淺析藥品GMP修訂草案鄧海根老師-09-08-04

DH

2009-08于SD淺談藥品GMP的修訂趨向denghg@內(nèi)容美國CGMP修訂及評估標(biāo)準(zhǔn)ICHQ8質(zhì)量源自設(shè)計(jì)-QbDICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理-QRM我國GMP修訂草案中潔凈度問題CGMP修訂及評估標(biāo)準(zhǔn)制訂、修訂三項(xiàng)原則CGMP的修訂新版CGMP于2008年12月8日生效修訂的目的是更新、闡明CGMP的要求，以便使它與FDA的其它法規(guī)及國際標(biāo)準(zhǔn)相一致。FDA認(rèn)為，向制藥行業(yè)提供一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)、最大限度地降低可能的危害…，…同時，在如何實(shí)現(xiàn)CGMP的方法上，力求給予企業(yè)以自由空間-足夠的靈活性修訂說明的目錄I.背景

II.法規(guī)修訂小結(jié)無菌制造工藝石棉過濾器雙重復(fù)核制其它次要的修訂內(nèi)容III.反饋意見及FDA的答復(fù)總體意見管路無菌制造工藝石棉過濾器雙重復(fù)核制對1996年提案的輕微修訂IV.影響分析V.環(huán)境影響VI.聯(lián)邦制度VII.1995年文件審核法FDA對CGMP修訂重點(diǎn)無菌制造Asepticprocessing其實(shí)是肯定了2004年9月由無菌制造工藝生產(chǎn)無菌藥品的CGMP指南（7萬中文字）；石棉過濾器的使用結(jié)論是禁止使用雙重復(fù)核VerificationbyaSecondIndividual由另一人對操作人員完成操作的檢查、確認(rèn)，修改后的稿體現(xiàn)了技術(shù)進(jìn)步，由計(jì)算機(jī)及其它自動記錄的裝置，經(jīng)驗(yàn)證后，只需要一個復(fù)核，不需要第二個去復(fù)核；手工操作不排除第二人復(fù)核。適用性質(zhì)量是CGMP的大環(huán)境實(shí)施GMP基本上只是改善質(zhì)量、保證一致性、產(chǎn)品安全性和有效性的管理手段。如果將產(chǎn)品質(zhì)量定義為滿足和超越用戶的需求和期望，那么，僅僅符合GMP要求，并不能保證（適用性）質(zhì)量。FDA力求通過二種手段強(qiáng)化對企業(yè)的監(jiān)管：一是FDA的工廠檢查計(jì)劃；二是鼓勵企業(yè)參加CGMP研討會，這種研討會通常由行業(yè)協(xié)會和企業(yè)聯(lián)合舉辦，并由監(jiān)管部門參與。CGMP的背景適用性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)GMP的理念賦予藥品生產(chǎn)企業(yè)以重大的責(zé)任遵循GMP規(guī)范是最低要求，它還不能確保生產(chǎn)企業(yè)完全達(dá)標(biāo)Theconcept=法規(guī)要求最后一句話體現(xiàn)適用性質(zhì)量的理念（我國目前還停留在合格性質(zhì)量的理念上）！Theconceptplacesalargeburdenonthemanufacturerofpharmaceuticals.Adherencetotheexplicitregulationsisarequiredminimum,butitisnotadequatetoensurethatamanufacturerisincompliance示例說明美國有一鎮(zhèn)痛藥“萬絡(luò)”VIOXX，…卡羅爾-思斯特女士的丈夫長期服用Vioxx，突發(fā)心臟病死亡，法院判生產(chǎn)廠賠償2.5億美元。產(chǎn)品注冊、檢驗(yàn)合格、符合GMP要求，出了問題，企業(yè)要負(fù)責(zé)—適用性質(zhì)量。我國是合格質(zhì)量的理念：產(chǎn)品檢驗(yàn)合格，企業(yè)可不負(fù)責(zé)任。例如，2005年6月16日到17日，泗縣19所學(xué)校2444名學(xué)生接種甲肝疫苗，當(dāng)天出現(xiàn)異常反應(yīng)。29日下午，治療和住院觀察的達(dá)263人。其中有明顯臨床癥狀的11人出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論群體性癔癥，檢驗(yàn)結(jié)果合格，不承擔(dān)責(zé)任。CGMP三大特征正如聯(lián)邦注冊所指出的那樣，…CGMP規(guī)范，從它的設(shè)計(jì)思想上說，大體具備三個特征：普遍的適用性：基本上適用于所有的藥品；充分的靈活性：在根據(jù)CGMP可作出完整判斷的同時，鼓勵創(chuàng)新；內(nèi)容的明晰性：條款闡述清楚、明確，足以使人理解規(guī)范的要求。GoodManufacturingPracticeForPharmaceuticalsAPlanforTotalQualityControlFromManufacturerFifthEdition,RevisedandExpandedDRUGANDTHEPHARMACEUTICALSCIENCESVOLUME109SidneyH.WilligProcess/ProductDesignEquipmentInstallationEquipmentOperationEquipmentuseinProcessingConfirmedValidationDataEvaluationinconsistentIQOQPQconsistent

Acurrent,althoughnotnecessarilypredominant,practiceisconsidered“good”if:ItisfeasibleformanufacturerstoimplementItcontributestoensuringthesafety,quality,orpurityofthedrugproduct.Thevalueofthecontributionsoraddedassuranceexceedsthecostinmoneyorotherburdensofimplementingorcontinuingthepractice.

以下Current/現(xiàn)行的實(shí)踐，盡管不一定達(dá)到流行、盛行的程度，可作為“良好”的原則標(biāo)準(zhǔn)：可行性：企業(yè)可以執(zhí)行；先進(jìn)性：有助于保證藥品的安全性、保證藥品的質(zhì)量或純度；經(jīng)濟(jì)性：規(guī)范的實(shí)施，不得帶來費(fèi)用過大、負(fù)擔(dān)過重而無實(shí)際意義的后果--不得勞而無果、浪費(fèi)資源FDA標(biāo)準(zhǔn)的三項(xiàng)原則Current的內(nèi)涵-1企業(yè)必須在控制手段及方法上跟上科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，按照制藥行業(yè)普遍認(rèn)可的設(shè)備、方法、控制和記錄來調(diào)整執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。即使在各個方面處于制藥行業(yè)的“平均水平”，也不能確保制藥企業(yè)符合要求，因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)不是“平均水平”，而是“良好”水平。因此，如果在制藥業(yè)引入了比現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)更好的實(shí)踐、做法，生產(chǎn)企業(yè)就可能有必要加以采用。Current的內(nèi)涵-2符合GMP并不是一個靜止的狀態(tài)，它不僅要求生產(chǎn)企業(yè)清楚制藥業(yè)現(xiàn)行的常規(guī)，而且要求企業(yè)清楚制藥行業(yè)中的創(chuàng)新。對企業(yè)的GMP執(zhí)法檢查、評估，是促進(jìn)企業(yè)不斷獲得行業(yè)常規(guī)和創(chuàng)新知識的手段，也是企業(yè)對現(xiàn)生產(chǎn)及控制系統(tǒng)進(jìn)行必要變更的方法。FDA實(shí)際上以“行業(yè)指南”的形式來引導(dǎo)企業(yè)GuidanceforIndustry

SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing-

CurrentGoodManufacturingPracticeU.S.DepartmentofHealthandHumanServices

FoodandDrugAdministration

CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)

CenterforBiologicsEvaluationandResearch(CBER)

OfficeofRegulatoryAffairs(ORA)

September2004PharmaceuticalCGMPs行業(yè)指南示例CGMP指南引言-鼓勵技術(shù)進(jìn)步本指南代表了FDA對這一課題的最新觀點(diǎn)。它并不賦予任何人某種特權(quán)，也不約束FDA和公眾的思想。企業(yè)可以采用本指南以外的其它方法和手段，只要所采用的方法和手段能滿足法規(guī)的要求。如想采用其它方法或手段，請與FDA負(fù)責(zé)本指南的人員討論。如不清楚FDA機(jī)構(gòu)的聯(lián)系方式，請見首頁的垂詢電話。I.引言II.背景

A.法規(guī)依據(jù)

B.技術(shù)框架III.范圍IV.廠房及和設(shè)施

A.關(guān)鍵區(qū)–100級區(qū)

B.潔凈控制區(qū)

C.潔凈區(qū)的隔離

D.空氣過濾

1.薄膜過濾

2.高效過濾器-HEPAE.設(shè)計(jì)V.人員培訓(xùn)、考核和監(jiān)控

A.生產(chǎn)人員

B.實(shí)驗(yàn)室人員

C.監(jiān)控計(jì)劃VI.原輔材料、容器和密封件

A.原輔材料

B.容器/密封件

1.準(zhǔn)備

2.容器密封系統(tǒng)的檢查VII.細(xì)菌內(nèi)毒素的控制VIII.時限控制IX.無菌工藝和滅菌的驗(yàn)證由無菌制造工藝生產(chǎn)無菌藥品

的CGMP-2004指南標(biāo)題1987首版，約17頁1991再版，無變更，其實(shí)為再次印刷1997再版，有所修改，9節(jié)2004現(xiàn)行版，大幅度修改63頁，12節(jié)，3個附件包括菌隔離操作器、吹-灌-封封工藝前的加工過程無菌灌裝間為全層流或B中A級，原萬級配液建議為1000級出版《指南》，技術(shù)手段與時俱進(jìn)，但CGMP法規(guī)相對穩(wěn)定無菌制造的無菌產(chǎn)品-修改情況《行業(yè)指南》的作用GuidanceforIndustry-行業(yè)指南文件旨在向企業(yè)提供信息和幫助。用以澄清FDA執(zhí)行法規(guī)的要求或國會要求實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)企業(yè)如何才能符合法令和規(guī)范的管理要求。此外，通過對具體方法和強(qiáng)制手段進(jìn)行回顧、研究/檢查的方式幫助FDA雇員，使他們能有效、公正、始終一致地履行FDA賦予的使命。小結(jié)FDA的CGMP以適用性質(zhì)量為標(biāo)準(zhǔn)；我國是合格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，CGMP只可供參考以《行業(yè)指南》引導(dǎo)企業(yè)，有較好的靈活性CGMP修訂所遵循的原則可行性：企業(yè)可以執(zhí)行；先進(jìn)性：有助于保證藥品的安全性、保證藥品的質(zhì)量或純度；經(jīng)濟(jì)性：不得勞而無果、浪費(fèi)資源二、ICHQ8(R)-Q10QbD質(zhì)量源自設(shè)計(jì)connectICH的組成EMEATheEuropeanMedicinesAgency歐洲藥品管理局EFPIAEuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesandAssociations歐盟制藥工業(yè)聯(lián)合會MHLWMinistryofHealth,LaborandWelfare,Japan衛(wèi)生勞動社會福利部JPMAJapanPharmaceuticalManufacturersAssociation制藥企業(yè)協(xié)會FDAFoodandDrugAdministration美國食品藥品管理局PhRMAPharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica觀察員

WHOWorldHealthOrganisation世界衛(wèi)生組織EFTAEuropeanFreeTradeArea歐洲自由貿(mào)易區(qū)（瑞士及加拿大）IFPMATheInternationalFederationofPharmaceuticalManufacturersAssociation國際制藥企業(yè)聯(lián)合會ICH文件制訂程序Step1：選定課題，由ICH專家起草指南Step2：ICH對草案進(jìn)行初審、批準(zhǔn)。Step3：聽取各國家、團(tuán)體的意見并進(jìn)行必要的修改。Step4：ICH協(xié)調(diào)各方意見，形成統(tǒng)一的文件Step5：各成員國將ICH制定的指南引入本國QbD的發(fā)展史QbD在半導(dǎo)體等其他工業(yè)行業(yè)中已經(jīng)成功運(yùn)用，大約20世紀(jì)90年代開始在制藥界，QbD是21世紀(jì)發(fā)展起來的質(zhì)量管理理念

QbD的概念QbD=QualitybyDesign=質(zhì)量源于設(shè)計(jì)ICHQ8R中的定義系指藥品開發(fā)的一個系統(tǒng)方法，它以預(yù)先確定的目標(biāo)為起點(diǎn)，以充分合理的科學(xué)和風(fēng)險管理為基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)對產(chǎn)品和工藝的充分了解。強(qiáng)調(diào)通過設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)并保證產(chǎn)品的質(zhì)量。QbD理解三步曲70%的藥品質(zhì)量問題可追溯到工藝開發(fā)過程研發(fā)過程的優(yōu)劣直接決定最終產(chǎn)品的質(zhì)量新《藥品注冊管理辦法》更強(qiáng)調(diào)申報資料的真實(shí)、準(zhǔn)確和完整性對藥品質(zhì)量理解的三個認(rèn)識階段：質(zhì)量依賴檢驗(yàn)生產(chǎn)保證質(zhì)量質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD--以科學(xué)態(tài)度實(shí)現(xiàn)監(jiān)管藥品藥品開發(fā)要求系統(tǒng)性：ICHQ8\Q9\Q10結(jié)合對配方、物料控制、產(chǎn)品的屬性及工藝等有更深入透徹的了解提出PAT、控制策略和RTR，更好保證質(zhì)量進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)和保證持續(xù)的技術(shù)改進(jìn)PAT=ProcessAnalyticalTechnologyRTR=RealtimereleaseQbD理念帶來的好處為了改進(jìn)和創(chuàng)新，企業(yè)需要一定的靈活性開發(fā)中構(gòu)思和設(shè)計(jì)(designspace)的變更，不需要政府的批準(zhǔn)。三贏結(jié)果：企業(yè)可以減少監(jiān)管壓力和降低生產(chǎn)成本；主管部門可以在不犧牲質(zhì)量的前提下，減小監(jiān)管壓力；病人可以獲得安全有效的藥物，產(chǎn)品質(zhì)量有更好的保證。QbD內(nèi)容和規(guī)范完整的QbD規(guī)范包括ICHQ8:PharmaceuticalDevelopmentICHQ9:QualityRiskManagementICHQ10：PharmaceuticalQualitySystemPAT:ProcessAnalyticalTechnology內(nèi)容頒布時間備注ICHQ8（R1）2008，11STEP5ICHQ92005，11STEP5ICHQ102008，06STEP5PAT2004，09FDAICH倡導(dǎo)的藥品質(zhì)量系統(tǒng)問題不在于每個系統(tǒng)運(yùn)行的良好與否，而在于這些系統(tǒng)能否非常協(xié)調(diào)地有效運(yùn)行監(jiān)管質(zhì)量系統(tǒng)ICH/non-ICH課題包括上報材料，系統(tǒng)回顧總結(jié)和檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)Q10ICHQ102008年6月進(jìn)入第五步質(zhì)量風(fēng)險管理Q9ICHQ92005年11月進(jìn)入第五步藥品研發(fā)Q8（R1）（產(chǎn)品和工藝知識）ICHQ8(R1)2008年11月進(jìn)入第五步QbD-內(nèi)容和規(guī)范-Q8Q8藥物開發(fā)有效的生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)確保了產(chǎn)品質(zhì)量和性能產(chǎn)品的特性是以了解制劑和工藝如何影響產(chǎn)品機(jī)理為基礎(chǔ)的持續(xù)改進(jìn)和實(shí)時的質(zhì)量保證QbD-內(nèi)容和規(guī)范-Q9Q9=質(zhì)量風(fēng)險管理(QRM)風(fēng)險評估應(yīng)該將可能的風(fēng)險與保護(hù)患者相關(guān)聯(lián)有充分的依據(jù)，憑數(shù)據(jù)說話鑒別、控制風(fēng)險決定:有科學(xué)依據(jù)包括的內(nèi)容:設(shè)計(jì)/工藝物料設(shè)施生產(chǎn)儲運(yùn)ProcessMaterialFacilityManufacturingDistributionPatientDesignOpportunitiestoimpactRiskusingqualityriskmanagementQbD-內(nèi)容和規(guī)范-Q10Q10制藥質(zhì)量體系建立、實(shí)施、維護(hù)為產(chǎn)品提供滿足患者、專業(yè)人員、政府、內(nèi)部客戶要求的全面體系它確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，包含四個要素：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)（CAPA）變更管理系統(tǒng)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量管理回顧制藥質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)PAT的主要內(nèi)容PAT的框架A.工藝的理解B.原則和方法1.PAT的方法 2.基于風(fēng)險管理的方法3.整合的系統(tǒng)方法4.實(shí)時放行C.實(shí)施策略PAT監(jiān)管方法QbD內(nèi)容和規(guī)范掌握風(fēng)險/控制風(fēng)險創(chuàng)新持續(xù)改進(jìn)最大限度地優(yōu)化變更管理的過程質(zhì)量源于設(shè)計(jì)藥品開發(fā)Q8質(zhì)量風(fēng)險管理Q9藥品生產(chǎn)質(zhì)量體系Q10QbD-關(guān)鍵詞QbD所涉及的關(guān)鍵概念目標(biāo)產(chǎn)品的特性(TargetProductProfile)關(guān)鍵參數(shù)(CriticalParameters)關(guān)鍵質(zhì)量屬性/指標(biāo)(CriticalQualityAttributes)設(shè)計(jì)空間(DesignSpace)控制策略(ControlStrategy)產(chǎn)品質(zhì)量生命周期(ProductQualityLifecycleImplementation)PAT確定目標(biāo)藥物特性--TPP確定目標(biāo)藥物關(guān)鍵質(zhì)量屬性

--CQA風(fēng)險評估--RA確定設(shè)計(jì)空間--DS控制戰(zhàn)略--CS生命周期管理--PQLIPAT工具可成為控制策略中的關(guān)鍵部分PAT工具高效率定義設(shè)計(jì)空間PAT工具可以幫助確認(rèn)關(guān)鍵參數(shù)QbD符合TPP理解控制確定產(chǎn)品的性能,安全性,有效性和質(zhì)量物料的特性及工藝對CQA的影響收集各種信息，確保獲得理想的質(zhì)量降低產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險促進(jìn)持續(xù)改進(jìn)與創(chuàng)新確定物料特性和工藝參數(shù)，將其產(chǎn)品CQAs相關(guān)聯(lián)QbD-PAT內(nèi)在的相關(guān)性示例說明某仿制產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)好的產(chǎn)品好的設(shè)備錯誤的設(shè)計(jì)思路不合理的計(jì)算機(jī)控制程序，即在無明確、可靠的工藝參數(shù)條件下，根據(jù)主觀的估計(jì)，來設(shè)定計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的控制程序結(jié)果：費(fèi)時、費(fèi)力，不得不走回頭路，在搞清楚工藝運(yùn)行參數(shù)后，對計(jì)算機(jī)程序作系統(tǒng)的調(diào)整質(zhì)量風(fēng)險管理-ICHQ9QualityRiskManagement什么是質(zhì)量風(fēng)險管理？歐盟GMP附錄-20目錄1.引言（略）2.范圍3.質(zhì)量風(fēng)險管理原則4.質(zhì)量風(fēng)險管理的基本程序5.風(fēng)險管理方法學(xué)6.將QRM融入企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的活動中7.定義8.參考文獻(xiàn)附錄I：風(fēng)險管理方法和工具附錄II：質(zhì)量風(fēng)險管理的可能應(yīng)用（提示）2.范圍本指南提供了質(zhì)量風(fēng)險管理原則和工具示例，它可應(yīng)用于藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的許多方面它適用于：原料藥、制劑、生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品研發(fā)、申報、生產(chǎn)、發(fā)運(yùn)、檢查等整個產(chǎn)品的生命周期選擇和使用：輔料、有機(jī)溶媒、包材和標(biāo)識類物料、其它組分3.質(zhì)量風(fēng)險管理的原則質(zhì)量風(fēng)險管理的二大原則：質(zhì)量風(fēng)險的評估應(yīng)以科學(xué)知識和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)并最終都應(yīng)和保護(hù)患者相關(guān)聯(lián)質(zhì)量風(fēng)險管理流程的投入水平、形式及文件化程度應(yīng)與風(fēng)險的水平相適應(yīng)forth4.質(zhì)量風(fēng)險管理的基本程序經(jīng)設(shè)計(jì)的系統(tǒng)程序，用于協(xié)調(diào)、促進(jìn)和改善質(zhì)量風(fēng)險相關(guān)的有科學(xué)依據(jù)的決策質(zhì)量風(fēng)險管理

的基本程序團(tuán)隊(duì)合作方式風(fēng)險評估風(fēng)險評估風(fēng)險分析風(fēng)險鑒別不可接受風(fēng)險溝通風(fēng)險管理工具開始質(zhì)量風(fēng)險管理過程風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受風(fēng)險回顧風(fēng)險回顧風(fēng)險管理過程的結(jié)果/輸出信息4.質(zhì)量風(fēng)險管理的基本程序何時著手及計(jì)劃質(zhì)量風(fēng)險管理？首先確定需解決的問題（如：難題和/或風(fēng)險問題）包括識別/鑒別潛在風(fēng)險的具體假設(shè)然后收集潛在風(fēng)險、危害或者影響人體健康相關(guān)的背景信息和/或數(shù)據(jù)資料確定決策人和必要的資源規(guī)定質(zhì)量風(fēng)險管理過程時間進(jìn)度表，以致在某一時間可作出某一水準(zhǔn)（級別、水平、程度）的決定4.質(zhì)量風(fēng)險管理的基本程序有明確的規(guī)章來判斷風(fēng)險嗎？如：法規(guī)應(yīng)對風(fēng)險進(jìn)行評估？有明確規(guī)定的“不作風(fēng)險管理”不需要風(fēng)險評估(按規(guī)定辦，無靈活性)按規(guī)程辦(如：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程)記錄結(jié)果、決定和措施BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.可能會出現(xiàn)什么樣的問題?2.其概率/可能性有多大？3.有什么后果（嚴(yán)重性）？無規(guī)定或需要說明理由你能回答風(fēng)險評估的問題嗎？能夠“非正式的風(fēng)險管理”開始風(fēng)險評估（風(fēng)險識別、分析、評價）開始風(fēng)險控制（選擇適當(dāng)?shù)拇胧?、方法）小組達(dá)成一致（搞小項(xiàng)目)選擇一種風(fēng)險管理的工具(如適當(dāng)，可選e.g.ICHQ9附件1)不能“正式的風(fēng)險管理”實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險管理過程做好各步驟的記錄RiskAssessment:RiskEvaluation風(fēng)險評估：風(fēng)險評價Apictureofthelifecycle生命周期圖概率可檢測性嚴(yán)重程度過去現(xiàn)在將來相關(guān)數(shù)據(jù)time影響能檢測到嗎？=風(fēng)險優(yōu)先排序的次序××發(fā)生的概率-由試驗(yàn)的次數(shù)來確定

可信度4.質(zhì)量風(fēng)險管理的基本程序5.RiskManagementMethodologyQRMdoesnotprovide

“driverslicences”質(zhì)量風(fēng)險管理并不提供“駕駛執(zhí)照”！方法要人去掌握，它不能替代主觀能動性和實(shí)踐！5.質(zhì)量風(fēng)險管理方法介紹失效模式和影響分析（FMEA=FailureModeEffectsAnalysis）將龐大復(fù)雜的工藝分析分解成易于處理的步驟失效模式，影響和危害度分析（FMECA=FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）FMEA&將后果嚴(yán)重性，發(fā)生可能性，發(fā)現(xiàn)可能性與風(fēng)險水平聯(lián)系起來故障樹分析（FTA=FaultTreeAnalysis

）故障樹模式與相關(guān)專家結(jié)合起來5.質(zhì)量風(fēng)險管理方法介紹-續(xù)危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）系統(tǒng)的,主動的和預(yù)防性的風(fēng)險管理方法危害和可操作性分析（HAZOP）發(fā)表獨(dú)創(chuàng)性意見/自由討論法預(yù)先危害分析（PHA）風(fēng)險事件發(fā)生的可能性風(fēng)險分級和過濾通過評估每個風(fēng)險相關(guān)因子對風(fēng)險進(jìn)行比較和分級質(zhì)量風(fēng)險管理-示例排放WFI因設(shè)計(jì)不合理受到污染說明虛線為洗瓶機(jī)外殼D為PW和WFI回路共用閥形式上增加了靈活性客觀上構(gòu)成了風(fēng)險點(diǎn)D處滲漏造成WFI嚴(yán)重缺陷正確設(shè)計(jì)：D處無閥門淋洗管3淋洗管4淋洗管5純化水待清潔瓶清潔瓶淋洗管2淋洗管1排放注射用水ABCED風(fēng)險管理的核心深刻了解產(chǎn)品生命周期的全過程，尤其要控制好此過程中的關(guān)鍵控制點(diǎn)努力將科學(xué)發(fā)展觀的理念，應(yīng)用到藥品生命周期的全過程中去，學(xué)習(xí)、兼容并汲取國際上成熟的經(jīng)驗(yàn)，科學(xué)、合理地將人、財(cái)、物放到質(zhì)量保證的各個環(huán)節(jié)上避免讓患者承受安全和療效的風(fēng)險教條、片面地實(shí)施GMP

→

難避風(fēng)險我國GMP的修訂2005年SFDA組織開展國內(nèi)外GMP對比調(diào)研2006-09組織有關(guān)專家，正式啟動了GMP修訂工作2009-05在全國4個省進(jìn)行評估性調(diào)研2009-06根據(jù)對草案的評估及收集意見，再次修改HVAC及潔凈區(qū)相關(guān)問題潔凈區(qū)的A、B、C、D級修改及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的原則學(xué)習(xí)、借鑒國際標(biāo)準(zhǔn)，兼容國際標(biāo)準(zhǔn)堅(jiān)持以質(zhì)量風(fēng)險管理的理念，從質(zhì)量源自設(shè)計(jì)入手，科學(xué)合理地修訂及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，以致在投入和回報/產(chǎn)出之間有適當(dāng)?shù)钠胶?，例如，可最終滅菌無菌藥品的無菌，其工業(yè)界的量化標(biāo)準(zhǔn)是≤10-6，制訂修訂某個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或條款，務(wù)必有科學(xué)的依據(jù)，監(jiān)管部門及企業(yè)均應(yīng)予關(guān)注中國人多，須特別珍惜社會資源！GMP“新”老標(biāo)準(zhǔn)比較區(qū)域98版風(fēng)速、換氣次數(shù)新版風(fēng)速、換氣次數(shù)增至%AA風(fēng)速：~0.25米/秒A風(fēng)速：0.45±20%米/秒180%無菌操作B+AC+A：A風(fēng)速0.25米/秒，換氣次數(shù)約400次/hr；萬級：一般按25次/hr，綜合后約100次/hr左右B+A級：A風(fēng)速0.45米/秒，換氣次數(shù)約為650次/hr；輔助房間等應(yīng)適當(dāng)提高，B級有A級層流貢獻(xiàn)30~45次/hr，綜合后150次/hr左右150%C配液區(qū)一般C區(qū)：25次/hr一般C區(qū)：~25次/hr基本相當(dāng)C+A灌裝間：~100次/hrC+A區(qū)灌裝間：~100次/hr基本相當(dāng)D原30萬級：~12次/hr~15次/hr略有增大壓差5pa，空氣損耗約0.8次/hr10pa，空氣損耗1.4次/hr略有增大軋蓋級別：WHO沒有明確規(guī)定B+A的要求歐美及WHO懸浮粒子分類對照表WHO（GMP）美國（209E）美國（習(xí)慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100*ISO5BCM5.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D資料來源：WHO無菌藥品第4節(jié)-2006表3潔凈區(qū)空氣懸浮微粒分類系統(tǒng)對照表美國標(biāo)準(zhǔn)：*無菌藥品生產(chǎn)指南-2004-09-中英對照050402.doc中實(shí)際上并無A、B、C、D的提法WHO-微生物限度指標(biāo)表1：微生物污染限度a：級別b浮游菌CFU/m3沉降碟（

90mm）CFU/4小時c接觸碟（

55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A

1

1

1

1B10555C1005025－D20010050－a.表中各數(shù)值均為平均值。潔凈區(qū)分類見4.1。b.潔凈區(qū)四個等級的懸浮微粒分類標(biāo)準(zhǔn)見表2。c.單個沉降碟的暴露時間可少于4小時。Individualsettleplatesmaybeexposedforlessthan4hours.1碟×4h=2碟×2h防蟲濾器防蟲濾器新風(fēng)新風(fēng)高濕排風(fēng)除濕干燥風(fēng)化學(xué)轉(zhuǎn)輪除濕機(jī)初效中效初效＋中效過濾值班風(fēng)機(jī)多葉調(diào)節(jié)閥送風(fēng)機(jī)新風(fēng)送風(fēng)管表冷器＋加熱器防蟲風(fēng)罩排風(fēng)熏蒸排氣鋁板網(wǎng)風(fēng)口回風(fēng)表冷器高效過濾器24±2℃50±10%RH>5Pa高效過濾中效過濾低噪音風(fēng)機(jī)循環(huán)回風(fēng)24±2℃45±10%RH>30Pa簾膜A級區(qū)B區(qū)=無菌控制

C=萬級區(qū)回風(fēng)

10萬級區(qū)HHCCCCA級區(qū)潔凈區(qū)的劃分示意更衣圖例限度檢查無菌檢查平碟準(zhǔn)備樣品消毒物流換鞋樣品準(zhǔn)備消毒劑緩沖更衣消毒更衣真菌培養(yǎng)細(xì)菌培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)臺走廊走廊樣品進(jìn)入實(shí)驗(yàn)臺實(shí)驗(yàn)臺實(shí)驗(yàn)臺一萬級無菌控制區(qū)-B微生物實(shí)驗(yàn)室的級別萬級10萬脫包暫存?zhèn)浼彌_洗瓶灌裝凍干機(jī)房緩沖干熱洗瓶電控走廊工長辦工長辦緩沖前室緩沖廢物無菌分裝物料存滅菌后拆包清潔膠塞存壓蓋不合格緩沖燈檢走廊潔具緩沖二更穿無菌衣緩沖更鞋脫衣穿無菌衣穿無菌衣脫衣更衣更衣走廊粉針容器消毒凍干物料處理緩沖緩沖緩沖膠塞機(jī)房清潔滅菌A級微生物污染風(fēng)險設(shè)計(jì)示例過濾配液潔具廢物C-萬級B-百級凍干平面布置圖滅菌裝盒電氣柜中央控制WFI公用系統(tǒng)凍干機(jī)配液B配液A緩沖WFI清潔備件緩沖更衣消毒洗瓶物流更衣脫衣清洗烘干備件庫小瓶流向已軋蓋小瓶半成品貯放軋蓋裝盒原料膠塞更衣滅菌機(jī)房包裝滅菌干熱工藝走廊工藝走

廊機(jī)房A-局部小車脫穿洗滅菌準(zhǔn)備微生物室布局-獨(dú)立系統(tǒng)？滅菌、清洗培養(yǎng)基配制微生物實(shí)驗(yàn)室易耗品辦公室