婦產(chǎn)科患者的出凝血問(wèn)題

婦產(chǎn)科患者的出凝血問(wèn)題ThrombosisandHemostasisRelatedIssuesinWomenandPregnancy正常妊娠期間生理性凝血活性增強(qiáng)能預(yù)防分娩時(shí)的過(guò)度出血，但也增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

妊娠與產(chǎn)后血栓栓塞的發(fā)生率增高4.5倍，在產(chǎn)后6周增高22倍。肺栓塞是導(dǎo)致母親死亡的主要原因，約占妊娠相關(guān)死亡的20%。另一方面，1.1%產(chǎn)婦有大出血的危險(xiǎn)，出血性疾病是重要因素。SeminThrombHemost2016;42:693–695.血栓形成的主要原因血栓性疾病主要可分為動(dòng)脈血栓（心肌梗死與腦卒中等）與靜脈血栓栓塞（深靜脈血栓形成與肺栓塞等）。動(dòng)脈血栓與靜脈血栓的發(fā)病機(jī)理不完全相同。在動(dòng)脈血栓的發(fā)生中血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害與血小板活化起了重要的作用，而靜脈血栓往往與凝血及抗凝過(guò)程的異常有關(guān)。

VTE的危險(xiǎn)因素——遺傳性

抗凝血酶III缺乏凝血酶原20210A基因突變先天性異常纖維蛋白原血癥XII因子缺乏蛋白C缺乏纖溶酶原缺乏

蛋白S缺乏纖溶酶原激活物抑制

V因子Leiden突變高同型半胱氨酸血癥（活性蛋白C抵抗）PREVALENCEOFPS,PC,ATDEFICIENCYANDAPC-RINTHECHINESEPOPULATION

Results:3493volunteers(1759womenand1734men)aged17to83wereincluded.Thenormalranges(mean±2SD)were:AT89-130%,PC69-151%,PS52-139%andAPC-R114-195secandtheprevalencesofthedeficiencieswere2.3%,1.1%,1.2%and1.2%,respectively.

Conclusions:ThisisthelargestsurveyconductedinChinatodeterminenormalplasmaactivitylevelsof3naturalanticoagulantsinhealthypopulation.TheprevalenceofAT,PC,PSactivitydeficienciesweresimilartothatreportedinotherAsiancountriesbuthigherthanthoseinCaucasians.

VTE的危險(xiǎn)因素——繼發(fā)性創(chuàng)傷/骨折外科手術(shù)后腦卒中腎病綜合征中心靜脈插管吸煙妊娠/產(chǎn)褥期急性心肌梗死惡性腫瘤肥胖長(zhǎng)途航空或乘車旅行口服避孕藥真性紅細(xì)胞增多癥高齡抗心脂抗體綜合征妊娠的高凝狀態(tài)

血漿纖維蛋白原濃度可升高一倍，因子Ⅻ、Ⅹ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅶ與Ⅴ水平升高，這些變化使凝血酶生成增加，同時(shí)抗凝活性減低。血小板活性增高。由于PAI-1與TAFI增高，纖溶活性降低。下肢靜脈血流減少（孕36周時(shí)為正常時(shí)的一半）。妊娠與DVT美國(guó)孕婦罹患靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率為1.72‰，而每10萬(wàn)人有1.1人死于靜脈血栓栓塞癥，在英國(guó)急性肺栓塞是孕婦急癥死亡的首要原因。

抗磷脂綜合癥抗磷脂綜合癥（APS）是一種由抗磷脂結(jié)合蛋白自身抗體引起的自身免疫性疾病，臨床特點(diǎn)為反復(fù)靜脈或動(dòng)脈血栓，和/或習(xí)慣性流產(chǎn)或死胎。發(fā)病率：40-50/10萬(wàn)人，5新病例/10萬(wàn)人。災(zāi)難性APS約1%APS患者表現(xiàn)為全身廣泛的小血管栓塞，病情進(jìn)展迅速。24%的病例由感染誘發(fā)；患者往往無(wú)靜脈血栓栓塞，但在很短的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)皮膚壞死、肝功能損害、腎功能不全、腦卒中和/或腎上腺皮質(zhì)功能不全，易導(dǎo)致肺功能衰竭或多臟器功能衰竭，死亡率高達(dá)50%。血栓風(fēng)暴病例口服抗凝劑有效的抗凝治療可以抑制DVT的擴(kuò)展，PE的發(fā)生，DVT的復(fù)發(fā)。有效的抗凝治療可以減少50％致死性PE發(fā)生。口服抗凝劑以華法令為主，在肝素持續(xù)治療至少4~5天后給予，在INR連續(xù)2天>2.0后停用肝素。在多數(shù)情況下華法令至少服用3個(gè)月，保持INR在2.0~3.0，但國(guó)人對(duì)華法令較敏感，劑量不宜超過(guò)3mg。華法林過(guò)量引起的出血女，43歲，因卵巢囊腫住院手術(shù)。術(shù)后3天每天均有大血腫。APTT86.7s，PT>120s，TT15.8s，F(xiàn)g3.1g/L，血小板165×109/L。擬診為DIC。追問(wèn)病史，因10年前瓣膜置換每日服用華法林（近半年為3mg/d），未作監(jiān)測(cè)。肝素LMWH抑制凝血酶的活性+±抗FⅩa++抗FⅩa/抗凝血酶比值1:12:1-4:1血小板數(shù)減少3%0.1%生物利用度30%～40％90％以上半衰期1-2h4-6hAPTT延長(zhǎng)延長(zhǎng)不明顯實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)需要不需要出血危險(xiǎn)性較高較低骨質(zhì)疏松較高較低給藥方法持續(xù)靜脈滴注皮下注射2次/d肝素與LMWH藥理與臨床特性的比較妊娠婦女VTE抗凝藥物的選擇必須同時(shí)考慮孕婦與胎兒的安全性。華法林通過(guò)胎盤，可能引起胎兒的畸形與出血。肝素不通過(guò)胎盤，也不引起胎兒的畸形，但可致孕婦HIT與骨質(zhì)疏松，并需定期檢測(cè)APTT。LMWH副作用少，生物利用度高，作用時(shí)間較長(zhǎng)。產(chǎn)前與產(chǎn)后出血率分別為1.41%與1.90%，血栓復(fù)發(fā)率1.97%，有較高的安全性與有效性。JThrombHaemost,2012，11:270–2819thed:ACCPEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelinesTheuseofanticoagulanttherapyduringpregnancyischallengingbecauseofthepotentialforbothfetalandmaternalcomplications.Forpregnantpatients,werecommendLMWHforthepreventionandtreatmentofVTE,insteadofUFH(Grade1B).9thed:ACCPEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelinesForwomenreceivinganticoagulationforthetreatmentofVTEwhobecomepregnant,werecommendLMWHovervitaminKantagonistsduringthefirsttrimester(Grade1A),inthesecondandthirdtrimesters(Grade1B),andduringlatepregnancywhendeliveryisimminent(Grade1A).

妊娠APS的治療

有妊娠丟失既往史的APS孕婦不管有無(wú)血栓都應(yīng)接受低分子量肝素與小劑量阿司匹林聯(lián)合治療。肝素與小劑量阿司匹林聯(lián)合治療后胎兒存活率為75.15%，而單用阿司匹林的效果最差。有血栓史的APS產(chǎn)婦從產(chǎn)前至產(chǎn)后6周應(yīng)給予血栓預(yù)防性治療，產(chǎn)前24小時(shí)暫停用藥?？鼓幬锏陌l(fā)展歷程普通肝素VKA低分子肝素靜脈間接Ⅱa抑制劑口服Ⅱa抑制劑口服Xa抑制劑1930s1940s1980s200220042008單靶點(diǎn)、直接、有效、安全、方便10thACCPVTE抗凝治療指南ForVTEandnocancer,aslong-termanticoagulanttherapy,wesuggestdabigatran(Grade2B),rivaroxaban(Grade2B),apixaban(Grade2B),oredoxaban(Grade2B)overvitaminKantagonist(VKA)therapy,andsuggestVKAtherapyoverlow-molecular-weightheparin(LMWH;Grade2C).ForVTEandcancer,wesuggestLMWHoverVKA(Grade2B),dabigatran(Grade2C),rivaroxaban(Grade2C),apixaban(Grade2C),oredoxaban(Grade2C).CHEST2016;149(2):315-352GuidanceformanagementoftheDOACsinVTEtreatment在DOACs大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)中，都將妊娠婦女VTE排除在外。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，達(dá)比加群與利伐沙班引起胚胎丟失與胚胎受損。在人類有限的資料中，達(dá)比加群可通過(guò)胎盤，利伐沙班引起胎兒發(fā)育減緩。JThrombThrombolysis(2016)41:206–232Rivaroxabanvswarfarininhigh-riskpatientswithantiphospholipidsyndrome59patientswererandomlyassignedtoreceiverivaroxabanand61toreceivewarfarin.Ofthe11eventsidentifiedintheon-treatmentanalysis,4wereischemicstroke,3weremyocardialinfarctions,and4weremajorbleedsinthepatientsallocatedtorivaroxaban,whereasinthewarfarinarm,therewere2patientswithmajorbleedingandnorecurrentthromboticevents.Thetrialwasstoppedearlybecauseofanincreasednumberofeventsintherivaroxabanarm.Blood.2018;132(13):1365-1371妊娠婦女抗血小板藥物的應(yīng)用大劑量阿司匹林可能引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，但低劑量(60–100mgdaily)未發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)，也不引起孕婦與胎兒出血。玻力維可能增加分娩或產(chǎn)后出血，應(yīng)在產(chǎn)前一周停藥。普拉格雷無(wú)報(bào)告。Circulation.2015;132:1354-1364.介入治療介入治療已越來(lái)越多地用于心腦血管疾病與DVT治療。介入性溶栓治療通過(guò)溶栓導(dǎo)管將高濃度的溶栓藥物直接注入血管的血栓部位，增加局部的藥物濃度以取得最大的溶栓效果同時(shí)降低了全身纖溶作用，減少出血的風(fēng)險(xiǎn)。導(dǎo)管接觸性溶栓治療已成為DVT溶栓的一個(gè)重要途徑。在介入治療后仍需用抗凝治療防止血栓的復(fù)發(fā)。TTP五聯(lián)征：血小板減少性紫癜、微血管病性溶血性貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、以及伴有發(fā)熱、不同程度的腎臟受累。Inrecentyears,thecriteriahavebeenrevisedsuchthatTTPshouldbeconsideredinthesettingofMAHAandthrombocytopeniaalone,although60%ofpatientswillpresentwithassociatedneurologicalabnormalities,includingalteredmentation,headache,paralysis,andcoma.RenalfailureandfeverarenotprominentfeaturesofTTP.Incidenceofobstetricalthrombotic

thrombocytopenicpurpuraTTP在人群發(fā)病率為2/10萬(wàn)，在妊娠婦女為10/10萬(wàn).在法國(guó)8908產(chǎn)婦中有4例TTP（3例為先天性，1例為獲得性），很多表現(xiàn)為先天性晚期發(fā)作，可能與妊娠期VWF升高有關(guān)。BMCPregnancyandChildbirth(2015)15:137TTP的治療血漿置換使TTP患者的死亡率從90%降低至10-20%，已成為最主要的治療措施。血漿置換的量應(yīng)相當(dāng)于患者體內(nèi)血漿的總量，即2000ml左右，每日一次，直至緩解。在緩解數(shù)日后血漿置換可逐漸停用。但如在減量或停用過(guò)程中又有復(fù)發(fā)，應(yīng)重新治療。先天性TTP可只補(bǔ)充新鮮血漿。產(chǎn)后出血的原因與處理原則在產(chǎn)后出血中，約5.8‰發(fā)生大出血（>2500ml）。主要原因?yàn)樽訉m收縮乏力與產(chǎn)道創(chuàng)傷/手術(shù)（80﹪），部分患者有先天性或獲得性凝血異常，子宮破裂，前置胎盤，DIC。治療措施：動(dòng)脈栓塞，子宮切除。新鮮血漿（與紅細(xì)胞比1:1），纖維蛋白原（維持≥2g/L），血小板，抗纖溶藥，重組活化因子Ⅶ。產(chǎn)科DIC

妊娠期的婦女表現(xiàn)為高凝狀態(tài)；隨著孕期的延長(zhǎng)，其程度逐漸增強(qiáng)，至產(chǎn)后才恢復(fù)正常。纖維蛋白原含量為正常非妊娠者的2—3倍。因子Ⅷ的增加也較明顯，可增至正常人的120％—180％。凝血因子的升高有利于正常生產(chǎn)后的及時(shí)止血，但也成為妊娠期DIC多發(fā)的基礎(chǔ)條件。此外，妊娠婦女的動(dòng)、靜脈與胎盤附著處相互溝通，并在子宮壁與胎盤之間形成絨毛間隙。分娩時(shí)胎盤絨毛、子宮蛻膜組織中所含的凝血活酶，易于從胎盤經(jīng)子宮進(jìn)入母體血循環(huán)，從而促進(jìn)DIC的發(fā)生。UnderlyingConditionsAssociatedwithDICBasicdiseaseratioofthediseasetoall(%)Infectiondiseases36.94Obstetriccomplications24.81Malignancies24.21Surgeryandtrauma4.34Iatrogenicfactor1.45Otherfactors

8.25

(一)羊水栓塞是產(chǎn)科的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，每8000至30000分娩過(guò)程中發(fā)生一例，死亡率高達(dá)60%-80%，是產(chǎn)科死亡的主要原因，瑞典統(tǒng)計(jì)資料顯示占產(chǎn)婦死亡的22%。絕大多數(shù)羊水栓塞DIC發(fā)生在分娩期間或分娩瞬間，僅20%出現(xiàn)在分娩過(guò)程前或破膜前；部分患者在發(fā)病前可能無(wú)任何先兆。羊水栓塞的發(fā)展極為迅速，突然發(fā)生嗆咳、呼吸急促與循環(huán)衰竭；并很快發(fā)生大量陰道出血與全身性出血。25%患者可在發(fā)病1h內(nèi)即不治身亡。(二)胎盤早剝

(三)死胎滯留(四)妊娠高血壓綜合征(五)其它妊娠期及產(chǎn)后重癥感染，流產(chǎn)，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，手術(shù)產(chǎn)科DIC的治療(一)原發(fā)病的治療或誘因的去除采取果斷的產(chǎn)科處理是治療DIC的關(guān)鍵。(二)抗感染及抗休克治療(三)抗凝治療肝素適應(yīng)證與用量隨病情而異。急性羊水栓塞時(shí)應(yīng)及時(shí)給予肝素。(四)大量輸注新鮮全血、新鮮血漿或新鮮冷凍血漿補(bǔ)充凝血因子。(五)抗纖溶療法不提倡給產(chǎn)科DIC患者單獨(dú)使用抗纖維蛋白溶解藥物。Case2wasa26year-oldfemale.Shewasnotedtohavedisproportionateandasymmetricmacrodactylyinherhandsandfeetseveralmonthsafterherbirth.Shewasgenerallyasymptomatic,hadnoeasybruisingorotherobviousmucocutaneousbleeding.Andtherewasnomentalretardationapparent.However,anantepartumhemorrhageresultedinmiscarriageatsixmonthsofherpregnancy.Thehemorrhagewassevereandcontinuedafteranevacuationoftheuterusandevenahysterectomyhadbeencarriedout.AlterationsofDICmarkersincase2withgianthemangiomas

PlateletsAPTTPTTTFibrinogenATD-dimer(×109/L)(s)(s)(s)(g/L)(%)(μg/L)

Beforesplenectomy7161.720.122.80.65019.1Aftersplenectomy11037.