技術轉移整體流程

1、技術轉移整體流程,2018年9月,一、技術轉移系列之1：準備篇 二、技術轉移系列之2：項目團隊篇 三、技術轉移系列之3：規(guī)劃篇 四、技術轉移系列之4：計劃篇 五、技術轉移系列之5：風險評估篇 六、技術轉移系列之6：差距分析篇 七、技術轉移系列之7：綜述篇,目錄,一、技術轉移系列之1：,準備篇,01,前言,隨著技術轉移風險評估和差距分析工作的結束，技術轉移工作進入準備階段，為開始進行分析、工藝轉移的具體實施提供充分的條件。準備階段需要進行的活動一般包括：技術轉移方案的編寫、文件轉移、物料的準備、人員的培訓、設施設備的采購改造與確認等內容。,技術轉移方案 總體轉移方案是根據風險評估和差距分析結果確

2、定的，包含了風險評估和差距分析中制定的風險緩解措施?？傮w轉移方案一般由各子方案組成，主要包括廠房設備方案、工藝轉移方案、清潔工藝轉移方案、分析方法轉移方案等。 物料確認 1、原輔料確認 如果接收方沒有轉入產品生產所需原輔料的合格供應商，或者其他原因，接收方可能需要改變原有原輔料的廠家的情況，接收方需要新增或變更原輔料供應商。,對需要審計的供應商質量保證部制定審計計劃，審計后采購物料，必要時結合對產品影響考慮穩(wěn)定性考察；對于不需要審計的供應商，質量保證部根據轉出方提供供應商檔案對其審核確認，確認后采購物料。 2、內包裝確認 需要考察直接接觸產品包裝材料對產品指標的影響，不同產品應結合產品特性制定

3、可接受標準。 文件的轉移 技術轉移小組依據產品特性、注冊法規(guī)要求等編寫文件轉移包目錄。技術轉移包可能包括以下內容：,技術轉移小組接收方成員依據轉移文件包目錄審核轉出方提交的轉移資料，對文件內容進行初步核對。 3、設備設施確認 由于接收方設備與轉出工藝可能存在的風險或差距，需要采購新設備或對原有設備進行改造。 a、對需要采購設備，設備部制定采購計劃，協(xié)助質量保證部評估并起草設備確認計劃，完成設備確認。 b、對于轉移使用或改造的設備、公用系統(tǒng)，設備部制定轉移計劃并協(xié)助完成設備確認。,人員培訓 技術轉出方負責對轉移的技術進行培訓，包括生產工藝技術和分析方法技術、設備操作等內容。接收方和轉出方進行溝通

4、，制定技術轉移的培訓計劃，由轉出方按照計劃對接收方的員工進行培訓，并對培訓的效果進行評估。 總結 技術轉移準備階段的目標是技術轉移過程的實施達到準備狀態(tài)，包括指導技術轉移實施的包含風險控制措施的技術轉移方案，以及相關措施比如廠房設施、設備、物料、人員技能的準備活動等，這些措施為實現(xiàn)分析方法、生產工藝等技術的成功轉移奠定了良好的基礎。,二、技術轉移系列之2：,項目團隊篇,02,前言,技術轉移活動類型多樣。企業(yè)內的技術轉移活動，因轉出方和接收方均在該企業(yè)的管理體系內，其轉移流程相對可控，技術轉移項目團隊構成關系相對簡單。對于企業(yè)間的技術轉移活動，因轉出方和接收方具有不同的質量管理體系、不同的知識背

5、景，甚至是不同的藥政背景，其轉移流程相對復雜，技術轉移項目團隊需要更多的組織和溝通，而且將會面臨更大的挑戰(zhàn)。,技術轉移項目組 管理層： 技術轉移項目組在技術轉移項目中以項目團隊的形式出現(xiàn)，任命項目經理。項目經理可由技術轉移部門/公司代表擔任，其可代表各自上層管理者之間的利益，對技術轉移項目進度、完整度、轉移效果、成本預算等項目進行管理和監(jiān)控。 執(zhí)行層： 基于技術轉移活動可能存在的復雜性，技術轉移執(zhí)行項目組通常會涉及三個團隊：轉出方、接收方和第三方，具體職責如下圖所示：,技術轉移項目執(zhí)行組由技術轉移所必須的多學科主題專家（SME）組成，成員的組成由待轉移的產品知識、工藝知識及支持轉移所需的知識確

6、定。需要注意的是，轉出方和接收方雙方團隊中應各有相應團隊負責人進行協(xié)調，并且在轉出方和接收方中匹配合適知識的主題專家。,技術轉移項目專題專家的職責說明如下：,項目團隊成員可以開發(fā)里程碑和項目進度節(jié)點，確定技術轉移產品合適的生產批次數與驗收標準、技術轉移文件包并提供貫穿項目始終的知識轉移活動。 第三方在技術轉移項目中可以承擔技術轉移部門/公司，或是技術轉移項目組的管理職責，也可以承擔技術轉移執(zhí)行過程中所期望的主題專家職責。 總結 技術轉移項目團隊有明確的目標和驗收標準，有效的應用項目管理方法，能有效保證質量、進度和成本可控，從而進行一個成功的技術轉移活動。,三、技術轉移系列之3：,規(guī)劃篇,03,

7、前言,制藥生產中的技術轉移是一個比較復雜的項目，需要轉移的內容包括生產工藝、中控項目、原輔料和成品標準、檢驗方法及其它與產品質量相關聯(lián)的技術、知識等大量的內容，而且需要涉及多個部門或機構，它不是一朝一夕就能完成的。因此，在項目的早期形成一個合理的規(guī)劃，可以有效的促進技術轉移項目的開展，是進行成功技術轉移的基礎。,規(guī)劃,結合技術轉移系列之一：綜述篇中提到的WHO、ISPE、PDA技術轉移指南，將技術轉移活動的具體實施可分四大階段：計劃、準備、實施、關閉，每個階段應開展的活動如下圖所示：,1、項目計劃 首先是項目計劃階段，由技術轉移小組編寫技術轉移項目計劃，描述技術轉移的范圍，制定目標與可接受標準

8、，并明確各部門在技術轉移任務中的職責、團隊活動、項目活動的策略、變更控制等內容。 技術轉出方協(xié)助接收方對與項目相關的廠房設施、設備能力、產能，人員知識水平、技能等現(xiàn)有資源與成功轉移所需資源及流程之間的差距分析/風險評估，明確接收方的差距/風險。,2、 項目準備 根據風險評估和差距分析結果確定總體轉移方案?？傮w轉移方案應由各子方案組成，主要包括設施與設備方案，產品工藝方案，清潔工藝方案，分析方法方案等。 依據產品特性、注冊法規(guī)要求等編寫文件轉移包目錄，接收方成員依據轉移文件包目錄審核轉出方提交的轉移資料，對文件內容進行初步核對。 準備階段還需要進行物料的準備活動，包括供應商的審計、物料的采購等活

9、動。同時，人員的培訓,設施設備的采購、改造、確認等活動也需要在此階段進行。,3、項目實施 進入技術轉移的項目實施階段，首先是分析方法的轉移。分析方法的轉移包括包裝材料、原輔料、中間體、成品及清潔驗證中使用的分析方法。應該在生產工藝被轉移前對分析方法進行轉移從而確保后期對產品進行恰當的檢測。可以根據情況采取對比檢測、兩個或多個實驗室進行聯(lián)合驗證、再驗證或部分驗證等方式進行轉移。 工藝轉移可以根據物料工藝的情況開展小試研究、中試研究、試生產批次，之后進行三批工藝驗證批確認完成工藝的轉移。 清潔工藝的轉移根據情況進行清潔方法的開發(fā)與清潔驗證的研究，清潔驗證可與工藝驗證同步進行。 之后進行產品穩(wěn)定性考

10、察，完成驗證報告、技術轉移報告。,4、 項目關閉 項目的最后階段，需要總結項目的整體工藝概況、中控與產品放行及特征數據、設備列表、關鍵/主要偏差、取得的經驗教訓、技術轉移指標、所有成果、持續(xù)監(jiān)控轉移技術的工藝確認計劃。 總結 一個成功的技術轉移活動的第一步是形成合理的規(guī)劃，建立切實可行的時間線，能夠保證技術轉移過程高效率、低成本、符合法規(guī)要求，并且達到工藝的可重復性和產品質量的一致性。同時知識管理和質量風險管理的理念是實現(xiàn)成功技術轉移的關鍵要素，必須貫穿技術轉移的始終。,四、技術轉移系列之4：,計劃篇,04,前言,按照技術轉移系列之三：規(guī)劃篇建立的程序，在技術轉移項目啟動后，首先就是技術轉移計

11、劃階段。在此階段，將建立技術轉移項目計劃，在技術轉移開始時對界定的一些必要活動進行識別和控制。此計劃需要由技術轉移轉出方和接收方合作制定。,計劃的意義,技術轉移項目計劃必須盡早的建立，并寫明切實可行的時間線，在技術轉移整個過程的實施中可促進以下活動： 盡早建立計劃可準備充足的時間用于資源的協(xié)調、培訓、整改措施和轉移技術的進行。 充分有效的計劃以及預見潛在問題能夠加快技術轉移項目并防止拖延。 轉出方和接收方協(xié)作制定良好的項目計劃能夠幫助統(tǒng)一技術轉移團隊，確保不同階段在可交付成果、成功標準、所有權方面的意見一致。,計劃的制定,技術轉移接收方項目負責人指定技術轉移小組中的專人編寫技術轉移項目計劃，下

12、面是技術轉移項目計劃包含的推薦內容，由于項目的不同，可能需要調整： 定義項目總體范圍：應該包含了技術轉移涉及的項目和業(yè)務的綜述。 建立成功標準：標準應該是可測量并可實現(xiàn)的?？捎梦募C據來證明接收方可以再次展示所轉移的產品、工藝或方法，并且符合與轉出方協(xié)商的標準，則認為技術轉移成功。這可能包括所需批量、預期收率、成功的注冊和商業(yè)放行，符合項目時間和費用預算。 描述技術轉移團隊：明確技術轉移團隊利益相關者的團隊組成，以及潛在的子團隊的建立。 描述角色和職責：明確團隊成員相應的角色和職責。,計劃的活動： 項目被劃分為不同的階段，每個階段活動的時間限制和每個階段結束可接受標準、相應的評價和批準 技術轉

13、移中每個階段每個功能部門的資源需求 技術轉移形成的證明性文件（如技術轉移方案、風險評估報告） 確定技術轉移包中所需的信息 項目潛在風險-高風險的評估（如規(guī)模發(fā)生變化時對工藝認識不足、無法消除的重大缺陷、設備無法匹配）,調試和確認活動 驗證活動 溝通策略 生產計劃以及取樣計劃 數據分析計劃 變更控制 技術轉移項目計劃應由來自轉出方與接收方利益相關方的管理者進行審核和批準。需要注意的是，項目建立的時間線應當是可實現(xiàn)的，一個不可實現(xiàn)的時間線可能會導致團隊為了達成保證而接受不良風險。技術轉移項目計劃是一個動態(tài)管理文件，需要基于持續(xù)性的變化對技術轉移項目計劃不斷地重新審查并補充和更新（如風險評估）。,總

14、結,技術轉移項目計劃闡明了技術轉移項目整體范圍的戰(zhàn)略意圖和意義，建立了技術轉移雙方的團隊成員及其角色和職責，說明了技術轉移項目的付出和時間，并確定了成功標準，辨識了風險。此計劃有助于轉移雙方的管理和團隊成員對項目的理解，建立切實可行的技術轉移項目計劃是實現(xiàn)成功技術轉移的第一步。,五、技術轉移系列之5：,風險評估篇,05,前言,質量風險管理是技術轉移實現(xiàn)成功的必要因素之一。轉移時需遵照 ICH Q9 原則，并貫穿整個過程始終。技術轉移過程中的風險評估主要分為兩方面，多產品共線風險評估和現(xiàn)有生產線引入新產品對于新產品存在的風險。,多產品共線風險評估是擬增加產品對現(xiàn)有產品的多產品共線潛在影響產品質量

15、、交叉污染的可能危害和風險的全瞻性評估，以保證具有適宜的控制來以安全的方式生產這些產品。 首先從擬增加產品與現(xiàn)有產品的特性、工藝和預定用途考慮，初步分析其是否存在共線生產的可能性。 如可共線生產，進一步進行廠房、設施和設備的適用性分析，對廠房、設施和設備的共線生產適用性進行總體評價，針對高風險項目進行識別，并制定相應的風險控制措施，論證在充足的污染、交叉污染、混淆和差錯防護工作后，擬增加產品與現(xiàn)有產品共線生產的可行性。,1.多產品共線風險評估,2.現(xiàn)有生產線對于新引入產品存在的風險,技術轉移接收方對引入的新產品和工藝在轉入生產線的物料、廠房、設施、設備、人員、法規(guī)、文件、生產、實驗室控制、包裝

16、與標簽等方面存在的風險進行評估，針對存在的問題和風險制訂相應的優(yōu)化措施和驗證措施。 風險評估考慮的因素如下： 人員：對技術轉移項目團隊的建立、接收方現(xiàn)有人員的知識水平、技能水平進行評估，識別接收方在人員技能上可能存在的問題。,設施、設備：需對轉入生產線的整體布局，公用設施等情況進行評估，確認廠房設施能力是否滿足轉入的產品需求，設施、設備可能會帶來哪些風險。 原輔料、包裝材料：相關文件主要是質量標準（包括物料特性）和供應商。需詳細列出所有原輔料、包裝材料的特性及對生產工藝和制劑的影響，并評估新增加供應商的原輔料、包裝材料。 處方、工藝：比較轉出方和接收方物料來源，評估原料來源變化對處方工藝的影響

17、；比較轉出方和接收方設備差異，評估可能引起的工藝參數的變化；評估批量差異引起的工藝參數變化。 法規(guī)：轉移產品是否符合注冊法規(guī)及相應生產質量管理規(guī)范。,檢測：首先包含實驗室的檢測條件是否滿足檢測的需要，是否存在相應的檢驗儀器，儀器的精度性能是否能達到檢測的性能要求。檢驗方法不僅包括原輔料、包裝材料、成品、中間產品的檢驗方法，還包括清潔驗證的檢驗方法，評估研發(fā)階段的檢驗方法在商業(yè)化生產的適應性。 對各環(huán)節(jié)中的因素進行分析，列出風險評估中發(fā)現(xiàn)的風險點，進行逐一識別，查找導致風險的直接原因，以及可能的后果進行評估，根據風險等級制定相應的控制措施。 技術轉移接收方風險評估結束，由技術轉移風險評估小組起草

18、風險評估報告經相關部門和負責人審核批準。,3.總結,質量風險管理（QRM），是技術轉移中的關鍵部分。成功的技術轉移必須基于風險評估制定相應的控制策略，才能保證技術轉移后最終的產品質量，降低技術轉移對藥品的質量風險。,六、技術轉移系列之6：,差距分析篇,06,前言,在制藥企業(yè)的技術轉移過程中，轉出方和接收方出現(xiàn)的任何差異都可能會為產品的實現(xiàn)帶來潛在的風險，如，延長技術轉移時間、增加技術轉移活動的費用、影響轉移產品的質量。所以差距分析在技術轉移過程中是一項重要的工作，轉出方和接收方應該進行這些活動從而彌補知識和技術方面的差距，有效的促進技術轉移的開展。 在轉移前應為識別和解決差異進行充分的規(guī)劃，并

19、在制定技術轉移方案之前由轉出方和接收方各領域的主題專家組建差距分析小組開展技術轉移差距分析活動。,差距分析方法,差距分析是風險評估的一種，通過識別接收方現(xiàn)有情況與轉出方的技術要求或預期標準之間的差距，并提出相應的控制措施，確保產品引入的過程規(guī)范。 差距分析需要技術轉出方和接收方建立的差距分析小組從“人、機、料、法、環(huán)、測”方面進行對比分析。,1.人員 對接收方企業(yè)現(xiàn)有人員，根據產品特性、工藝要求、檢驗要求以及法規(guī)要求對相關人員的數量、教育背景、工作能力及經驗進行評估，以指導培訓計劃的制定。 2.廠房設施設備 1)廠房：與轉出方工藝布局圖對比分析，對接收方生產工序進行確認是否滿足生產要求。 2)

20、公用系統(tǒng)：與轉出方的生產情況以及產品工藝的要求對公用系統(tǒng)的設計、能力等方面進行分析。 3)設備：與轉出方研發(fā)設備或生產設備的原理、能力及工序對應設備要求等進行比較，根據比較結果以及預期用途，對商業(yè)化生產的設備性能提出設備方面要求。 4)儀器：與轉出方提供物料、產品檢驗儀器的型號、精度等進行分析。,3.環(huán)境 分析轉移雙方之間的氣候環(huán)境差異、接收方的空氣凈化系統(tǒng)能否滿足產品要求的儲存條件；接收方的核心潔凈級別是否與產品要求的匹配；針對于生產過程匯總的活性物質是否有防止交叉污染的控制措施。 4.物料 接收方與轉出方的物料清單及其質量標準、供應商進行對比分析。對于相同供應商評估供應商的管理和審計是否充

21、分；不同供應商評估分析是否需要新增供應商。,5.生產操作 與轉出方提供生產操作及工藝流程要求分析接收方目前的生產流程、生產工藝步驟，確定適用性。 6.檢測方法 與轉出方提供的檢驗方法對接收方現(xiàn)有的分析方法進行分析，評估技術轉移前后使用的檢驗方法的適應性，確定是否進行分析方法轉移或分析方法開發(fā)。 7.EHS 對預轉移產品的生產過程及操作進行分析，接收方是否需要特殊的人員防護，現(xiàn)有措施是否能滿足要求；對生產及檢驗中的物料、產品、廢棄物進行分析，評估接收方目前的防護措施及物料的處理方式是否滿足要求。,總結,差距分析是技術轉移中一個重要的準備活動，需要由雙方相應的主題專家從上述內容展開分析討論找出差異

22、，相關負責人組織小組成員對于存在的差距及風險等級進行討論，針對高風險因素制定相應的改進措施，并形成差距分析報告。差距分析報告中制定的措施是技術轉移方案的一部分，保證在技術轉移實施過程中解決所有的差異，實現(xiàn)成功的技術轉移。,七、技術轉移系列之7：,綜述篇,07,前言,在當前的制藥行業(yè)環(huán)境中，很多情況下均會涉及技術轉移活動，如新藥開發(fā)，企業(yè)建造新生產基地，集團并購等。技術轉移是制藥企業(yè)的一個熱點問題，同時也是一個難點問題，因其需要輸出方和接受方甚至還包含第三方等多方合作關系。技術轉移需要輸出方與接收方之間良好的協(xié)調來確保高效地完成技術轉移項目并確保成功。 技術的接收方和轉移方如何開展技術轉移過程中

23、的各項具體工作，我們將進行系列說明，本篇為技術轉移系列文章之一：綜述篇，意在對技術轉移活動中需要參考的指南進行概述說明。,背景,技術轉移是產品生命周期中的一個關鍵階段，如下圖所示： ICH Q10 制藥質量體系中說明“技術轉移活動的目標是，在開發(fā)與制造，和/或，制造現(xiàn)場之間轉移產品與過程知識，以便完成產品實現(xiàn)。這些知識形成了制造過程、控制策略、過程驗證方法與持續(xù)改進的基礎?！睂⒐に囖D移至一個可替代的場所發(fā)生在大多數產品生命周期的各個階段，如從研發(fā)、放大、生產、到上市后階段。,參考指南,在技術轉移項目執(zhí)行過程中，有三份指南可供不同類型的技術轉移項目參考： 1、WHO第961號技術報告 附件7 藥

24、物生產技術轉移指南 該指南適用于原料藥生產活動、散裝物料的生產和包裝、制劑成品和/或的生產和包裝、分析所用的檢驗方法。 在該指南中技術轉移被定義為“控制研發(fā)方和生產方，或兩個生產場所之間所有工藝及其文件和專業(yè)技術轉移的邏輯程序”。技術轉移是一個系統(tǒng)性的程序，遵守該程序是為了能將在研發(fā)過程中已記錄的知識和經驗轉移給一個適當的，承擔責任的經過授權的主體方。,該指南提到了為使轉移成功，應符合的一般原則和要求： 項目計劃應基于質量風險管理，對項目的質量方面起到指導作用 接收方和轉出方的產能應相似，但不是必須的，設施和設備應根據相似的操作原則進行操作 如有需要，應對轉出方和接收方進行綜合技術差距分析，包

25、括技術風險評估和潛在法規(guī)差距 接收方應具有經過充分培訓地員工，或培訓其員工 如果有文件化的證據證明接收方可以正常地再次生產出所轉移的產品、工藝或方法，使用其符合與轉出方協(xié)商同意的一系列既定的規(guī)格，則可以認為技術轉移已經成功。,2、ISPE 良好實踐指南 技術轉移（第二版） 該指南適用于分析規(guī)程技術轉移、原料藥（API）技術轉移、制劑（制劑生產工藝）技術轉移。 該指南中提到了質量風險管理是技術轉移的組成部分，應遵循ICH-Q9質量風險管理的原則。這將導致詳細的風險評估活動（如，使用工具：魚骨圖、失效模式與影響分析、差距分析），以及通過規(guī)定風險減緩計劃來控制風險。這可能涉及試驗，或是設施/設備改進，并在成功實施后，有助于將轉移過程風險與消極因素減緩至最小。 該指南提到為了使技術轉移成功，應考慮的項目包括： 1）符合預先設立標準的產品質量 基于有效地滿足產品質量、患者安全性與有效性要求以及商業(yè)要求,2）技術性能評價 已經同意的特定工藝成功日常運行的批次數目 如果接收單位可