類(lèi)具有活潑烷化基團(tuán)的化合物。能與細(xì)胞中的DNA或蛋白質(zhì)分子中的羧基、巰基、氨基及磷酸基等基團(tuán)發(fā)生烷化作用，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害，甚至細(xì)胞死亡。 屬周期非特異性藥物。,.,18,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）,又名安道生。 是目前常用的氮芥類(lèi)烷化劑。 體外無(wú)活性，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)肝代謝生成醛磷酰胺，進(jìn)一步在腫瘤中分解為強(qiáng)效的磷酰胺氮芥，破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖。 有免疫抑制作用。,.,19,抗瘤譜廣，主要用于惡性淋巴瘤，療效顯著；對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性淋

8、巴細(xì)胞白血病、卵巢癌、乳腺癌、肺癌及鼻咽癌等也有一定療效。 不良反應(yīng) 骨髓抑制，白細(xì)胞減少、血小板減少； 也可引起脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎，嚴(yán)重者有血尿； 久用可抑制性腺，引起閉經(jīng)、精子減少。,.,20,塞替派（thiotepa，TSPA）,對(duì)各種腫瘤細(xì)胞均有殺滅作用，屬于周期非特異性藥物。 對(duì)腫瘤選擇性高，抗瘤譜廣。 對(duì)乳腺癌、卵巢癌療效較好，對(duì)膀胱癌、肝癌、宮頸癌、肺癌有一定療效。 不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)較輕,.,21,白消安（busulfan）,又名馬利蘭（myleran）。 對(duì)粒細(xì)胞的生成有明顯的抑制作用，是治療慢性粒細(xì)胞性白血病的首選藥物。 對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病急性

9、變及急性白血病無(wú)效。 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，久用可致肺纖維化、閉經(jīng)、睪丸萎縮等。,.,22,二、抗代謝藥,本類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與機(jī)體正常代謝物質(zhì)（如葉酸、嘌呤、嘧啶等）相似，可與其發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，干擾核酸的生物合成，從而阻止腫瘤細(xì)胞的分裂增殖。 主要作用于S期細(xì)胞。,.,23,巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）,又名6-巰嘌呤。為抗嘌呤藥。 在體內(nèi)先經(jīng)酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成。對(duì)S期細(xì)胞最有效，對(duì)其他各期也有效。 有免疫抑制作用。 主要用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病，因起效慢，常作為維持治療；大劑量對(duì)絨毛膜上皮癌也有效。 常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓

10、抑制，少數(shù)人可見(jiàn)黃疸和肝損害。,.,24,氟尿嘧啶fluorouracil，5-FU,又名5-氟尿嘧啶，為抗嘧啶代謝藥。 在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變?yōu)槊撗跣剀账幔蓴_DNA合成；也可嵌入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成。 對(duì)消化道癌（胃癌、結(jié)腸癌、食管癌、肝癌、胰腺癌等）和乳腺癌療效較好；對(duì)卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌等也有效。 不良反應(yīng)：主要是胃腸道反應(yīng)，重者出現(xiàn)血性腹瀉?？梢种乒撬?，導(dǎo)致脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等，偶見(jiàn)肝、腎毒性。,.,25,阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）,能選擇性抑制DNA多聚酶的活性而阻止DNA合成；也可攙入DNA中干擾其復(fù)制，使細(xì)

11、胞死亡。 S期細(xì)胞對(duì)其最敏感。 主要治療成人急性粒細(xì)胞性白血病或單核細(xì)胞性白血病。 不良反應(yīng)主要是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng),.,26,三、抗生素類(lèi),通過(guò)抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，干擾細(xì)胞分裂增殖而發(fā)揮其抗癌作用。 屬周期非特異性藥物。,.,27,放線(xiàn)菌素D （dactinomycin，DACT）,又名更生霉素。能嵌入DNA雙螺旋鏈的堿基對(duì)中，阻礙RNA多聚酶功能，阻止蛋白質(zhì)合成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。 抗瘤譜窄，對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎，療效較好，對(duì)腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌瘤也有一定療效。 不良反應(yīng) 骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)； 有局部刺激性，可致疼痛和脈管炎。 偶見(jiàn)脫發(fā)、皮炎、肝損害等。,.,28,博

12、來(lái)霉素（bleomycin，BLM）,又名爭(zhēng)光霉素，博來(lái)霉素A5又名平陽(yáng)霉素（BLMA5、PYM）。 能與DNA結(jié)合，引起DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制。 主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食道、陰莖、宮頸等），對(duì)淋巴瘤和宮頸癌也有一定療效。 骨髓抑制輕，有胃腸道反應(yīng)，大劑量可引起肺炎及肺纖維化,.,29,絲裂霉素（mitomycin C，MMC）,又名自力霉素。 能與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復(fù)制，也能使部分DNA斷裂。 抗癌譜廣，主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒細(xì)胞白血病等。為治療消化道癌的常用藥之一。 不良反應(yīng) 明顯而持久的骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)； 偶見(jiàn)肝、腎、心損害,.,30,多柔

13、比星（doxorubicin，ADM）,又名阿霉素。 能直接嵌入DNA堿基對(duì)之間，阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而抑制DNA和RNA的合成。 抗瘤譜廣，療效高，毒性低。 主要用于對(duì)其他抗惡性腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞性白血病或粒細(xì)胞性白血??；也可用于惡性淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等。常與其他抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。 不良反應(yīng)：骨髓抑制和心臟毒性，可引起心肌退行性病變和肌間質(zhì)性水腫；惡心、嘔吐、脫發(fā)、高熱等。,.,31,柔紅霉素（daunorubicin，DNR）,又名正定霉素。 作用及機(jī)制、臨床用途與多柔霉素相似 心臟毒性較大。,.,32,四、抗腫瘤植物藥,.,33,長(zhǎng)春堿類(lèi),長(zhǎng)春堿（vinblas

14、tine，VLB） 長(zhǎng)春新堿（vincristine，VCR） 干擾紡錘絲微管蛋白的合成，使其變性，從而抑制有絲分裂，屬于作用于M期的周期特異性藥物。 長(zhǎng)春堿主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤和絨毛膜上皮癌。,.,34,長(zhǎng)春新堿對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好。對(duì)惡性淋巴瘤也有效。 長(zhǎng)春堿主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，偶有外周神經(jīng)炎。 長(zhǎng)春新堿對(duì)神經(jīng)毒性突出，表現(xiàn)為四肢麻木及感覺(jué)異常、面癱等，骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)較輕。,.,35,紫杉醇（paclitaxel）,是從紫杉和紅豆杉中提取的二萜類(lèi)化合物。 能促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制微管解聚，從而阻礙紡錘體形成，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。 抗瘤譜廣，對(duì)

15、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、大腸癌有一定療效。 不良反應(yīng)：骨髓抑制、心肌毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)等。,.,36,五、抗腫瘤激素類(lèi),人體某些惡性腫瘤的發(fā)生與體內(nèi)相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。 應(yīng)用某些激素或拮抗劑調(diào)整體內(nèi)激素水平，可抑制腫瘤的生長(zhǎng)， 激素不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。,.,37,腎上腺皮質(zhì)激素,能抑制淋巴組織，促進(jìn)淋巴細(xì)胞溶解。 對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病及惡性淋巴瘤療效較好，作用快但不持久，易產(chǎn)生耐藥性。也可減少慢性淋巴細(xì)胞白血病的細(xì)胞數(shù)目。 對(duì)其他腫瘤無(wú)效。,.,38,具有免疫抑制作用，可助長(zhǎng)腫瘤擴(kuò)散，僅在腫瘤引起發(fā)熱不退，毒血癥狀明顯時(shí)，可少量短期應(yīng)用以改善癥狀，同時(shí)應(yīng)合用其他有效

16、的抗腫瘤藥和抗菌藥。,.,39,雌激素類(lèi),常用藥物有己烯雌酚，可抑制下丘腦及垂體激素分泌，減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪丸酮。 用于治療前列腺癌。也用于絕經(jīng)期乳腺癌而有廣泛轉(zhuǎn)移者。,.,40,雄激素類(lèi),常用藥物有丙酸睪酮、甲睪酮?？梢种拼贵w促卵泡素的分泌，減少雌激素的分泌。 主要用于晚期乳腺癌，尤其對(duì)骨轉(zhuǎn)移者療效較好。,.,41,他莫昔芬（tamoxifen，TAM）,為人工合成的抗雌激素藥?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似雌激素，能與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體，與雌激素受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物并運(yùn)入核內(nèi)，阻止染色體基因開(kāi)放，從而抑制雌激素依賴(lài)性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育。 主要用于治療乳腺癌，絕經(jīng)前、后均可用，但對(duì)絕經(jīng)后的高齡患者療效

17、更好。 不良反應(yīng)：輕，有胃腸道反應(yīng)，大劑量可致視力障礙,.,42,氟他米特（flutamide）,又名氟他胺。 為非甾體抗雄激素藥物，能阻斷前列腺內(nèi)二氫睪丸素與細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合，抑制睪丸素轉(zhuǎn)變?yōu)槎洳G丸素，從而抑制雄激素對(duì)前列腺生長(zhǎng)的刺激作用，使前列腺萎縮。 主要用于需要雄激素阻斷治療的前列腺癌。 不良反應(yīng)：男性乳房發(fā)育、胃腸道反應(yīng)等。,.,43,六、其他類(lèi),依托泊苷(etoposide，VP-16) 又名鬼臼乙叉甙。 作用于DNA拓樸異構(gòu)酶，導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)破壞，抗瘤譜廣，對(duì)S期和G1期細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用。 主要用于小細(xì)胞肺癌和睪丸腫瘤，也可治療惡性細(xì)胞瘤，對(duì)腦瘤亦有效。常與順鉑合用。 不良反應(yīng)：骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。,.,44,順鉑和卡鉑,順鉑（cisplatin，DDP） 又名順氯氨鉑，為含鉑無(wú)機(jī)絡(luò)合物，口服無(wú)效。 作用似烷化劑，屬細(xì)胞周期非特異性藥。 抗瘤譜廣，對(duì)睪丸腫瘤療效顯著，對(duì)卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、鼻咽癌、肺癌、惡性淋巴瘤均有較好療效，為聯(lián)合化療常用藥。 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制。 大劑量可引起腎臟毒性及聽(tīng)力減退。,.,45,卡鉑（carboplatin，CBP） 又名碳鉑，作用與順鉑相似，毒性較小。 主要用于不能耐受順鉑的睪丸癌、卵巢癌、鼻咽癌等。 不良反應(yīng) 主要是骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)。 耳、腎毒性明顯