藥物基因組學AND個體化給藥

1、藥物基因組學 AND個體化給藥,武警浙江總隊杭州醫(yī)院藥劑科,醫(yī)院業(yè)務授課系列,藥物基因組學的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。,藥物基因組學 AND 個體化給藥,眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。,藥物基因組學，又稱基因組藥物學或基因組藥理學，是藥理學或基因組學的一個分支。,主 要 內(nèi) 容,研究背景,藥物基因組學的概念,基因多態(tài)性與藥物作用相關性研究現(xiàn)狀,藥物基因組學研究在個體化給藥中應用,應用藥物基因組學指導用藥應符合以下原則：(1)患者；(2)基因；(3)基因檢測。,一是即有效又無毒副反應,二是有效但有

2、一定的不良反應,三是無效也無害,用藥后不但沒有效果，反而有比較嚴重的毒副反應,醫(yī)生和病人皆大歡喜，這是最好的結果,藥物進入人體 de 四種結果,病人在大多數(shù)情況下是可以接受的,好在多數(shù)醫(yī)生會在數(shù)天內(nèi)發(fā)現(xiàn)藥物無效會更換藥物，因此這種情況無傷大雅,最讓人無法接受和容忍，病人的病情雪上加霜！,一部分疾病得到了治愈或控制，但也難免有一部分藥物“文不對題”，最終醫(yī)生是“勞而無功”，加劇了目前已經(jīng)十分緊張的醫(yī)患關系。,不同藥物在人群中的有效率,Hong-Guang Xie，F(xiàn)rueb FW.pharmacogenomics steps toward Personalized Medicine Person

3、alized Medicine 2008;2:325327,比如： 有的人僅僅接觸極微量青霉素即發(fā)生過敏反應性休克，有的甚至死亡，而更多的人則無不良反應。,藥物的療效和毒副作用往往應人而異,不同病人對同一藥物表現(xiàn)出不同的藥物治療效果和毒副作用,長期困擾我們的問題,更多的現(xiàn)象是同一劑量，有些人表現(xiàn)為無效，有的人甚至中毒,又比如： 如欲達有效治療作用，不同人群服用華法林的劑量可相差 20 倍！,多因素影響患者對藥物的反應,老年人 兒童 新生兒,肝功能 腎功能 心功能,飲食 吸煙 合并用藥,藥物反應個體差異,出現(xiàn)這種現(xiàn)象原因的認識,不同病人對同一藥物表現(xiàn)出不同的藥物治療效果和毒副作用。 此外，更多的

4、現(xiàn)象是同一劑量，有些人表現(xiàn)為無效，有的人甚至中毒。,認識的過程,2. 藥代酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白、藥物作用靶點等的表達水平不同,多因素影響患者對藥物的反應,1. 個體之間 差異性,3. 基因組DNA雙等位基因上單核苷酸的多態(tài)性而至基因多態(tài)性,生物化學水平,分子生物學水平,生物個體水平,藥物基因組學的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。,藥物基因組學 AND 個體化給藥,眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。,藥物基因組學，又稱基因組藥物學或基因組藥理學，是藥理學或基因組學的一個分支。,主 要 內(nèi) 容,研究背景,藥物基因

5、組學的概念,基因多態(tài)性與藥物作用相關性研究現(xiàn)狀,藥物基因組學研究在個體化給藥中應用,應用藥物基因組學指導用藥應符合以下原則：(1)患者；(2)基因；(3)基因檢測。,概念：,藥物基因組學,人類基因 組計劃,藥理學 藥效學,藥物基因組學，又稱基因組藥物學或基因組藥理學，是藥理學或基因組學的一個分支。它是研究基因組或基因變異對藥物在人體內(nèi)吸收、代謝、療效及不良反應產(chǎn)生影響的現(xiàn)象及其機制，從而指導新藥開發(fā)和合理用藥的一門新學科。,藥物基因組學詮釋,HGP,PGx,和一般意義上基因?qū)W區(qū)別,藥物基因組學帶來的益處,過去,2001 年起,15 年,$8.8 億,平均需時,平均耗資,可為患者的選藥決策提供更

6、多信息，使之更好地進行靶向治療、降低不良反應以及對疾病的早期干預成為可能，從而獲得藥物經(jīng)濟學的最佳效益/成本比。,2 年,$3 億,有了具體而又明確的方向，不僅可大大加快開發(fā)新藥的速度，而且還可節(jié)約大量資金。,藥物基因組學為21世紀實現(xiàn)真正意義的個體化給藥從“One size ( or dose ) fits all 到 Is this drug ( dose ) for you” 打下了堅實的科學基礎。,藥物基因組學 AND 個體化給藥,眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。,藥物基因組學，又稱基因組藥物學或基因組藥理學，是藥理學或基因組學的

7、一個分支。,藥物基因組學的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。,主 要 內(nèi) 容,研究背景,藥物基因組學的概念,基因多態(tài)性與藥物作用相關性研究及現(xiàn)狀,藥物基因組學研究在個體化給藥中應用,應用藥物基因組學指導用藥應符合以下原則：(1)患者；(2)基因；(3)基因檢測。,個體化藥物治療涉及多因素,單獨分析某一變量的影響并不可靠，多因素分析結果更接近真實情況。,60%,病理機能 病程,人種、種族 家族遺傳,用藥方案 合并用藥,體內(nèi)過程,年齡、性別、體重 生理機能 生活習慣,40%,藥物療效和毒性的個體差異,基因組,藥代動力學,藥物代謝酶,藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運、靶點多

8、態(tài)性控制。,基因變異 (單核苷酸多態(tài)性),藥物轉(zhuǎn)運體,藥物靶點,藥效動力學,藥物療效和毒性的個體差異,PGx研究的內(nèi)容,研究內(nèi)容,基因多態(tài)性與藥物毒性,Example,基因多態(tài)性與藥效,基因多態(tài)性與耐藥、抗藥性,基因多態(tài)性和群體,內(nèi)容 1,內(nèi)容 2,內(nèi)容 3,內(nèi)容 4,* 基因多態(tài)性與藥物作用相關性的研究,CYP2C9催化代謝大多數(shù)的抗凝藥物, 該酶的基因變異會導致患者發(fā)生出血的嚴重不良反應, 甚至死亡。 DPYD功能缺陷一方面可以提高活性5-FU代謝產(chǎn)物的濃度，但同時也會產(chǎn)生嚴重的毒性不良反應。,阿片類藥物的主要作用位點阿片受體，研究顯示阿片受體基因的118位點具有多態(tài)性，其變異的發(fā)生率約為

9、10。突變后的阿片受體蛋白對-內(nèi)啡肽的結合能力比天然受體的親和力大3倍。,臨床上，為什么許多藥物長期使用會導致療效下降甚至無效？一些抗腫瘤藥物等。,6磷酸脫氫酶缺陷的多態(tài)性主要影響了非洲、亞洲、地中海人種的男性對許多藥物的敏感以及日本人對酒精的敏感性。,第一步,第二步,第三步,第四步,依據(jù)公共數(shù)據(jù)庫已報道的基因多態(tài)性及突變情況，結合觀察對象的基因組或基因測定數(shù)據(jù)，篩選可能的變異基因。,研究變異基因?qū)λ幬镂?、代謝、療效和不良反應的影響。,研制能夠用于判斷藥物療效和不良反應的基因診斷技術或開發(fā)變異基因診斷試劑盒。,在病人使用藥物之前，進行相關基因檢測，協(xié)助選擇合適的藥物，制定恰當?shù)挠盟巹┝亢陀盟?/p>

10、周期。,PGx研究步驟大致如下,個體化 藥物治療,PGx研究的對象,藥物代謝酶 基因,藥物轉(zhuǎn)運體 基因,藥物受體 基因,藥物基因組學研究的對象 主要是,通過明確這三類基因的序列及表達變化，來判斷藥物有效性、排泄規(guī)律及毒副作用。,研究現(xiàn)狀及問題,單位點、單因素分析占主要地位；基因型分析多于單體型分析，缺少多基因（多位點）多因素定量化的分析與方案。,缺乏能提供該類專業(yè)藥學服務的臨床藥師。,研究工作多為國外，樣本多為國外，且數(shù)量和深度有限，由于種族差異，國外研究結果對國內(nèi)臨床用藥指導意義有限。,研究結果多停留在定性分析上，可供臨床使用的定量化方案少。,多數(shù)研究停留在實驗室，缺少適于臨床工作的個體化方

11、案。,另外，人們（患者、醫(yī)生）的思想理念的接受也有一個逐步提高的過程，醫(yī)療經(jīng)費投入、醫(yī)保政策導向和基因檢測費用等問題，對該項工作的開展均有一定的影響。,研究 現(xiàn)狀,藥物基因組學 AND 個體化給藥,眾所周知，治療疾病的藥物成千上萬，即使針對一種疾病的治療藥物，往往也有數(shù)種甚至10多種。,藥物基因組學，又稱基因組藥物學或基因組藥理學，是藥理學或基因組學的一個分支。,藥物基因組學的研究步驟大致如下：(1)依據(jù)；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。,應用藥物基因組學指導用藥應符合以下原則：(1)患者；(2)基因；(3)基因檢測。,主 要 內(nèi) 容,研究背景,藥物基因組學的概念,基因多態(tài)性與藥物作用相

12、關性研究現(xiàn)狀,藥物基因組學研究在個體化給藥中應用,(1)患者的基因變異已經(jīng)被證明可以影響藥物療效或不良反應；,(2)基因檢測必須準確；,(3)基因檢測結果應尊重個人意愿進行保密。,應用藥物基因組學指導用藥應符合以下原則：,PGx指導用藥三原則,則,三,原,PGx干預施行個體化治療的藥物,藥物種類,1.臨床常用、需要長期使用的藥物。,2. 治療窗較窄、超過治療窗用藥風險增大。,3. 藥物反應個體差異大。,4. 沒有替代藥物可選。,* 逐步向用藥前讓患者接受基因檢測靠近,5. 特別昂貴、資源緊缺的藥物。,比較常用的藥物與PGx的關系,他汀類藥物,SLCO1B1基因的變異會導致其編碼蛋白在肝內(nèi)增加結

13、合他汀類藥物的能力，使藥物在體內(nèi)過量殘留。,硝酸甘油,乙醛脫氫酶2基因(ALDH2)如果有變異，則會降低酶的活性，無法產(chǎn)生有效 “一氧化氮”，使得硝酸甘油難以發(fā)揮藥效。,華法林,CYP2C9基因變異的個體在接受華法林治療時對劑量的需求低，達到穩(wěn)態(tài)濃度的時間比較長，在治療初期有更高的出血危險性。,別嘌呤醇,可能會有嚴重的皮膚反應。在使用別嘌呤醇的病人中，凡是產(chǎn)生皮膚不良反應者，100%會有HLA-B*5801基因變異。,卡馬西平,在亞洲人群中，每1000人就有1-6人會出現(xiàn)嚴重甚至致死的皮膚反應。其原因是患者具有人白細胞抗原等位基因HLA-B*1502。,伊立替康,UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(

14、UGT1A1)可以催化SN-38代謝為無活性的SN-38G。UGT1A1基因突變會造成中性粒細胞降低及其它毒性反應。,氨基糖苷類抗生素,大量研究證實，線粒體DNA 12S rRNA基因A1555G或C1494T這兩種基因變異，是氨基糖苷類抗生素引發(fā)感音神經(jīng)性耳聾的罪魁禍首。,氯吡格雷,CYP2C19基因的變異體對氯吡格雷的藥動學及藥效學均有不同程度的影響。有些變異可使藥效下降，有些變異則可增加出血的危險。,三個有意思的案例,男性患者，62歲，診斷：慢性淋巴系白血病，化療3個月后，因發(fā)熱、疲勞、呼吸困難入院；同時因幾年前發(fā)生創(chuàng)傷后癲癇而長期服用丙戊酸1500mg/d；入院后檢查雙側肺部有感染，還

15、發(fā)現(xiàn)酵母菌，,加拿大學者，報告1例產(chǎn)婦因外陰切開術止痛而給予可待因60mg/q12h，產(chǎn)后10天喂養(yǎng)不佳改用母乳泵喂養(yǎng)，到第12天嬰兒皮膚呈灰色，第13天死亡；監(jiān)測血濃度嗎啡為70ng/ml；而第10天時母親的嗎啡 ,瑞士籍某男性患者，在冬季發(fā)作抑郁癥時，即使服用正常劑量的三環(huán)類抗抑郁藥也發(fā)生較嚴重的不良反應，在了解患者病史時，醫(yī)師得知其母親對多種三環(huán)類抗抑郁藥很敏感(實際是一位CYP2D6基因多態(tài)性,寫在講座結束前的話,在世界范圍內(nèi)，藥物基因組學日益受到重視，它代表了藥物治療學新的發(fā)展方向。 盡管我國在藥物基因組學研究方面取得了一些進展，但臨床的應用卻是鳳毛麟角。,究其原因，主要有三個方面：,大眾（包括臨床醫(yī)生）對藥物基因組學的認識不足,患者不愿為基因檢測買單,目前的基因檢測制度限制了研究成果在醫(yī)院的使用,推動藥物基因組學為患者服務,個人建議一,制定新的基因檢測規(guī)范與制度，讓已確定的基因檢測早日走進醫(yī)院,個人建議二,國家藥監(jiān)局應要求藥物生產(chǎn)廠家注明所生產(chǎn)的藥物與藥物基因組學的關系,個人建議三,醫(yī)院應設立“藥