抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診治指南(2024年版)解讀

抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診治指南(2024年版)解讀主講人：XXX2025.5Contents目錄01指南更新要點(diǎn)概述02診斷要點(diǎn)解讀03治療方案解讀04預(yù)防措施解讀05多學(xué)科協(xié)作與臨床實(shí)踐意義01指南更新要點(diǎn)概述全球抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷（ATB-DILI）發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，我國(guó)發(fā)生率約為9.5%~14.1%，較之前有明顯升高，提示該問(wèn)題在我國(guó)結(jié)核病治療中愈發(fā)常見(jiàn)，需引起高度重視。01這一變化可能與結(jié)核病患者數(shù)量增加、抗結(jié)核藥物使用更廣泛以及診斷技術(shù)進(jìn)步有關(guān)，使得更多肝損傷病例被及時(shí)發(fā)現(xiàn)和記錄。02發(fā)生率變化流行病學(xué)更新新指南強(qiáng)調(diào)減少或避免其他損害肝臟藥物的合并應(yīng)用，中藥的合并使用需嚴(yán)格評(píng)估其獲益與風(fēng)險(xiǎn)，因中藥成分復(fù)雜，部分成分可能與抗結(jié)核藥物產(chǎn)生相互作用，加重肝臟負(fù)擔(dān)。例如，一些具有潛在肝毒性的中藥成分，如黃藥子等，若與抗結(jié)核藥物同時(shí)使用，可能增加肝損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，需謹(jǐn)慎選擇和搭配。新增風(fēng)險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素更新ATB-DILI的發(fā)生機(jī)制分為固有型、特異質(zhì)型和間接型，與多種機(jī)制密切相關(guān)，包括藥物代謝產(chǎn)物的直接毒性作用、免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)以及藥物對(duì)肝臟代謝通路的干擾等。固有型DILI與藥物劑量密切相關(guān)，如對(duì)氨基水楊酸鈉等藥物，在高劑量使用時(shí)更易引發(fā)肝損傷；特異質(zhì)型DILI則與個(gè)體的遺傳易感性有關(guān)，不同個(gè)體對(duì)同一藥物的反應(yīng)差異較大。機(jī)制細(xì)化發(fā)生機(jī)制更新02診斷要點(diǎn)解讀新指南提出肝臟生化診斷閾值僅適用于急性DILI的診斷，不適用于慢性和特殊表型DILI，對(duì)于伴有基礎(chǔ)肝病的患者，當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶較基線水平升高1倍或肝臟生化指標(biāo)顯著惡化無(wú)法用基礎(chǔ)肝病解釋時(shí)，應(yīng)懷疑DILI的可能性。例如，對(duì)于慢性乙型肝炎患者在接受抗結(jié)核治療時(shí)，若其轉(zhuǎn)氨酶水平在治療過(guò)程中較治療前基礎(chǔ)水平升高超過(guò)1倍，需高度懷疑抗結(jié)核藥物引起的肝損傷，而不能簡(jiǎn)單歸因于基礎(chǔ)肝病的波動(dòng)。生化診斷閾值調(diào)整建議結(jié)合RUCAM量表和專(zhuān)家意見(jiàn)進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估，以降低誤診和漏診，RUCAM量表從多個(gè)維度對(duì)藥物與肝損傷的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)分，結(jié)合專(zhuān)家的臨床經(jīng)驗(yàn)和專(zhuān)業(yè)知識(shí)，可更準(zhǔn)確地判斷肝損傷是否由抗結(jié)核藥物引起。例如，對(duì)于一位同時(shí)使用多種藥物的患者出現(xiàn)肝損傷，通過(guò)RUCAM量表評(píng)估各藥物的關(guān)聯(lián)性，并結(jié)合肝病專(zhuān)家的臨床判斷，可明確抗結(jié)核藥物在其中的作用，避免誤將其他藥物引起的肝損傷歸咎于抗結(jié)核治療。因果關(guān)系評(píng)估優(yōu)化診斷標(biāo)準(zhǔn)更新01ATB-DILI的嚴(yán)重程度分級(jí)調(diào)整為4級(jí)，更精準(zhǔn)地反映病情嚴(yán)重程度，1級(jí)為輕度，ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil<2×ULN；2級(jí)為中度，ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有癥狀性肝炎；3級(jí)為重度，ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有癥狀性肝炎并達(dá)到下述任何1項(xiàng)：（1）INR≥1.5；（2）腹水和/或肝性腦病，病程<26周，且無(wú)肝硬化；（3）DILI導(dǎo)致的其他器官功能衰竭；4級(jí)為致命，因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。02這種分級(jí)方法有助于臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地評(píng)估患者的病情，制定相應(yīng)的治療方案，如對(duì)于3級(jí)和4級(jí)的患者，需更加積極地進(jìn)行保肝治療和多器官功能支持，必要時(shí)考慮肝移植。分級(jí)細(xì)化嚴(yán)重程度分級(jí)調(diào)整03治療方案解讀推薦根據(jù)ATB-DILI的肝損傷類(lèi)型，合理選擇保肝藥物，對(duì)于肝細(xì)胞損傷型，可選用還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑等；對(duì)于膽汁淤積型，可選擇腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。還原型谷胱甘肽具有抗氧化作用，可清除自由基，保護(hù)肝細(xì)胞；甘草酸制劑能抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜；腺苷蛋氨酸可促進(jìn)膽汁分泌，改善膽汁淤積；熊去氧膽酸可溶解膽固醇，減少膽汁中膽固醇的沉積，從而緩解膽汁淤積癥狀。保肝藥物選擇細(xì)化01對(duì)于輕度肝損傷患者，可在密切監(jiān)測(cè)下繼續(xù)抗結(jié)核治療，并給予保肝藥物；對(duì)于中度及以上肝損傷患者，需暫?；蛘{(diào)整抗結(jié)核藥物方案，同時(shí)積極使用保肝藥物治療。例如，當(dāng)患者ALT升高超過(guò)5倍正常值上限，但無(wú)明顯癥狀且總膽紅素正常時(shí)，可在繼續(xù)抗結(jié)核治療的同時(shí)，給予還原型谷胱甘肽等保肝藥物，密切觀察肝功能變化；若患者出現(xiàn)黃疸、腹水等嚴(yán)重癥狀，需立即停用可疑的抗結(jié)核藥物，并使用多種保肝藥物進(jìn)行綜合治療。保肝藥物使用時(shí)機(jī)調(diào)整02保肝藥物應(yīng)用更新對(duì)于肝功能恢復(fù)后的患者，重新使用抗結(jié)核藥物需謹(jǐn)慎，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，如肝損傷的嚴(yán)重程度、恢復(fù)情況、藥物過(guò)敏史等，逐步加用藥物，并密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。例如，對(duì)于僅表現(xiàn)為輕度ALT升高的患者，待ALT降至<3倍ULN時(shí)，可先加用鏈霉素或阿米卡星、異煙肼和乙胺丁醇，每周復(fù)查肝功能，若肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加用利福平或利福噴丁，待肝功能完全正常后，視其基礎(chǔ)肝臟情況等考慮是否加用吡嗪酰胺。藥物重新使用原則當(dāng)無(wú)法組成有效抗結(jié)核治療方案時(shí)，可應(yīng)用環(huán)絲氨酸和利奈唑胺；對(duì)于合并基礎(chǔ)肝病或其他疾病的患者，建議進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，在專(zhuān)業(yè)藥師的參與下制定個(gè)體化治療方案。例如，對(duì)于一位患有慢性肝炎且對(duì)一線抗結(jié)核藥物耐受性差的患者，可通過(guò)多學(xué)科會(huì)診，綜合考慮患者的基礎(chǔ)肝病情況、藥物過(guò)敏史、藥物相互作用等因素，制定包含環(huán)絲氨酸和利奈唑胺在內(nèi)的個(gè)體化抗結(jié)核方案，同時(shí)在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)肝功能和藥物不良反應(yīng)。個(gè)體化方案制定抗結(jié)核藥物調(diào)整策略04預(yù)防措施解讀01高危因素篩查應(yīng)主動(dòng)篩查和監(jiān)測(cè)存在已知風(fēng)險(xiǎn)因素而又需使用抗結(jié)核藥物的患者，如老年人、酗酒者、合并肝炎病毒感染或慢性肝病患者、營(yíng)養(yǎng)不良者、HIV感染者以及具有遺傳易感因素的患者。例如，對(duì)于一位65歲、長(zhǎng)期飲酒且患有慢性乙型肝炎的結(jié)核病患者，在開(kāi)始抗結(jié)核治療前，需進(jìn)行全面的肝功能檢查、病毒載量檢測(cè)、肝臟影像學(xué)檢查等，評(píng)估其肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，并在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理可能出現(xiàn)的肝損傷。02預(yù)防性保肝治療對(duì)于有高危因素的患者，可考慮預(yù)防性使用保肝藥物，但需在權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎進(jìn)行，因目前對(duì)于預(yù)防性保肝治療的證據(jù)尚不充分，且存在一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和潛在不良反應(yīng)。例如，對(duì)于一位合并嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的結(jié)核病患者，考慮到其發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)較高，在開(kāi)始抗結(jié)核治療時(shí)，可在醫(yī)生的指導(dǎo)下預(yù)防性使用還原型谷胱甘肽等保肝藥物，但需密切觀察患者是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，并定期評(píng)估保肝治療的效果。高危人群識(shí)別藥物選擇與搭配在抗結(jié)核治療中，應(yīng)盡量避免同時(shí)使用多種具有潛在肝毒性的藥物，合理選擇藥物組合，減少肝臟負(fù)擔(dān)，同時(shí)根據(jù)患者的病情和藥物敏感性，個(gè)體化調(diào)整藥物劑量。例如，在制定抗結(jié)核方案時(shí)，避免將異煙肼、利福平和吡嗪酰胺等肝毒性較高的藥物同時(shí)大劑量使用，可適當(dāng)調(diào)整藥物劑量或更換為肝毒性較低的藥物，如乙胺丁醇等，以降低肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)測(cè)頻率與指標(biāo)對(duì)于接受抗結(jié)核治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，包括ALT、AST、ALP、TBil等，監(jiān)測(cè)頻率根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素和治療階段進(jìn)行調(diào)整，對(duì)于高?；颊?，治療初期應(yīng)每周監(jiān)測(cè)1次，病情穩(wěn)定后可每月監(jiān)測(cè)1次。例如，對(duì)于一位無(wú)高危因素的結(jié)核病患者，在治療初期可每月監(jiān)測(cè)1次肝功能指標(biāo)，若治療過(guò)程中出現(xiàn)乏力、食欲不振、尿色加深等肝損傷可疑癥狀，應(yīng)及時(shí)增加監(jiān)測(cè)頻率，每周監(jiān)測(cè)1次，以便早期發(fā)現(xiàn)肝損傷并及時(shí)處理。合理用藥與監(jiān)測(cè)05多學(xué)科協(xié)作與臨床實(shí)踐意義抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷的診治需多學(xué)科協(xié)作，包括結(jié)核病科、肝病科、感染科、藥劑科等，通過(guò)跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作，為患者提供全面、個(gè)體化的診療方案。例如，當(dāng)一位患者出現(xiàn)嚴(yán)重的抗結(jié)核藥物性肝損傷時(shí)，結(jié)核病科醫(yī)生負(fù)責(zé)評(píng)估結(jié)核病的治療情況和抗結(jié)核藥物的調(diào)整；肝病科醫(yī)生負(fù)責(zé)肝損傷的診斷、嚴(yán)重程度評(píng)估和保肝治療；感染科醫(yī)生協(xié)助排查其他感染因素對(duì)肝損傷的影響；藥劑科藥師負(fù)責(zé)藥物相互作用的評(píng)估和藥物劑量的調(diào)整，共同為患者的治療提供保障?？鐚W(xué)科團(tuán)隊(duì)組建建立多學(xué)科協(xié)作的診療流程，明確各學(xué)科在不同階段的職責(zé)和任務(wù)，加強(qiáng)信息共享和溝通，提高診療效率和質(zhì)量，減少誤診誤治和治療延誤。例如，當(dāng)患者在結(jié)核病科治療過(guò)程中出現(xiàn)肝損傷，結(jié)核病科醫(yī)生應(yīng)及時(shí)邀請(qǐng)肝病科和藥劑科會(huì)診，共同討論患者的病情和治療方案，會(huì)診后各學(xué)科根據(jù)自己的專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域制定相應(yīng)的治療措施，并在治療過(guò)程中定期溝通患者的病情變化，及時(shí)調(diào)整治療方案。協(xié)作流程優(yōu)化多學(xué)科協(xié)作模式該指南的發(fā)布和解讀有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷的認(rèn)識(shí)和診療水平，規(guī)范診治流程，減少誤診漏診，提高患者的治愈率和生存率。例如，通過(guò)學(xué)習(xí)指南，醫(yī)生能夠更準(zhǔn)確地識(shí)別抗結(jié)核藥物性肝損傷的早期癥狀和體征，及時(shí)進(jìn)行診斷和治療，避免病情惡化導(dǎo)致肝衰竭等嚴(yán)重后果，從而提高患者的治療效果和生活質(zhì)量。提高診療水平指南的推廣和應(yīng)用促進(jìn)了結(jié)核病學(xué)、肝病