第十一章生物堿天然藥物化學(xué)30課件VIP

第十一章生物堿天然藥物化學(xué)任務(wù)二學(xué)習(xí)理化性質(zhì)及提取分離方法一一般性質(zhì)1.形態(tài)——多為結(jié)晶固體，少為粉末；有熔點(diǎn)。少數(shù)常溫下——液體（多不含氧，若含多成酯鍵）毒藜?jí)Adl-anabasine菸堿nicotine檳榔堿arecoline一一般性質(zhì)2.顏色——多為無色或白色，少數(shù)有色。一一般性質(zhì)一葉萩堿成鹽后則無色。一葉萩堿（黃色）＋一一般性質(zhì)3.味覺——多具苦味。4.揮發(fā)性——多無揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。5.旋光性——多為左旋光性。受溶劑的影響有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象。如：菸堿中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。二堿性

2.堿性強(qiáng)弱的表示方法1.堿性的來源生物堿生物堿鹽二堿性

2.堿性強(qiáng)弱的表示方法游離堿濃度成鹽堿濃度pKa:<22-77-11>11極弱堿弱堿中強(qiáng)堿強(qiáng)堿二堿性影響因素雜化方式誘導(dǎo)效應(yīng)共軛效應(yīng)空間效應(yīng)分子內(nèi)氫鍵二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（1）雜化方式pKa:105-60-1吡啶pKa=5.2胡椒啶pKa=11.2二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）誘導(dǎo)效應(yīng)連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。胺伯胺仲胺叔胺pKa:9.310.610.79.74二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）誘導(dǎo)效應(yīng)氮原子附近若有吸電基團(tuán)，堿性減弱。3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（3）共軛效應(yīng)氮原子孤對(duì)電子對(duì)出于P-π共軛體系時(shí)，由于電子云密度平均化趨勢使其堿性減弱。二堿性吡啶pKa=5.2胡椒啶pKa=11.2二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）空間因素如在東莨菪堿中，由于三元氧環(huán)的存在，對(duì)氮原子上的孤對(duì)電子產(chǎn)生顯著的立體效應(yīng)，使N原子不容易給出電子，所以堿性減弱。二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)氫鍵

若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵，可使堿性增強(qiáng)。（指成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵）麻黃堿偽麻黃堿二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)氫鍵麻黃堿偽麻黃堿二堿性

3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)氫鍵異和鉤藤堿pKa=5.20和鉤藤堿pKa=6.32二堿性堿性強(qiáng)弱順序：結(jié)構(gòu)中有-COOH、Ar-OH基團(tuán)，則為兩性生物堿

氨供電堿性↑共軛、誘導(dǎo)吸電堿性↓

三.溶解度脂溶性生物堿水溶性生物堿兩性生物堿水溶性生物堿:季胺型和氮氧化物生物堿，可溶于水，甲醇、乙醇，難溶于親脂性有機(jī)溶劑。脂溶性生物堿：易溶于三氯甲烷，可溶于甲醇、乙醇、丙酮，難溶于水。生物堿鹽可溶于水，易溶于醇，不溶于親脂性有機(jī)溶劑。三.溶解度

(1)游離堿類別極性溶解性H2OCHCl3H+OH-非酚性較弱脂溶性-

++-季銨堿強(qiáng)水溶性+-++氮氧化物半極性中等水溶

+

±

++兩性:Ar-OH

較弱脂溶性

-

+++

-COOH

強(qiáng)水溶性

+

-

++*酸、堿均為1%。三成鹽生物堿成鹽的機(jī)理

生物堿與酸成鹽，對(duì)質(zhì)子化來說，仲胺、叔胺生物堿成鹽時(shí)，質(zhì)子多結(jié)合于氮原子。

季胺堿、氮雜縮醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨環(huán)效應(yīng)形式存在的生物堿，質(zhì)子化則往往并非發(fā)生在氮原子上。四生物堿的檢識(shí)用途：

鑒別——試管、TLC或PPC顯色劑；

提取分離——檢查是否提取完全。主要內(nèi)容：

1.沉淀試劑

2.反應(yīng)原理

3.反應(yīng)條件

4.結(jié)果判斷四生物堿的檢識(shí)

1.沉淀試劑

金屬鹽類：碘-碘化鉀（Wagner）KI-I2棕褐色沉淀碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3×KI紅棕色沉淀碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI2×2KI類白色沉淀若加過量試劑，沉淀又被溶解

四生物堿的檢識(shí)

1.沉淀試劑酸類——硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO2×12WO3

乳白色酚酸類——苦味酸(Hager試劑)

2,4,6-三硝基苯酚黃色復(fù)鹽——雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate)

硫氰酸鉻銨試劑，生成難溶性復(fù)鹽紫紅色四沉淀反應(yīng)

2.反應(yīng)原理：生成更大多分子復(fù)鹽和絡(luò)鹽生物堿鹽碘化鉍鉀紅棕色沉淀生物堿鹽苦味酸黃色沉淀四生物堿的檢識(shí)

3.沉淀反應(yīng)條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進(jìn)行；（若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時(shí)，含水量>50%；（當(dāng)醇含量>50%時(shí)可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。（如：過量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）四生物堿的檢識(shí)

4.結(jié)果的判斷（1）鑒別時(shí)每種Alk需采用三種以上沉淀試劑；直接對(duì)中藥酸提液進(jìn)行沉淀反應(yīng)，則陽性結(jié)果——不能判定Alk的存在

氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等+沉淀試劑——沉淀（2）顯色反應(yīng)Frohde反應(yīng)(1%的鉬酸鈉或5%鉬酸銨的濃硫酸溶液)

嗎啡呈紫色轉(zhuǎn)棕色

可待因呈暗綠色至淡黃色Mandelin反應(yīng)(1%釩酸銨的濃硫酸溶液)嗎啡呈藍(lán)紫色

可待因呈藍(lán)色

M

Marquis反應(yīng)（濃硫酸中含有少量甲醛）

嗎啡呈橙色至紫色

可待因呈洋紅色至黃棕色

Mm

五提取

（一）脂溶性生物堿的提取1.酸水提取法（離子交換樹脂提取法、有機(jī)溶劑萃取法、沉淀法）

2.醇類溶劑提取法

3.親脂性有機(jī)溶劑提取法（二）水溶性生物堿的提取1.沉淀法2.溶劑法

1.酸水提取：冷提法（滲漉法、冷浸法）酸性水——0.1%~1.0%H2SO4、HCl、HOAc等生藥H+/H2O藥渣Alk↓OH-/H2OH+/H2OOH-弱堿及雜質(zhì)親水性Alk一提取

1.酸水提取法此法缺點(diǎn)：

提取液體積較大（濃縮困難）提取液中水溶性雜質(zhì)多解決方法：（1）離子交換樹脂法（2）沉淀法五提取

1.酸水提取法

（1）離子交換樹脂法強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂生物堿鹽陽離子交換樹脂的銨鹽游離生物堿有機(jī)溶劑提取

1.酸水提取法（2）沉淀法①酸提堿沉法藥材沉淀H2OH+/H2O提?。患訅A堿化水溶性Alk、雜質(zhì)不溶或難溶性Alk一提取適用于堿性弱的生物堿一提取

1.酸水提取法（2）沉淀法②鹽析法：適用中等弱堿。黃藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀堿化至pH=9；加NaCl達(dá)飽和掌葉防已堿一提取

1.酸水提取法

（2）沉淀法③雷氏銨鹽沉淀法適用于季銨堿季銨堿的水溶液水溶液沉淀(雷氏復(fù)鹽)雷氏銨鹽沉淀沉淀濾液濾液(B2SO4)硫酸鋇沉淀季銨堿的鹽酸鹽加酸水調(diào)至弱酸性加新配制的雷氏銨鹽飽和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4飽和水溶液加入氯化鋇（BaCl2）

2.醇類溶劑提取法

生藥H+/H2O藥渣醇液OH-/H2O醇或酸性醇揮醇；加酸水堿性較弱的堿親水性AlkCHCl3沉淀AlkOH-/H2OCHCl33.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法生藥殘?jiān)麮HCl3CHCl3H+/H2O堿化（如NH4OH）（使Alk游離）滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀親水性Alk堿性較弱的Alk

（一）總生物堿的分離弱堿性生物堿、中強(qiáng)堿性生物堿和水溶性生物堿（二）單體生物堿的分離1、利用生物堿堿性的差異進(jìn)行分離2、利用生物堿或生物堿鹽溶解度的差異進(jìn)行分離3、利用生物堿特殊官能團(tuán)進(jìn)行分離4、利用色譜法進(jìn)行分離

二分離二分離生物堿的分離系統(tǒng)分離特定分離多用于基礎(chǔ)研究側(cè)重于生產(chǎn)實(shí)用總堿單體Alk的分離類別指酸堿性強(qiáng)弱部位指極性不同依據(jù)Alk的理化性質(zhì)二分離

1.根據(jù)Alk及其鹽的溶解度不同進(jìn)行分離

（1）已知成分——查文獻(xiàn)選擇結(jié)晶溶劑（2）未知成分——色譜方法進(jìn)行溶劑的選擇

2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法

首先考慮的問題：

所選溶劑pH值多少為宜？萃取幾次能完全？萃取溶劑的最佳體積？二分離

2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法（2）判斷分離的難易程度——萃取次數(shù)二分離

2.Alk堿性不同——pH梯度萃取法（2）判斷分離的難易程度——萃取次數(shù)β≥1001次萃取可達(dá)90%以上≥10萃取需10~12次≈2需1000次以上萃?。–CD法）≈1不能分離（3）萃取溶劑的最佳體積－－等體積萃取二分離3.色譜法⑴吸附劑：柱色譜法常用氧化鋁（偶用硅膠）；⑵展開劑：游離Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶劑洗脫⑶化合物極性判斷：①相似結(jié)構(gòu)：雙鍵多、含氧官能團(tuán)多——?jiǎng)t極性大②在含氧官能團(tuán)中：-COOH>Ar-OH>R-OH>-CHO>R=O>-COOR>R-O-R'>C=C>C-C長春花全草(干粉80目)苯滲漉液藥