4.口腔修復膜注冊審查指導原則

———附件4口腔修復膜注冊審查指導原則本指導原則旨在指導注冊申請人對口腔修復膜注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。本指導原則是對口腔修復膜注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循相關法規(guī)和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。一、適用范圍本指導原則所涉及的口腔修復膜一般與口腔用骨填充材料聯(lián)合使用，在口腔種植手術中用于重建缺失牙患者口內(nèi)種植區(qū)的牙槽骨骨組織，解決缺失牙患者口內(nèi)種植區(qū)水平或垂直骨量不足時阻止軟組織中成纖維細胞及上皮細胞長入，為增殖速度較慢的成骨細胞優(yōu)先進入骨缺損區(qū)提供時間與空間，引導骨組織/牙周組織再生?？谇恍迯湍ぐ凑战到馓匦苑譃榭晌漳ず筒豢晌漳?，材質(zhì)涵蓋高分子材料、金屬材料?？晌漳ぐㄌ烊缓秃铣删酆衔镱愋迯湍?，天然修復膜主要為動物源性膠原蛋白膜、絲素蛋白膜等，合成聚合物類修復膜包括聚乳酸膜等；不可吸收膜主要包括聚四氟乙烯膜、鈦金屬膜等。本指導原則適用于天然可吸收修復膜。對于不可吸收膜或鎂基合金、鋅基合金等其他可降解金屬合金材質(zhì)的可吸收膜、聚乳酸等可吸收合成聚合物類修復膜可參考本導則中適用部分。二、注冊審查要點（一）監(jiān)管信息1.產(chǎn)品名稱產(chǎn)品的命名需采用國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱，或以產(chǎn)品臨床預期用途、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《口腔科器械通用名稱命名指導原則》等相關法規(guī)的要求。本產(chǎn)品特征詞按照技術特點可包括“可吸收”“修復”“屏障”等，按照材料組成可包括“膠原”等，按照臨床使用部位可包括“口腔”。如口腔修復膜等。2.分類編碼依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》明確產(chǎn)品管理類別、分類子目錄名稱、一級產(chǎn)品類別、二級產(chǎn)品類別以及分類編碼。根據(jù)產(chǎn)品預期用途與作用機理，口腔修復膜產(chǎn)品為III類醫(yī)療器械，屬于17口腔科器械，一級產(chǎn)品類別為“17-08口腔植入及組織重建材料”，二級產(chǎn)品類別為“17-08-06骨填充及修復材料”。3.注冊單元劃分的原則產(chǎn)品注冊單元的劃分需符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊單元原則上以技術原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。對于原材料成分不同時，需劃分為不同的注冊單元，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成或加工處理方式不同而導致產(chǎn)品性能指標不同時，原則上劃分為不同注冊單元。例如，對于原材料成分不同時，如膠原蛋白、絲素蛋白材質(zhì)的產(chǎn)品，需劃分為不同的注冊單元；對于原材料來源生物種類不同的，如豬心包、牛心包、蠶繭來源的產(chǎn)品，需劃分為不同的注冊單元；對于同種生物來源，組織來源不同時，如牛心包、牛跟腱組織來源，需劃分為不同的注冊單元；對于同種生物來源，制備工藝不同的，如通過脫細胞、膠原提取工藝方式制備的，需劃分為不同的注冊單元。對于同一生物來源、組織來源、工藝處理的，如通過脫細胞處理的豬小腸粘膜下層組織制備的膠原膜，尺寸規(guī)格、外形設計不同的，可作為同一注冊單元。4.產(chǎn)品列表明確申報產(chǎn)品型號、規(guī)格的表述方式，明確型號規(guī)格的劃分原則。對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號規(guī)格的區(qū)別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、技術參數(shù)等內(nèi)容。（二）綜述資料闡述產(chǎn)品的原材料（動物源性產(chǎn)品應明確其組織類型、取材部位、種屬、地理來源、年齡等）、結(jié)構(gòu)及組成、使用方法及圖示、配合使用器械等，提供產(chǎn)品整體/局部結(jié)構(gòu)示意圖（如分層結(jié)構(gòu)、纖維排布方式）、掃描電鏡照片（如表面結(jié)構(gòu)、橫截面結(jié)構(gòu)、孔隙特性、纖維絲徑及分布）、產(chǎn)品降解信息（包括降解機理、降解產(chǎn)物、預期降解時間），明確產(chǎn)品的交付狀態(tài)、滅菌方式、無菌有效期。闡述產(chǎn)品的預期用途、工作原理或作用機理。2.產(chǎn)品的適用范圍和禁忌證產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符。2.1適用范圍適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認的術語或名詞。例如：產(chǎn)品與骨粉聯(lián)合使用，適用于口腔牙缺失需種植修復時起物理阻隔作用。2.2預期使用環(huán)境明確預期使用的地點（如醫(yī)療機構(gòu)），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。2.3適用人群明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。2.4禁忌證通過風險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群（如適用），認為不推薦使用該產(chǎn)品，應當明確說明。3.包裝說明提供產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。需以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說明所有包裝內(nèi)容物。通常情況下，該類產(chǎn)品以無菌狀態(tài)提供，注冊申請人需詳細描述與產(chǎn)品滅菌方法相適用的無菌屏障系統(tǒng)信息。對于含液體包裝，需明確液體信息，并考慮液體與包材料的浸提情況、液體在產(chǎn)品表面沉淀情況。4.研發(fā)歷程闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，需提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。5.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較列表比較說明申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理或作用機理、原材料、生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)組成、性能指標、適用范圍、使用方法及部位、降解性能等方面的異同。明確產(chǎn)品有無使用了新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能。6.申報產(chǎn)品上市歷史如適用，提交申報產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準時間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間、注冊申請人采取的處理和解決方案、相關部門的調(diào)查處理情況等進行描述。7.其他需說明的內(nèi)容如適用，明確與申報產(chǎn)品聯(lián)合使用實現(xiàn)預期用途的其他產(chǎn)品的詳細信息。對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，需提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。（三）非臨床資料1.產(chǎn)品風險管理資料注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照GB/T42062《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》），充分識別產(chǎn)品的設計、原材料、制造過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危險（源）、環(huán)境危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。風險管理報告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內(nèi)容參考GB/T42062第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時，申報資料中的風險管理報告需包括上述內(nèi)容，將風險管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。3.產(chǎn)品技術要求產(chǎn)品技術要求的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》的要求，需符合相關國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的相應要求。在此基礎上，注冊申請人需根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定確保產(chǎn)品安全、有效的技術要求。產(chǎn)品技術要求中試驗方法需依據(jù)有關國家標準、行業(yè)標準、國際標準制訂，或經(jīng)過驗證?？谇恍迯湍ぎa(chǎn)品可參考YY/T1794《口腔膠原膜通用技術要求》、YY/T1950《組織工程醫(yī)療器械絲素蛋白》等相關標準中適用的性能制定相應性能要求。3.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分的說明列表說明產(chǎn)品的型號、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號、規(guī)格的劃分說明。3.2性能指標3.2.1物理和機械性能指標3.2.1.1外觀。3.2.1.2尺寸及公差。包含長度、寬度、厚度、及公差要求，公差設置注意避免出現(xiàn)型號規(guī)格交疊。3.2.1.3結(jié)構(gòu)特性。包含孔徑大小、孔徑分布、孔隙率、絲徑及分布（適用于有絲徑設計的產(chǎn)品）。3.2.1.4熱變性/熱穩(wěn)定性（如適用）。3.2.1.5吸水性。3.2.1.6拉伸強度。3.2.1.7斷裂伸長率（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。3.2.1.8撕裂力（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。3.2.2化學性能指標（見表1）表1產(chǎn)品化學性能指標產(chǎn)品材料類型技術要求性能指標膠原蛋白酸堿度、重金屬總量、微量元素、化學成分含量（總蛋白含量、羥脯氨酸含量、膠原鑒定（如適用）、雜蛋白含量（如適用）、脂肪含量、熾灼殘渣（如適用）、添加物含量（如適用））、助劑殘留、干燥失重。絲素蛋白酸堿度、重金屬總量、氨基酸含量、化學結(jié)構(gòu)表征、化學成分含量（總蛋白含量、雜蛋白含量、脂肪含量、熾灼殘渣、添加物含量）、絲膠殘留、助劑殘留、干燥失重。上述各性能需結(jié)合產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、制備工藝等，參考YY/T1794《口腔膠原膜通用技術要求》、YY/T1950《組織工程醫(yī)療器械絲素蛋白》，對適用性進行判定。其他材質(zhì)的需要根據(jù)技術特征制定合適的物理、化學性能要求。3.2.3其他指標3.2.3.1無菌。3.2.3.2環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。3.3檢驗方法產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法（可參考本指導原則參考文獻中引用的相關標準）；自建檢驗方法需提供相應的方法學依據(jù)及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。3.4附錄成品材料的部分化學性能要求可以產(chǎn)品技術要求附錄形式載明，例如材料的紅外光譜等。附錄中不包含成品材料性能指標的具體檢驗方法描述，附錄中成品材料性能數(shù)據(jù)以研究資料形式提供。4.檢驗報告及典型性產(chǎn)品確定原則注冊申請人需提供符合醫(yī)療器械注冊申報法規(guī)文件要求的檢驗報告。若申報的產(chǎn)品包括多個型號，同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應當能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性、涵蓋所有的性能指標，并提供典型性檢驗樣品的確定依據(jù)。5.研究資料5.1物理和機械性能研究5.1.1非臨床物理和機械性能研究綜述撕裂力孔徑大小、孔徑分布、孔隙率、絲徑及分布（適用于有絲徑設計的產(chǎn)品），5.2化學/材料表征研究模擬產(chǎn)品臨床預期植入環(huán)境，評價產(chǎn)品降解各時間點的降解率、性能變化以及降解產(chǎn)物，分析產(chǎn)品降解率及降解產(chǎn)物對微環(huán)境的影響，結(jié)合臨床預期用途，論述產(chǎn)品滿足臨床需求。需結(jié)合產(chǎn)品臨床預期使用情形，結(jié)合同類已上市產(chǎn)品降解性能論述該產(chǎn)品降解周期的可接受性5.3生物學特性研究生物相容性評價應遵循GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》和YY/T0268《牙科學口腔醫(yī)療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》相關要求，參考《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》中的審查要點進行風險評價。生物學評價終點可參考GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》附錄A相關要求，一般包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應（或口腔黏膜刺激試驗）、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、植入反應、遺傳毒性和致癌性，必要時，開展生物學試驗。5.4對于通過提純?nèi)コ庖咴晕镔|(zhì)的產(chǎn)品，可通過雜蛋白的含量指標進行控制；對于通過脫細胞工藝去除免疫原性物質(zhì)的產(chǎn)品，可通過殘留細胞數(shù)量、殘留DNA數(shù)量和/或殘留α-Gal抗原的數(shù)量等指標進行控制；對于絲素蛋白類產(chǎn)品，還需考慮脫膠完成度/絲膠殘留研究。5.5動物試驗研究參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動物上進行動物試驗。如經(jīng)決策分析需開展動物試驗研究，可參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質(zhì)量保證》中相關要求進行。與組織（包括軟組織）愈合周期、生理性骨結(jié)合骨改建周期相適應，5.7穩(wěn)定性研究申報產(chǎn)品需參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則（2022年修訂版）》提供產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料。穩(wěn)定性研究一般包含貨架有效期、使用穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性，其中貨架有效期和運輸穩(wěn)定性研究包含器械本身性能穩(wěn)定性和包裝性能穩(wěn)定性兩方面，使用穩(wěn)定性可在性能研究中開展驗證。5.7.1貨架有效期醫(yī)療器械貨架有效期的驗證試驗通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗、實時穩(wěn)定性試驗兩類。無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。測試項目需評估產(chǎn)品隨時間老化的相關性能，包括器械自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩方面。其中器械本身性能穩(wěn)定性需提供老化前后產(chǎn)品關鍵性能的驗證對比資料。包裝系統(tǒng)性能測試（如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗等）主要目的是為了驗證包裝系統(tǒng)對微生物的屏障性能，即無菌狀態(tài)/微生物限度要求的保持。對于滅菌產(chǎn)品，需要明確滅菌方式與產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法的適配性。若注冊申請人提供其他醫(yī)療器械的貨架有效期驗證資料，則需提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗證資料。5.7.2運輸穩(wěn)定性提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中環(huán)境條件（包括氣壓、溫度、濕度等變化）不會對醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。運輸穩(wěn)定性驗證應依據(jù)適用的國內(nèi)、國際標準和驗證方案進行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等。5.8證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料注冊申請人可根據(jù)實際生產(chǎn)工藝流程提交適用的工藝驗證資料。（四）臨床評價資料注冊申請人需在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。1.同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)詳見《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。2.申報產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)經(jīng)評價，確需開展臨床試驗的，注冊申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展申報產(chǎn)品臨床試驗，則需嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》。注冊申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》的要求提交相關資料。（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿1.產(chǎn)品說明書和標簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和YY/T0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》中的相關要求。2.說明書需告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。對產(chǎn)品預期使用者的技術知識、經(jīng)驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說明書中需予以明確。（六）質(zhì)量管理體系文件按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關文件。參考文獻[1]中華人民共和國國務院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].[2]國家市場監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第47號[Z].[3]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式:關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告2021年第121號[Z][4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].[5]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械分類規(guī)則:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號[Z].[6]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號[Z].[7]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械分類目錄:總局關于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告2017年第104號[Z].[8]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則:總局關于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則的通告2017年第187號[Z].[9]國家藥監(jiān)局器審中心.無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則（2022年修訂版）：國家藥監(jiān)局器審中心關于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則（2022年修訂版）的通告2022年第12號[Z].[10]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）:國家藥監(jiān)局關于發(fā)布醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項注冊審查指導原則的通告2021年第75號[Z].[11]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質(zhì)量保證:國家藥監(jiān)局關于發(fā)布醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部