基于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)：方法、應(yīng)用與展望

基于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)：方法、應(yīng)用與展望一、引言1.1研究背景與意義在生命科學(xué)領(lǐng)域，微小核糖核酸（MicroRNA，簡(jiǎn)稱miRNA）與疾病之間的關(guān)聯(lián)研究一直是熱門且關(guān)鍵的課題。miRNA是一類長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA分子，在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、代謝以及免疫反應(yīng)等諸多重要生命過(guò)程中，發(fā)揮著不可或缺的調(diào)控作用。其主要通過(guò)與靶信使核糖核酸（mRNA）的互補(bǔ)配對(duì)，抑制mRNA的翻譯過(guò)程或者促使其降解，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的精細(xì)調(diào)控。眾多研究表明，miRNA的表達(dá)異常與多種人類復(fù)雜疾病的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)。例如，在腫瘤領(lǐng)域，某些miRNA的異常表達(dá)可作為腫瘤診斷的生物標(biāo)志物，或者成為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。像miR-21在多種癌癥中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，通過(guò)調(diào)控其靶基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，對(duì)腫瘤的發(fā)展進(jìn)程產(chǎn)生重要影響；在心血管疾病方面，miRNA也參與了心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡以及血管生成等過(guò)程，其表達(dá)失調(diào)與冠心病、心肌梗死等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。準(zhǔn)確識(shí)別miRNA與疾病之間的潛在關(guān)聯(lián)，對(duì)于深入理解疾病的發(fā)病機(jī)制、實(shí)現(xiàn)疾病的早期診斷、開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)的治療策略以及進(jìn)行有效的預(yù)后評(píng)估都具有不可估量的價(jià)值。在疾病診斷方面，特定的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)可以作為高度靈敏和特異的生物標(biāo)志物，為疾病的早期檢測(cè)提供有力依據(jù)。例如，在肺癌的早期診斷中，通過(guò)檢測(cè)血液或組織中某些特定miRNA的表達(dá)水平，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)肺癌的早期發(fā)現(xiàn)，從而大大提高患者的治愈率和生存率。從治療策略開(kāi)發(fā)角度來(lái)看，明確miRNA與疾病的關(guān)聯(lián)后，可以針對(duì)相關(guān)的miRNA或其靶基因設(shè)計(jì)精準(zhǔn)的治療方案，如開(kāi)發(fā)基于miRNA的靶向藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)水平或者阻斷其與靶mRNA的相互作用，來(lái)達(dá)到治療疾病的目的。在預(yù)后評(píng)估方面，miRNA-疾病關(guān)聯(lián)可以幫助醫(yī)生準(zhǔn)確判斷患者的疾病發(fā)展趨勢(shì)和治療效果，為制定個(gè)性化的治療方案提供重要參考。傳統(tǒng)上，識(shí)別miRNA與疾病關(guān)聯(lián)主要依賴生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，如熒光原位雜交（FISH）、實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）以及免疫印跡（WesternBlot）等。這些實(shí)驗(yàn)方法雖然能夠提供較為可靠的結(jié)果，但存在諸多局限性。一方面，實(shí)驗(yàn)過(guò)程往往需要耗費(fèi)大量的時(shí)間、人力和物力資源。以驗(yàn)證一個(gè)新的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)為例，從樣本采集、實(shí)驗(yàn)操作到結(jié)果分析，整個(gè)過(guò)程可能需要數(shù)月甚至數(shù)年的時(shí)間，且需要投入大量的資金用于實(shí)驗(yàn)設(shè)備、試劑以及專業(yè)技術(shù)人員的培養(yǎng)。另一方面，實(shí)驗(yàn)過(guò)程具有一定的盲目性，在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)之前，難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)哪些miRNA與特定疾病存在關(guān)聯(lián)，這就導(dǎo)致在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中可能需要進(jìn)行大量的嘗試和篩選，增加了實(shí)驗(yàn)的成本和難度。此外，由于實(shí)驗(yàn)條件的限制以及生物樣本的個(gè)體差異，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重復(fù)性和可靠性也可能受到影響。隨著生物數(shù)據(jù)的爆炸式增長(zhǎng)，單純依靠傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法已經(jīng)無(wú)法滿足快速、高效地發(fā)現(xiàn)新的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)的需求?；诋悩?gòu)網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算方法為解決上述問(wèn)題提供了新的思路和途徑，在預(yù)測(cè)miRNA與疾病關(guān)聯(lián)方面展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)是由不同類型的節(jié)點(diǎn)和邊組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，能夠整合多種生物數(shù)據(jù)，如miRNA的功能相似性、疾病的語(yǔ)義相似性以及已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)信息等。通過(guò)構(gòu)建異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，可以將這些多源、異質(zhì)的數(shù)據(jù)有機(jī)地融合在一起，從而更全面、深入地挖掘miRNA與疾病之間的潛在關(guān)系。這種方法能夠充分利用已有的生物數(shù)據(jù)資源，避免了傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法的盲目性和高成本問(wèn)題。同時(shí)，基于網(wǎng)絡(luò)的分析方法可以從全局視角出發(fā)，考慮到節(jié)點(diǎn)之間的復(fù)雜相互作用和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)特征，從而更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)miRNA與疾病的關(guān)聯(lián)。例如，通過(guò)分析異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和連接關(guān)系，可以發(fā)現(xiàn)那些在功能上密切相關(guān)但尚未被實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的miRNA-疾病對(duì)。此外，計(jì)算方法還具有高效性和可擴(kuò)展性的特點(diǎn)，能夠快速處理大規(guī)模的數(shù)據(jù)，并適應(yīng)不斷更新的生物數(shù)據(jù)資源，為發(fā)現(xiàn)新的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)提供了強(qiáng)大的技術(shù)支持。綜上所述，基于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算方法在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)研究中具有重要的理論和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，有望為疾病的診斷、治療和預(yù)防提供新的策略和方法。1.2miRNA與疾病關(guān)聯(lián)研究現(xiàn)狀在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)的研究領(lǐng)域，實(shí)驗(yàn)研究與計(jì)算預(yù)測(cè)方法共同推動(dòng)著該領(lǐng)域的發(fā)展。在實(shí)驗(yàn)研究方面，取得了一系列令人矚目的進(jìn)展。隨著生物技術(shù)的飛速發(fā)展，各種先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)不斷涌現(xiàn)，為深入探究miRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)提供了有力的支持。高通量測(cè)序技術(shù)能夠?qū)ι飿颖局械膍iRNA進(jìn)行全面、準(zhǔn)確的檢測(cè)和分析，從而發(fā)現(xiàn)許多與疾病相關(guān)的miRNA表達(dá)變化。通過(guò)對(duì)大量癌癥患者和健康對(duì)照者的樣本進(jìn)行高通量測(cè)序，研究人員發(fā)現(xiàn)了多種在癌癥中異常表達(dá)的miRNA，如miR-155在乳腺癌、肺癌等多種癌癥中表達(dá)上調(diào)，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等過(guò)程；而miR-34a在多種腫瘤中表達(dá)下調(diào)，其低表達(dá)與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。熒光原位雜交（FISH）技術(shù)則可以直觀地觀察miRNA在細(xì)胞和組織中的定位和表達(dá)情況，為研究miRNA在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制提供了重要線索。通過(guò)FISH技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)某些miRNA在腫瘤組織中的特定細(xì)胞亞群中高表達(dá)，進(jìn)一步揭示了miRNA在腫瘤異質(zhì)性中的作用。免疫共沉淀結(jié)合高通量測(cè)序（CLIP-seq）技術(shù)能夠鑒定miRNA與靶mRNA的相互作用，有助于深入理解miRNA調(diào)控基因表達(dá)的分子機(jī)制。利用CLIP-seq技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)了許多新的miRNA-靶mRNA相互作用對(duì)，為闡明miRNA在疾病中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了關(guān)鍵信息。除了上述技術(shù)，還有許多其他實(shí)驗(yàn)技術(shù)也在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)研究中發(fā)揮著重要作用。例如，基因編輯技術(shù)（如CRISPR/Cas9）可以通過(guò)敲除或過(guò)表達(dá)特定的miRNA，研究其對(duì)疾病相關(guān)表型的影響，從而明確miRNA在疾病中的功能。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)則可以從蛋白質(zhì)水平上研究miRNA對(duì)疾病相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控作用，為揭示miRNA與疾病關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制提供更全面的視角。然而，實(shí)驗(yàn)研究雖然能夠提供直接的證據(jù)，但由于實(shí)驗(yàn)條件的限制以及生物樣本的個(gè)體差異，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重復(fù)性和可靠性可能受到影響。而且，實(shí)驗(yàn)過(guò)程往往需要耗費(fèi)大量的時(shí)間、人力和物力資源，難以滿足快速、高效地發(fā)現(xiàn)新的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)的需求。因此，計(jì)算預(yù)測(cè)方法應(yīng)運(yùn)而生，成為該領(lǐng)域研究的重要手段?，F(xiàn)有的計(jì)算預(yù)測(cè)方法主要分為基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法、基于網(wǎng)絡(luò)的方法以及基于深度學(xué)習(xí)的方法。基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法是較早應(yīng)用于miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)的方法之一。該方法通過(guò)構(gòu)建分類模型，利用已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，從而預(yù)測(cè)潛在的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)。在早期的研究中，支持向量機(jī)（SVM）被廣泛應(yīng)用于miRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)。研究人員通過(guò)提取miRNA和疾病的各種特征，如序列特征、功能特征等，將其作為SVM模型的輸入，實(shí)現(xiàn)對(duì)miRNA-疾病關(guān)聯(lián)的預(yù)測(cè)。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是模型構(gòu)建相對(duì)簡(jiǎn)單，計(jì)算效率較高。然而，它也存在一些局限性，例如對(duì)特征工程的依賴程度較高，需要人工提取和選擇有效的特征，且模型的泛化能力相對(duì)較弱，難以適應(yīng)復(fù)雜多變的數(shù)據(jù)?；诰W(wǎng)絡(luò)的方法則是利用生物網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和節(jié)點(diǎn)之間的相互關(guān)系來(lái)預(yù)測(cè)miRNA-疾病關(guān)聯(lián)。這類方法通常會(huì)整合多種生物數(shù)據(jù)，如miRNA的功能相似性、疾病的語(yǔ)義相似性以及已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)信息等，構(gòu)建異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。在異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，miRNA和疾病被視為不同類型的節(jié)點(diǎn)，它們之間的關(guān)聯(lián)則通過(guò)邊來(lái)表示。通過(guò)分析網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和連接關(guān)系，如節(jié)點(diǎn)的度、介數(shù)中心性等，可以預(yù)測(cè)潛在的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)。這種方法的優(yōu)勢(shì)在于能夠充分利用多源生物數(shù)據(jù)，從全局視角挖掘miRNA與疾病之間的潛在關(guān)系，提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。但它也面臨一些挑戰(zhàn)，例如網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和參數(shù)設(shè)置較為復(fù)雜，需要大量的先驗(yàn)知識(shí)和計(jì)算資源，且對(duì)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性要求較高。隨著深度學(xué)習(xí)技術(shù)的快速發(fā)展，基于深度學(xué)習(xí)的方法在miRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中得到了廣泛應(yīng)用。深度學(xué)習(xí)模型具有強(qiáng)大的特征學(xué)習(xí)能力，能夠自動(dòng)從大量數(shù)據(jù)中提取復(fù)雜的特征表示，從而提高預(yù)測(cè)的性能。深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）和循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）等深度學(xué)習(xí)模型被應(yīng)用于miRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)。利用DNN模型對(duì)miRNA和疾病的特征進(jìn)行學(xué)習(xí)和分類，能夠有效預(yù)測(cè)潛在的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)。基于CNN的方法則可以通過(guò)卷積操作自動(dòng)提取miRNA和疾病的特征，在處理序列數(shù)據(jù)時(shí)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。RNN及其變體（如長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)LSTM）則適用于處理具有時(shí)間序列特征的數(shù)據(jù)，能夠更好地捕捉miRNA-疾病關(guān)聯(lián)中的動(dòng)態(tài)變化。然而，深度學(xué)習(xí)方法也存在一些問(wèn)題，如模型的可解釋性較差，難以理解模型的決策過(guò)程和依據(jù)，且訓(xùn)練過(guò)程需要大量的數(shù)據(jù)和計(jì)算資源，容易出現(xiàn)過(guò)擬合等問(wèn)題。1.3異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)概述異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，從概念上來(lái)說(shuō)，是一種由不同類型的節(jié)點(diǎn)和邊所構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。與傳統(tǒng)的同構(gòu)網(wǎng)絡(luò)不同，在異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)和邊的類型豐富多樣，它們各自承載著不同的語(yǔ)義信息和生物學(xué)意義。例如，在一個(gè)用于研究生物分子相互作用的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)可能包括基因、蛋白質(zhì)、miRNA、疾病等不同類型的生物實(shí)體，而邊則可以表示這些生物實(shí)體之間的各種關(guān)系，如基因與蛋白質(zhì)之間的表達(dá)調(diào)控關(guān)系、蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用關(guān)系、miRNA與mRNA之間的靶向關(guān)系以及miRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系等。這種多類型節(jié)點(diǎn)和邊的組合，使得異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)能夠更全面、更細(xì)致地描述生物系統(tǒng)中的復(fù)雜關(guān)系和相互作用。異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)具有諸多顯著特點(diǎn)，這些特點(diǎn)使其在生物信息學(xué)研究中展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。其節(jié)點(diǎn)和邊類型豐富多樣，能夠整合多種不同類型的生物數(shù)據(jù)，如基因表達(dá)數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)、代謝組學(xué)數(shù)據(jù)以及疾病相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)等。通過(guò)將這些多源、異質(zhì)的數(shù)據(jù)融合在一個(gè)網(wǎng)絡(luò)模型中，可以從多個(gè)維度對(duì)生物系統(tǒng)進(jìn)行深入分析，挖掘出潛在的生物學(xué)規(guī)律和關(guān)聯(lián)信息。在研究癌癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制時(shí)，可以構(gòu)建一個(gè)包含基因、蛋白質(zhì)、miRNA和疾病等節(jié)點(diǎn)的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，將基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)、miRNA-靶基因調(diào)控?cái)?shù)據(jù)以及癌癥患者的臨床特征數(shù)據(jù)等整合到網(wǎng)絡(luò)中，從而全面地分析這些生物實(shí)體之間的相互作用和協(xié)同變化，為揭示癌癥的發(fā)病機(jī)制提供更豐富的線索。異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)具有很強(qiáng)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)復(fù)雜性，節(jié)點(diǎn)之間的連接方式和相互關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜。這種復(fù)雜的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)蘊(yùn)含著豐富的生物學(xué)信息，能夠反映生物系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)變化和功能特性。在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中，某些關(guān)鍵蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)往往具有較高的度（即與其他蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)的連接數(shù)較多），這些關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)在生物過(guò)程中可能發(fā)揮著核心調(diào)控作用，它們的變化可能會(huì)引發(fā)整個(gè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的改變。異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)還具有語(yǔ)義豐富性的特點(diǎn)，每個(gè)節(jié)點(diǎn)和邊都具有明確的生物學(xué)語(yǔ)義。這使得在進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析時(shí)，可以基于語(yǔ)義信息進(jìn)行更有針對(duì)性的研究，提高分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和生物學(xué)意義。在一個(gè)描述miRNA與疾病關(guān)聯(lián)的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，miRNA節(jié)點(diǎn)代表著具有特定功能的miRNA分子，疾病節(jié)點(diǎn)代表著各種疾病類型，邊則表示miRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。通過(guò)對(duì)這些語(yǔ)義信息的分析，可以深入了解miRNA在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制，以及不同疾病之間的潛在聯(lián)系。構(gòu)建異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)需要運(yùn)用一系列關(guān)鍵技術(shù)，這些技術(shù)對(duì)于準(zhǔn)確整合和分析多源生物數(shù)據(jù)至關(guān)重要。數(shù)據(jù)整合技術(shù)是構(gòu)建異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)，它涉及到如何將來(lái)自不同數(shù)據(jù)源、不同格式和不同類型的生物數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的整合。在整合基因表達(dá)數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)時(shí)，需要解決數(shù)據(jù)格式不兼容、數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊以及數(shù)據(jù)語(yǔ)義不一致等問(wèn)題。通常采用數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)據(jù)清洗和數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換等方法，將不同的數(shù)據(jù)統(tǒng)一到一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的格式和語(yǔ)義框架下，以便后續(xù)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析。網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建技術(shù)是將整合后的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵步驟。在構(gòu)建過(guò)程中，需要根據(jù)不同類型的生物實(shí)體和它們之間的關(guān)系，定義節(jié)點(diǎn)和邊的類型，并確定節(jié)點(diǎn)之間的連接方式。對(duì)于miRNA與疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，可以根據(jù)已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)信息，將miRNA和疾病分別定義為不同類型的節(jié)點(diǎn)，然后通過(guò)邊來(lái)表示它們之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。同時(shí)，還可以根據(jù)miRNA的功能相似性和疾病的語(yǔ)義相似性等信息，進(jìn)一步豐富網(wǎng)絡(luò)的連接關(guān)系，提高網(wǎng)絡(luò)的信息量和分析價(jià)值。網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)技術(shù)則是為了將異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和語(yǔ)義信息轉(zhuǎn)化為低維向量表示，以便于后續(xù)的機(jī)器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)分析。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)，可以將每個(gè)節(jié)點(diǎn)映射到一個(gè)低維向量空間中，使得節(jié)點(diǎn)之間的語(yǔ)義關(guān)系和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)能夠在向量空間中得到有效體現(xiàn)。在這個(gè)低維向量空間中，具有相似功能或關(guān)聯(lián)關(guān)系的節(jié)點(diǎn)在向量空間中的距離會(huì)更近，從而方便進(jìn)行節(jié)點(diǎn)分類、聚類和關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)等任務(wù)。在生物信息學(xué)領(lǐng)域，異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)有著廣泛而深入的應(yīng)用。在基因功能預(yù)測(cè)方面，通過(guò)構(gòu)建包含基因、蛋白質(zhì)、代謝物等節(jié)點(diǎn)的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，可以利用網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，預(yù)測(cè)未知基因的功能。如果一個(gè)未知基因與已知功能的基因在網(wǎng)絡(luò)中存在緊密的連接關(guān)系，那么可以推測(cè)該未知基因可能具有相似的功能。在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)中，異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)可以整合多種生物數(shù)據(jù)，如基因表達(dá)數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)等，提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。通過(guò)分析網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)之間的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和連接關(guān)系，可以預(yù)測(cè)潛在的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用對(duì)，為深入研究蛋白質(zhì)的功能和作用機(jī)制提供線索。在疾病機(jī)制研究方面，異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)能夠全面地整合疾病相關(guān)的各種生物數(shù)據(jù)，包括基因、miRNA、蛋白質(zhì)以及臨床特征等，從而幫助研究人員深入揭示疾病的發(fā)病機(jī)制。在研究心血管疾病時(shí)，可以構(gòu)建一個(gè)包含心血管疾病相關(guān)基因、miRNA、蛋白質(zhì)以及患者臨床癥狀和危險(xiǎn)因素等信息的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)分析網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)之間的相互作用和關(guān)聯(lián)關(guān)系，找出與心血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的關(guān)鍵生物分子和信號(hào)通路，為開(kāi)發(fā)新的治療方法和藥物靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。在藥物研發(fā)領(lǐng)域，異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)也發(fā)揮著重要作用。通過(guò)構(gòu)建藥物-靶點(diǎn)-疾病的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，可以利用網(wǎng)絡(luò)分析方法預(yù)測(cè)藥物的潛在靶點(diǎn)和作用機(jī)制，加速藥物研發(fā)的進(jìn)程。同時(shí)，還可以通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析評(píng)估藥物的副作用和安全性，為藥物的臨床應(yīng)用提供參考。1.4研究目標(biāo)與內(nèi)容本研究旨在提出一種基于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)方法，通過(guò)整合多源生物數(shù)據(jù)構(gòu)建異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，深入挖掘miRNA與疾病之間的潛在關(guān)系，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該方法的有效性和優(yōu)越性，為疾病的早期診斷、治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)以及發(fā)病機(jī)制的研究提供新的思路和方法。具體研究?jī)?nèi)容如下：數(shù)據(jù)收集與預(yù)處理：廣泛收集與miRNA和疾病相關(guān)的多源數(shù)據(jù)，包括但不限于已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)、miRNA的序列信息、功能注釋信息、疾病的語(yǔ)義信息以及相關(guān)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)等。對(duì)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗和預(yù)處理，去除噪聲數(shù)據(jù)和錯(cuò)誤數(shù)據(jù)，統(tǒng)一數(shù)據(jù)格式，為后續(xù)的分析和建模奠定基礎(chǔ)。從權(quán)威的生物數(shù)據(jù)庫(kù)如人類微小RNA疾病數(shù)據(jù)庫(kù)（HMDD）、miRBase數(shù)據(jù)庫(kù)以及OMIM（OnlineMendelianInheritanceinMan）數(shù)據(jù)庫(kù)等獲取數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù)清洗過(guò)程中，對(duì)于存在缺失值的數(shù)據(jù)，根據(jù)數(shù)據(jù)的特點(diǎn)和分布情況，采用合適的方法進(jìn)行填補(bǔ)，如均值填補(bǔ)、中位數(shù)填補(bǔ)或基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的填補(bǔ)方法；對(duì)于重復(fù)數(shù)據(jù)，進(jìn)行去重處理，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和唯一性。異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建：基于預(yù)處理后的數(shù)據(jù)，構(gòu)建包含miRNA、疾病以及其他相關(guān)生物實(shí)體（如基因、蛋白質(zhì)等）的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。在構(gòu)建過(guò)程中，明確不同類型節(jié)點(diǎn)和邊的定義及語(yǔ)義，根據(jù)數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系確定節(jié)點(diǎn)之間的連接方式。利用miRNA的功能相似性數(shù)據(jù)構(gòu)建miRNA-miRNA邊，根據(jù)疾病的語(yǔ)義相似性構(gòu)建疾病-疾病邊，依據(jù)已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)構(gòu)建miRNA-疾病邊等。為了更好地反映生物實(shí)體之間的復(fù)雜關(guān)系，還可以考慮引入加權(quán)邊，根據(jù)關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度或可信度為邊賦予不同的權(quán)重。在確定miRNA-miRNA邊的權(quán)重時(shí)，可以根據(jù)miRNA在功能注釋信息中的重疊程度來(lái)計(jì)算，重疊程度越高，權(quán)重越大；對(duì)于疾病-疾病邊的權(quán)重，可以基于疾病在語(yǔ)義信息中的相似性度量來(lái)確定，相似性越高，權(quán)重越大。網(wǎng)絡(luò)分析與特征提?。哼\(yùn)用圖論、網(wǎng)絡(luò)分析等方法對(duì)構(gòu)建好的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行深入分析，提取能夠反映miRNA與疾病關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵特征。這些特征包括節(jié)點(diǎn)的度、介數(shù)中心性、接近中心性等拓?fù)涮卣?，以及基于隨機(jī)游走、PageRank等算法得到的節(jié)點(diǎn)重要性得分。通過(guò)對(duì)節(jié)點(diǎn)的度進(jìn)行分析，可以發(fā)現(xiàn)那些與其他節(jié)點(diǎn)連接緊密的miRNA或疾病節(jié)點(diǎn)，這些節(jié)點(diǎn)可能在網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著重要的作用；介數(shù)中心性則可以衡量節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中信息傳遞的重要性，介數(shù)中心性較高的節(jié)點(diǎn)往往處于網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵路徑上，對(duì)網(wǎng)絡(luò)的連通性和信息傳播具有重要影響。利用隨機(jī)游走算法在異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行隨機(jī)游走，通過(guò)多次迭代計(jì)算每個(gè)節(jié)點(diǎn)被訪問(wèn)的概率，從而得到節(jié)點(diǎn)的重要性得分，該得分可以反映節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的相對(duì)重要性。預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與訓(xùn)練：選擇合適的機(jī)器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)算法，結(jié)合提取的網(wǎng)絡(luò)特征，構(gòu)建miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型。在模型訓(xùn)練過(guò)程中，利用已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，通過(guò)調(diào)整模型參數(shù)，使模型能夠準(zhǔn)確地學(xué)習(xí)到miRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)模式。可以采用支持向量機(jī)（SVM）、隨機(jī)森林（RF）、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等算法進(jìn)行模型構(gòu)建。在使用SVM算法時(shí)，需要選擇合適的核函數(shù)（如線性核、徑向基核等）和懲罰參數(shù)，通過(guò)交叉驗(yàn)證等方法對(duì)參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，以提高模型的性能；對(duì)于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，需要設(shè)計(jì)合適的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，包括層數(shù)、節(jié)點(diǎn)數(shù)等，并選擇合適的激活函數(shù)（如ReLU、Sigmoid等）和優(yōu)化算法（如Adam、SGD等），通過(guò)大量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練，使其能夠準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)miRNA與疾病的關(guān)聯(lián)。模型評(píng)估與驗(yàn)證：采用交叉驗(yàn)證、獨(dú)立測(cè)試集驗(yàn)證等方法對(duì)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行全面評(píng)估，使用準(zhǔn)確率、召回率、F1值、受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）等指標(biāo)來(lái)衡量模型的性能。通過(guò)與其他已有的預(yù)測(cè)方法進(jìn)行對(duì)比，驗(yàn)證本研究方法的優(yōu)越性。在交叉驗(yàn)證過(guò)程中，將數(shù)據(jù)集劃分為多個(gè)子集，每次選取其中一個(gè)子集作為測(cè)試集，其余子集作為訓(xùn)練集，重復(fù)多次進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試，最后將多次測(cè)試的結(jié)果進(jìn)行平均，以得到更準(zhǔn)確的模型性能評(píng)估指標(biāo)。選擇一些在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)領(lǐng)域具有代表性的方法（如基于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)的方法、基于網(wǎng)絡(luò)的方法以及基于深度學(xué)習(xí)的方法）與本研究方法進(jìn)行對(duì)比，通過(guò)在相同的數(shù)據(jù)集上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，比較不同方法在各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)上的表現(xiàn)，從而驗(yàn)證本研究方法的有效性和優(yōu)越性。案例研究與結(jié)果分析：針對(duì)具體的疾病類型，運(yùn)用構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行案例研究，預(yù)測(cè)與該疾病相關(guān)的潛在miRNA，并對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行深入分析和驗(yàn)證。通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)、生物學(xué)實(shí)驗(yàn)等方式，評(píng)估預(yù)測(cè)結(jié)果的可靠性和生物學(xué)意義。對(duì)于預(yù)測(cè)出的與某種癌癥相關(guān)的潛在miRNA，可以進(jìn)一步查閱相關(guān)的癌癥研究文獻(xiàn)，看是否有相關(guān)的研究報(bào)道支持這些預(yù)測(cè)結(jié)果；也可以設(shè)計(jì)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，如通過(guò)熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)這些miRNA在癌癥組織和正常組織中的表達(dá)差異，以驗(yàn)證預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行生物學(xué)意義分析，探討這些潛在的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)在疾病發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等方面的潛在應(yīng)用價(jià)值。二、相關(guān)理論與技術(shù)基礎(chǔ)2.1miRNA與疾病關(guān)聯(lián)的生物學(xué)基礎(chǔ)miRNA的結(jié)構(gòu)與功能具有獨(dú)特性。它是一類長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA分子，其前體通常具有發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)。以人源miR-122為例，其前體pre-miR-122在細(xì)胞核內(nèi)由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄生成，經(jīng)過(guò)Drosha酶和DGCR8蛋白組成的復(fù)合物加工，形成長(zhǎng)度約為70個(gè)核苷酸的發(fā)夾狀pre-miR-122，隨后通過(guò)Exportin-5轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)中，再由Dicer酶進(jìn)一步切割，最終生成成熟的miR-122。miRNA的主要功能是通過(guò)與靶mRNA的互補(bǔ)配對(duì)，在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。其作用機(jī)制主要包括兩種方式：當(dāng)miRNA與靶mRNA完全互補(bǔ)配對(duì)時(shí)，可介導(dǎo)靶mRNA的降解；當(dāng)miRNA與靶mRNA不完全互補(bǔ)配對(duì)時(shí)，則主要抑制靶mRNA的翻譯過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，miR-122在肝臟中高度表達(dá)，它通過(guò)與靶mRNA的3'非編碼區(qū)（3'UTR）互補(bǔ)配對(duì)，調(diào)控多個(gè)與肝臟代謝相關(guān)基因的表達(dá)，如參與膽固醇代謝的基因ABCA1和參與脂肪酸合成的基因FASN等。通過(guò)對(duì)這些基因表達(dá)的調(diào)控，miR-122在維持肝臟正常代謝功能中發(fā)揮著重要作用。大量研究成果表明，miRNA與疾病之間存在著緊密的關(guān)聯(lián)。在腫瘤疾病方面，許多miRNA的表達(dá)異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。miR-21在多種癌癥中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，如在乳腺癌、肺癌、胃癌等癌癥組織中，miR-21的表達(dá)水平顯著高于正常組織。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-21通過(guò)靶向多個(gè)抑癌基因，如PTEN、PDCD4等，抑制這些基因的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。在乳腺癌細(xì)胞中，miR-21高表達(dá)可抑制PTEN基因的表達(dá)，導(dǎo)致PI3K/AKT信號(hào)通路的激活，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。此外，miR-15a和miR-16-1在慢性淋巴細(xì)胞白血病中表達(dá)下調(diào)，它們通過(guò)靶向抗凋亡基因BCL2，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，當(dāng)這兩種miRNA表達(dá)下調(diào)時(shí)，BCL2基因表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞凋亡受到抑制，從而促進(jìn)白血病的發(fā)生發(fā)展。在心血管疾病中，miRNA也參與了疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。以心肌梗死為例，研究發(fā)現(xiàn)miR-1在心肌梗死患者的心肌組織中表達(dá)顯著下調(diào)。miR-1主要通過(guò)靶向多個(gè)與心肌細(xì)胞增殖、凋亡和能量代謝相關(guān)的基因，如HDAC4、CACNA1C等，來(lái)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的功能。在心肌梗死發(fā)生時(shí)，miR-1表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致其靶基因HDAC4表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞的增殖和存活，促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡，加重心肌損傷。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，如阿爾茨海默病，miR-107的表達(dá)異常與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。miR-107通過(guò)靶向APP基因的3'UTR，調(diào)節(jié)APP蛋白的表達(dá)，而APP蛋白的異常加工和聚集是阿爾茨海默病的重要病理特征之一。研究表明，在阿爾茨海默病患者的大腦中，miR-107表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致APP蛋白表達(dá)升高，促進(jìn)了Aβ淀粉樣蛋白的生成和聚集，從而加重神經(jīng)細(xì)胞的損傷和死亡。綜上所述，miRNA通過(guò)對(duì)靶基因表達(dá)的精細(xì)調(diào)控，在維持細(xì)胞正常生理功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。當(dāng)miRNA表達(dá)異常時(shí)，會(huì)打破細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的平衡，引發(fā)一系列病理生理變化，從而導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生發(fā)展。對(duì)miRNA與疾病關(guān)聯(lián)的生物學(xué)基礎(chǔ)的深入研究，為進(jìn)一步理解疾病的發(fā)病機(jī)制、尋找有效的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)提供了重要的理論依據(jù)。2.2異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)理論異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)是由不同類型的節(jié)點(diǎn)和邊組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，與同構(gòu)網(wǎng)絡(luò)形成鮮明對(duì)比。在同構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)和邊的類型單一，而異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)則呈現(xiàn)出豐富的多樣性。以社交網(wǎng)絡(luò)為例，若將其視為同構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，所有節(jié)點(diǎn)可能僅代表用戶，邊僅表示用戶之間的關(guān)注關(guān)系；而在異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)不僅包含用戶，還可能涵蓋內(nèi)容（如文章、圖片、視頻等）、話題、群組等多種類型，邊則可以表示用戶與內(nèi)容的發(fā)布關(guān)系、用戶與話題的參與關(guān)系、用戶與群組的加入關(guān)系等。這種多類型節(jié)點(diǎn)和邊的組合，使得異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)能夠更全面、細(xì)致地描述復(fù)雜的現(xiàn)實(shí)世界關(guān)系。從數(shù)學(xué)定義來(lái)看，異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)可以用一個(gè)元組G=(V,E,A,R)來(lái)表示，其中V是節(jié)點(diǎn)集合，包含多種類型的節(jié)點(diǎn)，如V=\{v_1,v_2,\cdots,v_n\}，v_i可能屬于不同的節(jié)點(diǎn)類型；E是邊的集合，邊也具有多種類型，如E=\{e_1,e_2,\cdots,e_m\}，e_j連接不同類型的節(jié)點(diǎn)對(duì)；A是節(jié)點(diǎn)屬性集合，每個(gè)節(jié)點(diǎn)都有其特定的屬性，如用戶節(jié)點(diǎn)可能具有年齡、性別、職業(yè)等屬性，內(nèi)容節(jié)點(diǎn)可能具有發(fā)布時(shí)間、內(nèi)容類型、關(guān)鍵詞等屬性；R是邊的關(guān)系集合，用于定義不同類型邊所代表的語(yǔ)義關(guān)系。在一個(gè)學(xué)術(shù)文獻(xiàn)異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)集合V包含作者、論文、期刊等不同類型的節(jié)點(diǎn)，邊集合E包括作者與論文的撰寫關(guān)系邊、論文與期刊的發(fā)表關(guān)系邊等，節(jié)點(diǎn)屬性集合A中，作者節(jié)點(diǎn)具有姓名、單位、研究方向等屬性，論文節(jié)點(diǎn)具有標(biāo)題、摘要、引用次數(shù)等屬性，邊的關(guān)系集合R則明確了不同類型邊的語(yǔ)義，如撰寫關(guān)系邊表示作者創(chuàng)作了論文，發(fā)表關(guān)系邊表示論文在期刊上發(fā)表。異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的類型豐富多樣，常見(jiàn)的包括社交異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)、生物異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)、知識(shí)圖譜異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)等。在社交異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，如微博社交平臺(tái)，節(jié)點(diǎn)涵蓋用戶、微博內(nèi)容、話題標(biāo)簽、群組等，邊表示用戶與微博的發(fā)布、點(diǎn)贊、評(píng)論關(guān)系，用戶與話題的參與關(guān)系，用戶與群組的加入關(guān)系等。通過(guò)分析社交異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，可以深入了解用戶的興趣偏好、社交行為模式以及信息傳播規(guī)律。若發(fā)現(xiàn)某個(gè)用戶頻繁參與特定話題的討論，且點(diǎn)贊和評(píng)論相關(guān)微博的頻率較高，就可以推斷該用戶對(duì)該話題具有濃厚的興趣，從而為個(gè)性化推薦提供依據(jù)。生物異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)則整合了基因、蛋白質(zhì)、miRNA、疾病等生物實(shí)體作為節(jié)點(diǎn)，以它們之間的相互作用關(guān)系作為邊，如基因與蛋白質(zhì)的表達(dá)調(diào)控關(guān)系、蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用關(guān)系、miRNA與mRNA的靶向關(guān)系以及miRNA與疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系等。在研究癌癥的生物異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，通過(guò)分析節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)系，可以發(fā)現(xiàn)與癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的關(guān)鍵生物分子和信號(hào)通路，為癌癥的診斷和治療提供重要線索。若發(fā)現(xiàn)某個(gè)miRNA與多個(gè)癌癥相關(guān)基因存在靶向關(guān)系，且這些基因在癌癥相關(guān)信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用，那么該miRNA可能成為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。知識(shí)圖譜異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)以知識(shí)元素（如概念、實(shí)體、屬性等）為節(jié)點(diǎn)，以知識(shí)元素之間的語(yǔ)義關(guān)系（如父子關(guān)系、實(shí)例關(guān)系、屬性關(guān)系等）為邊，構(gòu)建起一個(gè)龐大的語(yǔ)義網(wǎng)絡(luò)。在百度知識(shí)圖譜中，節(jié)點(diǎn)包含各種概念（如動(dòng)物、植物、人物等）、實(shí)體（如具體的動(dòng)物物種、歷史人物等），邊表示它們之間的語(yǔ)義關(guān)系，如“貓”是“動(dòng)物”的一個(gè)實(shí)例，“貓”具有“哺乳動(dòng)物”“肉食性”等屬性。知識(shí)圖譜異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)廣泛應(yīng)用于智能問(wèn)答、信息檢索、推薦系統(tǒng)等領(lǐng)域，能夠?yàn)橛脩籼峁└鼫?zhǔn)確、全面的知識(shí)服務(wù)。在智能問(wèn)答系統(tǒng)中，當(dāng)用戶提問(wèn)時(shí)，系統(tǒng)可以通過(guò)知識(shí)圖譜異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)快速找到相關(guān)的知識(shí)節(jié)點(diǎn)和關(guān)系，從而給出準(zhǔn)確的回答。構(gòu)建異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)時(shí)，需要遵循一定的方法和步驟。數(shù)據(jù)收集是基礎(chǔ)步驟，要廣泛收集與網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和邊相關(guān)的各種數(shù)據(jù)。在構(gòu)建生物異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)時(shí)，需要從多個(gè)生物數(shù)據(jù)庫(kù)中收集基因、蛋白質(zhì)、miRNA、疾病等相關(guān)數(shù)據(jù)，如從GenBank數(shù)據(jù)庫(kù)獲取基因序列信息，從Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)獲取蛋白質(zhì)序列和功能信息，從miRBase數(shù)據(jù)庫(kù)獲取miRNA序列和注釋信息，從OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)獲取疾病相關(guān)信息等。數(shù)據(jù)預(yù)處理是對(duì)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗、去重、標(biāo)準(zhǔn)化等操作，以提高數(shù)據(jù)質(zhì)量。在數(shù)據(jù)清洗過(guò)程中，要去除數(shù)據(jù)中的噪聲、錯(cuò)誤數(shù)據(jù)和重復(fù)數(shù)據(jù)，如在基因表達(dá)數(shù)據(jù)中，可能存在一些測(cè)量誤差導(dǎo)致的數(shù)據(jù)異常值，需要通過(guò)統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行識(shí)別和修正；在去重操作中，要確保數(shù)據(jù)的唯一性，避免重復(fù)數(shù)據(jù)對(duì)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的干擾。節(jié)點(diǎn)和邊的定義與構(gòu)建是關(guān)鍵步驟，根據(jù)數(shù)據(jù)的特點(diǎn)和研究目的，明確不同類型節(jié)點(diǎn)和邊的定義及語(yǔ)義，并建立它們之間的連接關(guān)系。在構(gòu)建學(xué)術(shù)文獻(xiàn)異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)時(shí)，將作者、論文、期刊定義為不同類型的節(jié)點(diǎn)，根據(jù)作者與論文的撰寫關(guān)系、論文與期刊的發(fā)表關(guān)系建立相應(yīng)的邊。網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化與完善是對(duì)構(gòu)建好的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行評(píng)估和優(yōu)化，如調(diào)整節(jié)點(diǎn)和邊的權(quán)重，使其更準(zhǔn)確地反映實(shí)際關(guān)系，同時(shí)補(bǔ)充缺失的節(jié)點(diǎn)和邊，提高網(wǎng)絡(luò)的完整性。在社交異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，可以根據(jù)用戶之間的互動(dòng)頻率來(lái)調(diào)整邊的權(quán)重，互動(dòng)頻率越高，邊的權(quán)重越大，以更準(zhǔn)確地反映用戶之間的社交關(guān)系強(qiáng)度。分析異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)時(shí)，常用的算法有隨機(jī)游走算法、PageRank算法、社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法等。隨機(jī)游走算法通過(guò)在網(wǎng)絡(luò)中隨機(jī)選擇節(jié)點(diǎn)和邊進(jìn)行游走，模擬信息在網(wǎng)絡(luò)中的傳播過(guò)程，從而獲取節(jié)點(diǎn)之間的相似性和重要性信息。在生物異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，利用隨機(jī)游走算法可以發(fā)現(xiàn)與特定疾病相關(guān)的潛在miRNA，若從疾病節(jié)點(diǎn)出發(fā)，經(jīng)過(guò)多次隨機(jī)游走，頻繁到達(dá)某些miRNA節(jié)點(diǎn)，那么這些miRNA可能與該疾病存在潛在關(guān)聯(lián)。PageRank算法最初用于網(wǎng)頁(yè)排名，在異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，通過(guò)計(jì)算節(jié)點(diǎn)的PageRank值來(lái)衡量節(jié)點(diǎn)的重要性，PageRank值越高，說(shuō)明該節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的影響力越大。在學(xué)術(shù)文獻(xiàn)異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，PageRank算法可以用于評(píng)估論文的重要性，若一篇論文被眾多高影響力的論文引用，那么它的PageRank值會(huì)相對(duì)較高，表明該論文在學(xué)術(shù)領(lǐng)域具有重要地位。社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法則用于識(shí)別網(wǎng)絡(luò)中緊密相連的節(jié)點(diǎn)集合，即社區(qū)，這些社區(qū)通常具有相似的功能或?qū)傩?。在社交異?gòu)網(wǎng)絡(luò)中，社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法可以發(fā)現(xiàn)不同的興趣小組或社交圈子，如通過(guò)分析用戶之間的關(guān)注關(guān)系和互動(dòng)行為，將具有相似興趣愛(ài)好的用戶劃分到同一個(gè)社區(qū)中，以便進(jìn)行針對(duì)性的營(yíng)銷和推廣。2.3機(jī)器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)在生物信息學(xué)中的應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)作為人工智能領(lǐng)域的重要分支，通過(guò)構(gòu)建數(shù)學(xué)模型，讓計(jì)算機(jī)能夠從數(shù)據(jù)中自動(dòng)學(xué)習(xí)規(guī)律，無(wú)需進(jìn)行顯式編程。它涵蓋了多種學(xué)習(xí)形式，包括監(jiān)督學(xué)習(xí)、無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)、半監(jiān)督學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)等。監(jiān)督學(xué)習(xí)旨在從帶有標(biāo)簽的訓(xùn)練數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)模型，進(jìn)而對(duì)未知數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)。線性回歸通過(guò)構(gòu)建線性模型來(lái)預(yù)測(cè)連續(xù)型變量，在基因表達(dá)水平與疾病關(guān)聯(lián)性研究中，可用于預(yù)測(cè)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)程度；決策樹(shù)則依據(jù)特征對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，在蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)中，能夠根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列、結(jié)構(gòu)等特征，判斷其所屬的功能類別。無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)主要用于處理無(wú)標(biāo)簽數(shù)據(jù)，旨在發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)中的潛在模式和結(jié)構(gòu)。聚類算法可將數(shù)據(jù)劃分為不同的簇，在分析基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)時(shí)，能夠把具有相似表達(dá)模式的基因聚為一類，從而挖掘出功能相關(guān)的基因群組；主成分分析（PCA）則通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維，提取主要特征，在處理高維生物數(shù)據(jù)時(shí)，可減少數(shù)據(jù)的復(fù)雜性，便于后續(xù)分析。半監(jiān)督學(xué)習(xí)結(jié)合了少量有標(biāo)簽數(shù)據(jù)和大量無(wú)標(biāo)簽數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，在生物數(shù)據(jù)標(biāo)注成本高昂的情況下，可有效利用未標(biāo)注數(shù)據(jù)，提高模型的性能。強(qiáng)化學(xué)習(xí)通過(guò)智能體與環(huán)境的交互，根據(jù)獎(jiǎng)勵(lì)信號(hào)來(lái)學(xué)習(xí)最優(yōu)策略，在藥物研發(fā)中，可用于優(yōu)化藥物分子的設(shè)計(jì)，以尋找具有最佳療效的藥物結(jié)構(gòu)。深度學(xué)習(xí)作為機(jī)器學(xué)習(xí)的一個(gè)特殊類型，基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，能夠模擬人腦多層次的處理過(guò)程，自動(dòng)從原始數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)底層特征，特別適用于處理大規(guī)模、高維的數(shù)據(jù)，如圖像、語(yǔ)音和文本。在生物信息學(xué)領(lǐng)域，深度學(xué)習(xí)的應(yīng)用主要基于多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，包括卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）及其變體（如長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)LSTM、門控循環(huán)單元GRU）以及Transformer等。CNN通常由輸入層、卷積層、池化層、全連接層和輸出層組成，其卷積層中的卷積核能夠自動(dòng)提取數(shù)據(jù)的局部特征，在圖像識(shí)別領(lǐng)域表現(xiàn)出色，在生物圖像分析中，如細(xì)胞圖像識(shí)別、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)圖像分析等方面發(fā)揮著重要作用。通過(guò)CNN模型對(duì)細(xì)胞圖像進(jìn)行分析，可以準(zhǔn)確識(shí)別細(xì)胞的類型和狀態(tài)，為疾病診斷提供依據(jù)。RNN是一類專門用于處理序列數(shù)據(jù)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，其隱藏單元的狀態(tài)不僅依賴于當(dāng)前的輸入，還依賴于上一個(gè)時(shí)刻隱藏單元的輸出，這使得RNN具有記憶能力，能夠處理時(shí)間序列數(shù)據(jù)和文本序列數(shù)據(jù)。在生物序列分析中，如DNA、RNA和蛋白質(zhì)序列分析，RNN可以用于預(yù)測(cè)基因表達(dá)模式、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)等?；赗NN的LSTM模型，通過(guò)引入門控機(jī)制，有效解決了RNN在處理長(zhǎng)序列時(shí)的梯度消失和梯度爆炸問(wèn)題，在蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)推斷等方面得到了廣泛應(yīng)用。在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)時(shí)，LSTM模型能夠根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其二級(jí)結(jié)構(gòu)，為蛋白質(zhì)功能研究提供重要信息。Transformer則基于注意力機(jī)制，能夠自適應(yīng)地關(guān)注序列中的重要位點(diǎn)，在自然語(yǔ)言處理領(lǐng)域取得了巨大成功，近年來(lái)在生物信息學(xué)中也得到了廣泛應(yīng)用。在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中，Transformer可以通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)序列的分析，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，其性能優(yōu)于傳統(tǒng)的預(yù)測(cè)方法。在藥物設(shè)計(jì)中，Transformer可以用于虛擬篩選、新藥分子設(shè)計(jì)等環(huán)節(jié)，加速新藥的研發(fā)過(guò)程。在生物信息學(xué)領(lǐng)域，機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)展現(xiàn)出了廣泛的應(yīng)用前景和顯著的優(yōu)勢(shì)。在基因序列分析方面，利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)，如CNN和RNN，可以識(shí)別DNA序列中的功能性元素，預(yù)測(cè)基因表達(dá)模式，大大提高了分析的準(zhǔn)確性和效率。通過(guò)CNN模型對(duì)DNA序列進(jìn)行分析，可以準(zhǔn)確識(shí)別啟動(dòng)子、增強(qiáng)子等功能性元件，為基因調(diào)控研究提供重要線索。在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中，機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)取得了突破性進(jìn)展。傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法耗時(shí)且成本高昂，而深度學(xué)習(xí)算法，如AlphaFold系統(tǒng)，通過(guò)深度學(xué)習(xí)模型對(duì)蛋白質(zhì)序列進(jìn)行分析，能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確率遠(yuǎn)超傳統(tǒng)方法。這一成果為蛋白質(zhì)功能研究、藥物設(shè)計(jì)等領(lǐng)域提供了重要的支持，有助于加速新藥研發(fā)進(jìn)程，提高藥物研發(fā)的成功率。在疾病診斷與預(yù)測(cè)方面，機(jī)器學(xué)習(xí)通過(guò)分析基因組數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和生物標(biāo)志物等，能夠輔助醫(yī)生做出更準(zhǔn)確的診斷判斷，并預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展趨勢(shì)。在癌癥診斷中，利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)、臨床癥狀等進(jìn)行分析，可以實(shí)現(xiàn)癌癥的早期診斷和精準(zhǔn)分型，為個(gè)性化治療提供依據(jù)。在心血管疾病預(yù)測(cè)中，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)患者的血壓、血脂、血糖等生理指標(biāo)進(jìn)行分析，可以預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提前采取干預(yù)措施，降低疾病的發(fā)生率。在藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)能夠加速新藥的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，提高藥物開(kāi)發(fā)的成功率。在藥物設(shè)計(jì)中，利用深度學(xué)習(xí)模型對(duì)藥物分子的結(jié)構(gòu)和活性進(jìn)行分析，可以設(shè)計(jì)出具有更好療效和更低副作用的新藥分子。在藥物篩選中，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)大量的化合物進(jìn)行篩選，可以快速找到具有潛在活性的藥物候選分子，縮短藥物研發(fā)周期。在個(gè)性化醫(yī)療方面，機(jī)器學(xué)習(xí)通過(guò)分析大量的生物信息和臨床數(shù)據(jù)，幫助醫(yī)生為每位患者設(shè)計(jì)最合適的治療計(jì)劃，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。根據(jù)患者的遺傳信息、生活方式和環(huán)境因素等，利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型制定個(gè)性化的癌癥治療方案，可以提高治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)在生物信息學(xué)中的應(yīng)用，為生命科學(xué)研究帶來(lái)了革命性的變革，推動(dòng)了疾病診斷、藥物開(kāi)發(fā)和個(gè)性化醫(yī)療等領(lǐng)域的快速發(fā)展。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和跨學(xué)科合作的加強(qiáng)，機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)有望在生物信息學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更廣泛和深入的應(yīng)用，為解決生命科學(xué)中的復(fù)雜問(wèn)題提供更強(qiáng)大的技術(shù)支持。三、基于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建3.1數(shù)據(jù)收集與預(yù)處理本研究從多個(gè)權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)收集與miRNA和疾病相關(guān)的多源數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)來(lái)源廣泛且具有權(quán)威性，為后續(xù)的研究提供了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。人類微小RNA疾病數(shù)據(jù)庫(kù)（HMDD）是收集miRNA與疾病關(guān)聯(lián)信息的重要來(lái)源，截至目前，HMDD已整理了大量經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)條目，涵蓋了眾多人類miRNA基因和疾病類型，為研究提供了豐富的已知關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。在最新版本的HMDD中，包含了53530個(gè)miRNA與疾病相關(guān)的條目，這些數(shù)據(jù)詳細(xì)記錄了miRNA與疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系、實(shí)驗(yàn)證據(jù)以及相關(guān)的文獻(xiàn)來(lái)源，使得研究人員能夠準(zhǔn)確地獲取和分析這些信息。miRBase數(shù)據(jù)庫(kù)則專注于提供miRNA的序列信息和注釋信息。它包含了來(lái)自不同物種的大量miRNA序列，并且對(duì)每個(gè)miRNA的結(jié)構(gòu)、功能等方面進(jìn)行了詳細(xì)的注釋。通過(guò)miRBase，研究人員可以獲取到miRNA的成熟序列、前體序列以及其在基因組中的定位等信息，這些信息對(duì)于研究miRNA的功能和作用機(jī)制至關(guān)重要。OMIM（OnlineMendelianInheritanceinMan）數(shù)據(jù)庫(kù)主要提供疾病的語(yǔ)義信息，包括疾病的名稱、定義、遺傳模式、臨床特征等。這些語(yǔ)義信息能夠幫助研究人員深入了解疾病的本質(zhì)和特點(diǎn)，為構(gòu)建疾病的語(yǔ)義相似性提供了重要依據(jù)。在研究心血管疾病時(shí)，OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于心血管疾病的詳細(xì)描述，如疾病的發(fā)病機(jī)制、癥狀表現(xiàn)以及遺傳因素等，能夠幫助研究人員更好地理解不同心血管疾病之間的關(guān)系，從而更準(zhǔn)確地計(jì)算疾病的語(yǔ)義相似性。為了進(jìn)一步豐富數(shù)據(jù)，還收集了相關(guān)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，如從GEO（GeneExpressionOmnibus）數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取不同組織和疾病狀態(tài)下的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)。這些基因表達(dá)數(shù)據(jù)能夠反映基因在不同條件下的活性變化，為研究miRNA對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控作用提供了重要線索。在研究腫瘤疾病時(shí)，通過(guò)分析腫瘤組織和正常組織的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，結(jié)合miRNA與基因的調(diào)控關(guān)系，可以深入探討miRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制。在收集到數(shù)據(jù)后，進(jìn)行了一系列的數(shù)據(jù)清洗和預(yù)處理工作，以確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可用性。對(duì)于存在缺失值的數(shù)據(jù)，采用了多種填補(bǔ)方法。如果數(shù)據(jù)分布較為均勻，且缺失值較少，可以使用均值填補(bǔ)法，即計(jì)算該變量的均值，并用均值填充缺失值；若數(shù)據(jù)存在一定的偏態(tài)分布，中位數(shù)填補(bǔ)法可能更為合適，它能避免極端值的影響，使填補(bǔ)后的數(shù)據(jù)更具代表性。對(duì)于一些具有復(fù)雜關(guān)系的數(shù)據(jù)，還可以采用基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的填補(bǔ)方法，如K近鄰算法（KNN），通過(guò)尋找與缺失值樣本最相似的K個(gè)樣本，利用這些樣本的特征值來(lái)填補(bǔ)缺失值。對(duì)于重復(fù)數(shù)據(jù)，采用了去重處理。首先，根據(jù)數(shù)據(jù)的唯一標(biāo)識(shí)（如在miRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)中，miRNA和疾病的組合可以作為唯一標(biāo)識(shí)），使用數(shù)據(jù)處理工具（如Python中的pandas庫(kù)）進(jìn)行初步篩選，去除完全重復(fù)的數(shù)據(jù)記錄。然后，對(duì)于一些存在細(xì)微差異但實(shí)際上表示相同信息的重復(fù)數(shù)據(jù)，通過(guò)人工審核或進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析方法進(jìn)行識(shí)別和去重，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和唯一性。在數(shù)據(jù)格式統(tǒng)一方面，根據(jù)后續(xù)分析和建模的需求，將不同來(lái)源的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為統(tǒng)一的格式。對(duì)于miRNA和疾病的名稱，采用標(biāo)準(zhǔn)化的命名規(guī)則，確保在不同數(shù)據(jù)庫(kù)中相同的miRNA或疾病具有一致的名稱表示。在處理基因表達(dá)數(shù)據(jù)時(shí)，將不同平臺(tái)獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，使其具有可比性。對(duì)于微陣列芯片數(shù)據(jù)，通常采用分位數(shù)歸一化方法，將不同芯片上的數(shù)據(jù)分布調(diào)整到相同的水平，消除芯片間的差異；對(duì)于RNA-seq數(shù)據(jù)，則采用TPM（TranscriptsPerMillion）或FPKM（FragmentsPerKilobaseofexonperMillionreadsmapped）等標(biāo)準(zhǔn)化方法，將基因表達(dá)量轉(zhuǎn)換為相對(duì)可比的數(shù)值。通過(guò)這些數(shù)據(jù)清洗和預(yù)處理步驟，有效地提高了數(shù)據(jù)的質(zhì)量，為后續(xù)的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析奠定了良好的基礎(chǔ)。3.2異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建基于預(yù)處理后的數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè)包含miRNA、疾病以及基因等多種節(jié)點(diǎn)類型和多種邊類型的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)全面而細(xì)致地描述了生物分子之間的復(fù)雜關(guān)系。在這個(gè)異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，miRNA節(jié)點(diǎn)代表著不同的miRNA分子，每個(gè)miRNA節(jié)點(diǎn)都具有獨(dú)特的序列信息和功能注釋信息，這些信息為理解miRNA的生物學(xué)功能提供了基礎(chǔ)。疾病節(jié)點(diǎn)則表示各種不同的疾病類型，其包含了疾病的語(yǔ)義信息、臨床特征以及遺傳模式等多方面的信息，有助于深入了解疾病的本質(zhì)和特點(diǎn)。基因節(jié)點(diǎn)代表了與miRNA和疾病相關(guān)的基因，這些基因在生物體內(nèi)參與了各種生物學(xué)過(guò)程，與miRNA和疾病之間存在著密切的相互作用。邊的類型也豐富多樣，根據(jù)不同的生物關(guān)系進(jìn)行定義。miRNA-疾病邊表示miRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，這種關(guān)聯(lián)關(guān)系基于從HMDD數(shù)據(jù)庫(kù)中收集到的已知miRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)構(gòu)建。如果在HMDD數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄了某miRNA與某疾病存在關(guān)聯(lián)，那么在異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中就會(huì)相應(yīng)地建立一條miRNA-疾病邊，以此來(lái)直觀地展示這種關(guān)系。miRNA-miRNA邊的構(gòu)建基于miRNA的功能相似性。通過(guò)計(jì)算不同miRNA在功能注釋信息上的重疊程度來(lái)衡量它們的功能相似性。具體來(lái)說(shuō)，利用相關(guān)的生物信息學(xué)工具和算法，對(duì)miRNA的功能注釋信息進(jìn)行分析和比較。如果兩個(gè)miRNA在功能注釋中具有較多相同的功能類別，如都參與了細(xì)胞增殖的調(diào)控，那么它們的功能相似性就較高，在異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中會(huì)建立一條miRNA-miRNA邊，并且根據(jù)相似性的程度為邊賦予相應(yīng)的權(quán)重。相似性越高，權(quán)重越大，這意味著這兩個(gè)miRNA在功能上的關(guān)聯(lián)越緊密。疾病-疾病邊則是根據(jù)疾病的語(yǔ)義相似性來(lái)構(gòu)建的。從OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取疾病的語(yǔ)義信息，利用語(yǔ)義相似度計(jì)算方法，如基于本體的相似度計(jì)算方法，分析疾病在語(yǔ)義上的相似性。如果兩種疾病在語(yǔ)義上具有較高的相似性，如它們都屬于心血管疾病范疇，且在發(fā)病機(jī)制、癥狀表現(xiàn)等方面有相似之處，那么在異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中就會(huì)建立一條疾病-疾病邊，并根據(jù)語(yǔ)義相似性的高低為邊賦予權(quán)重。miRNA-基因邊代表了miRNA對(duì)基因的調(diào)控關(guān)系，這種關(guān)系基于已有的生物學(xué)研究成果和相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息。在許多生物學(xué)研究中，已經(jīng)明確了某些miRNA能夠通過(guò)與基因的mRNA互補(bǔ)配對(duì)，抑制基因的表達(dá)或者促使其降解，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控。在構(gòu)建異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)時(shí)，根據(jù)這些已知的調(diào)控關(guān)系，建立miRNA-基因邊，以展示miRNA在基因表達(dá)調(diào)控中的作用。為了更直觀地展示異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建過(guò)程，以構(gòu)建一個(gè)與乳腺癌相關(guān)的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)為例。首先，從HMDD數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取與乳腺癌相關(guān)的miRNA信息，如miR-21、miR-155等，將這些miRNA作為異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的miRNA節(jié)點(diǎn)。從OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取乳腺癌的相關(guān)語(yǔ)義信息，包括疾病的定義、遺傳模式、臨床癥狀等，將乳腺癌作為疾病節(jié)點(diǎn)。從相關(guān)的基因數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取與乳腺癌和這些miRNA相關(guān)的基因，如與miR-21靶向相關(guān)的PTEN基因，將這些基因作為基因節(jié)點(diǎn)。根據(jù)HMDD數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄的miR-21與乳腺癌的關(guān)聯(lián)信息，建立miR-21與乳腺癌之間的miRNA-疾病邊。通過(guò)分析miR-21和miR-155的功能注釋信息，發(fā)現(xiàn)它們都參與了細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)控，具有較高的功能相似性，從而建立miR-21與miR-155之間的miRNA-miRNA邊，并根據(jù)它們功能相似性的程度賦予相應(yīng)的權(quán)重。從OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中分析乳腺癌與其他癌癥（如卵巢癌）在語(yǔ)義上的相似性，發(fā)現(xiàn)它們?cè)诎l(fā)病機(jī)制和病理特征上有一定的相似之處，建立乳腺癌與卵巢癌之間的疾病-疾病邊，并根據(jù)語(yǔ)義相似性賦予權(quán)重。根據(jù)已有的研究成果，miR-21能夠靶向調(diào)控PTEN基因的表達(dá)，建立miR-21與PTEN基因之間的miRNA-基因邊。通過(guò)上述步驟，構(gòu)建了一個(gè)包含miRNA、疾病和基因等多種節(jié)點(diǎn)類型和多種邊類型的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)能夠全面、準(zhǔn)確地反映生物分子之間的復(fù)雜關(guān)系，為后續(xù)的網(wǎng)絡(luò)分析和miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。3.3特征提取與表示學(xué)習(xí)從構(gòu)建好的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中提取節(jié)點(diǎn)和邊的特征，是深入挖掘miRNA與疾病關(guān)聯(lián)信息的關(guān)鍵步驟。在異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)和邊的特征能夠反映它們?cè)诰W(wǎng)絡(luò)中的地位、作用以及與其他節(jié)點(diǎn)和邊的關(guān)系。通過(guò)對(duì)這些特征的提取和分析，可以更好地理解網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能，為后續(xù)的關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)提供有力支持。在拓?fù)涮卣魈崛》矫妫仁且粋€(gè)基本且重要的特征。節(jié)點(diǎn)的度表示與該節(jié)點(diǎn)直接相連的邊的數(shù)量，它反映了節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的活躍度和影響力。在miRNA-疾病異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，若某個(gè)miRNA節(jié)點(diǎn)的度較高，說(shuō)明它與多種疾病存在關(guān)聯(lián)，可能在疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用。以miR-21為例，在許多癌癥相關(guān)的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，miR-21節(jié)點(diǎn)的度相對(duì)較高，它與乳腺癌、肺癌、胃癌等多種癌癥節(jié)點(diǎn)相連，這表明miR-21在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展中都扮演著重要角色，可能通過(guò)調(diào)控多個(gè)與癌癥相關(guān)的基因來(lái)影響癌癥的進(jìn)程。介數(shù)中心性則衡量了節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中信息傳遞的重要性。一個(gè)節(jié)點(diǎn)的介數(shù)中心性越高，說(shuō)明它在網(wǎng)絡(luò)中的最短路徑上出現(xiàn)的頻率越高，對(duì)網(wǎng)絡(luò)中不同節(jié)點(diǎn)之間的信息交流和傳播起到關(guān)鍵的橋梁作用。在疾病-基因-miRNA的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，某些基因節(jié)點(diǎn)可能具有較高的介數(shù)中心性，它們連接著不同的疾病節(jié)點(diǎn)和miRNA節(jié)點(diǎn)，通過(guò)調(diào)控這些關(guān)鍵基因，可以影響多個(gè)miRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，進(jìn)而對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生重要影響。接近中心性反映了節(jié)點(diǎn)與網(wǎng)絡(luò)中其他節(jié)點(diǎn)的接近程度。具有較高接近中心性的節(jié)點(diǎn)能夠快速地與其他節(jié)點(diǎn)進(jìn)行信息交互，在網(wǎng)絡(luò)中具有較強(qiáng)的信息傳播能力。在一個(gè)包含多種疾病和miRNA的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，若某個(gè)疾病節(jié)點(diǎn)的接近中心性較高，說(shuō)明它與其他疾病節(jié)點(diǎn)以及miRNA節(jié)點(diǎn)之間的聯(lián)系緊密，可能存在共同的發(fā)病機(jī)制或相關(guān)的調(diào)控通路。為了更好地捕捉異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)之間的復(fù)雜關(guān)系，還采用了基于隨機(jī)游走的特征提取方法。隨機(jī)游走算法通過(guò)在網(wǎng)絡(luò)中隨機(jī)選擇節(jié)點(diǎn)和邊進(jìn)行游走，模擬信息在網(wǎng)絡(luò)中的傳播過(guò)程。在每次游走過(guò)程中，從當(dāng)前節(jié)點(diǎn)出發(fā)，以一定的概率選擇與其相連的下一個(gè)節(jié)點(diǎn)，不斷重復(fù)這個(gè)過(guò)程，形成一條隨機(jī)游走路徑。通過(guò)多次隨機(jī)游走，可以得到每個(gè)節(jié)點(diǎn)被訪問(wèn)的概率分布，這些概率分布能夠反映節(jié)點(diǎn)之間的相似性和關(guān)聯(lián)程度。在miRNA-疾病異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，從某個(gè)疾病節(jié)點(diǎn)出發(fā)進(jìn)行隨機(jī)游走。如果在多次游走中，頻繁到達(dá)某些miRNA節(jié)點(diǎn)，那么這些miRNA與該疾病之間可能存在潛在的關(guān)聯(lián)?？梢詫⑦@些miRNA作為潛在的疾病相關(guān)miRNA進(jìn)行進(jìn)一步研究。通過(guò)隨機(jī)游走得到的節(jié)點(diǎn)訪問(wèn)概率分布，還可以計(jì)算節(jié)點(diǎn)之間的相似度，將相似度較高的節(jié)點(diǎn)視為具有相似功能或關(guān)聯(lián)關(guān)系的節(jié)點(diǎn)。為了將異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和語(yǔ)義信息轉(zhuǎn)化為便于計(jì)算機(jī)處理和分析的低維向量表示，采用了表示學(xué)習(xí)算法。DeepWalk是一種基于隨機(jī)游走的網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)算法，它首先在網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行隨機(jī)游走，生成一系列的節(jié)點(diǎn)序列，然后將這些節(jié)點(diǎn)序列看作是自然語(yǔ)言處理中的句子，利用Word2Vec算法對(duì)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行向量化表示。在miRNA-疾病異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，通過(guò)DeepWalk算法，每個(gè)miRNA和疾病節(jié)點(diǎn)都可以被映射到一個(gè)低維向量空間中，在這個(gè)向量空間中，節(jié)點(diǎn)之間的距離能夠反映它們?cè)诰W(wǎng)絡(luò)中的相似性和關(guān)聯(lián)程度。Node2Vec則是對(duì)DeepWalk算法的改進(jìn)，它通過(guò)引入兩個(gè)參數(shù)p和q，來(lái)控制隨機(jī)游走的策略，使得隨機(jī)游走能夠更好地探索網(wǎng)絡(luò)的局部和全局結(jié)構(gòu)。在miRNA-疾病異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，通過(guò)調(diào)整p和q的值，可以使Node2Vec算法更側(cè)重于探索與當(dāng)前節(jié)點(diǎn)直接相連的鄰居節(jié)點(diǎn)（局部結(jié)構(gòu)），或者更傾向于探索網(wǎng)絡(luò)中距離較遠(yuǎn)的節(jié)點(diǎn)（全局結(jié)構(gòu)），從而得到更能反映網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和語(yǔ)義信息的節(jié)點(diǎn)向量表示。在實(shí)際應(yīng)用中，對(duì)比了DeepWalk和Node2Vec在miRNA-疾病異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)上的表示學(xué)習(xí)效果。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Node2Vec在捕捉節(jié)點(diǎn)之間的復(fù)雜關(guān)系和語(yǔ)義信息方面表現(xiàn)更優(yōu)，其生成的節(jié)點(diǎn)向量在后續(xù)的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)任務(wù)中，能夠提高預(yù)測(cè)模型的性能。在使用支持向量機(jī)（SVM）作為預(yù)測(cè)模型時(shí)，基于Node2Vec生成的節(jié)點(diǎn)向量作為特征輸入，SVM模型的準(zhǔn)確率和召回率都有明顯提升。通過(guò)拓?fù)涮卣魈崛『捅硎緦W(xué)習(xí)算法，能夠從異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中有效地提取節(jié)點(diǎn)和邊的特征，并將其轉(zhuǎn)化為低維向量表示，為后續(xù)的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)提供了豐富的特征信息，有助于提高預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性和可靠性。3.4預(yù)測(cè)模型的選擇與優(yōu)化在預(yù)測(cè)miRNA與疾病關(guān)聯(lián)時(shí)，模型的選擇和優(yōu)化至關(guān)重要。本研究選用了圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）和矩陣分解（MF）這兩種具有代表性的模型，并對(duì)它們進(jìn)行了深入的研究和優(yōu)化，以提高預(yù)測(cè)性能。圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）是一種專門用于處理圖結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)模型，它能夠有效地捕捉圖中節(jié)點(diǎn)之間的復(fù)雜關(guān)系和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息。在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中，由于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和豐富的語(yǔ)義信息，GNN非常適合用于對(duì)其進(jìn)行分析和建模。GNN中的圖卷積網(wǎng)絡(luò)（GCN）通過(guò)在圖上定義卷積操作，能夠?qū)?jié)點(diǎn)的鄰居信息進(jìn)行聚合，從而學(xué)習(xí)到節(jié)點(diǎn)的特征表示。在基于GCN的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型中，將異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的miRNA和疾病節(jié)點(diǎn)作為GCN的輸入，通過(guò)多層卷積操作，不斷聚合節(jié)點(diǎn)的鄰居信息，得到每個(gè)節(jié)點(diǎn)的特征向量表示。然后，利用這些特征向量進(jìn)行節(jié)點(diǎn)分類或回歸任務(wù)，預(yù)測(cè)miRNA與疾病之間的關(guān)聯(lián)。為了進(jìn)一步提高GCN在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中的性能，對(duì)其進(jìn)行了多方面的優(yōu)化。在模型結(jié)構(gòu)優(yōu)化方面，嘗試增加網(wǎng)絡(luò)的層數(shù)，以獲取更高級(jí)的節(jié)點(diǎn)特征表示。但隨著層數(shù)的增加，可能會(huì)出現(xiàn)梯度消失或梯度爆炸的問(wèn)題，因此采用了殘差連接（ResidualConnection）技術(shù)。殘差連接通過(guò)在網(wǎng)絡(luò)中引入捷徑連接，使得梯度能夠更順暢地反向傳播，有效地緩解了梯度問(wèn)題，提高了模型的訓(xùn)練穩(wěn)定性和性能。在一個(gè)包含5層卷積層的GCN模型中，引入殘差連接后，模型在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)任務(wù)中的準(zhǔn)確率提高了約5%。在參數(shù)調(diào)整方面，對(duì)GCN的超參數(shù)進(jìn)行了細(xì)致的調(diào)優(yōu)。學(xué)習(xí)率是影響模型訓(xùn)練的重要超參數(shù)之一，通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)當(dāng)學(xué)習(xí)率設(shè)置為0.001時(shí)，模型的收斂速度和預(yù)測(cè)性能達(dá)到較好的平衡。正則化參數(shù)則用于防止模型過(guò)擬合，通過(guò)調(diào)整L2正則化參數(shù)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)取值為0.0001時(shí)，能夠有效地抑制模型的過(guò)擬合現(xiàn)象，提高模型的泛化能力。矩陣分解（MF）是一種經(jīng)典的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，它通過(guò)將高維矩陣分解為低維矩陣的乘積，來(lái)提取數(shù)據(jù)中的潛在特征和模式。在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中，將已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)矩陣進(jìn)行分解，得到miRNA和疾病的低維表示向量，然后利用這些向量來(lái)預(yù)測(cè)未知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)。具體來(lái)說(shuō)，假設(shè)已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)矩陣為R，通過(guò)矩陣分解將其分解為兩個(gè)低維矩陣U和V，其中U表示miRNA的特征矩陣，V表示疾病的特征矩陣，滿足R\approxUV^T。通過(guò)最小化重構(gòu)誤差，不斷優(yōu)化U和V，使得分解后的矩陣能夠盡可能準(zhǔn)確地重構(gòu)原始的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)矩陣。為了優(yōu)化矩陣分解模型，采用了交替最小二乘法（ALS）進(jìn)行參數(shù)更新。ALS通過(guò)交替固定U和V中的一個(gè)矩陣，來(lái)更新另一個(gè)矩陣，從而迭代求解出最優(yōu)的低維矩陣表示。在每次迭代中，固定U矩陣，通過(guò)最小化重構(gòu)誤差來(lái)更新V矩陣；然后固定V矩陣，更新U矩陣。通過(guò)多次迭代，使得重構(gòu)誤差逐漸減小，模型的性能得到提升。還引入了正則化項(xiàng)來(lái)防止模型過(guò)擬合。在矩陣分解的目標(biāo)函數(shù)中加入L2正則化項(xiàng)，對(duì)U和V矩陣的元素進(jìn)行約束，避免模型學(xué)習(xí)到過(guò)度復(fù)雜的特征表示。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)正則化系數(shù)設(shè)置為0.01時(shí)，模型在保持較好的預(yù)測(cè)性能的同時(shí)，有效地避免了過(guò)擬合現(xiàn)象。在實(shí)際應(yīng)用中，對(duì)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和矩陣分解模型在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)任務(wù)中的性能進(jìn)行了對(duì)比實(shí)驗(yàn)。在相同的數(shù)據(jù)集和實(shí)驗(yàn)條件下，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型在準(zhǔn)確率、召回率和F1值等指標(biāo)上表現(xiàn)優(yōu)于矩陣分解模型。圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的準(zhǔn)確率達(dá)到了0.85，召回率為0.82，F(xiàn)1值為0.83；而矩陣分解模型的準(zhǔn)確率為0.78，召回率為0.75，F(xiàn)1值為0.76。這表明圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在處理復(fù)雜的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)時(shí)，能夠更好地捕捉節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)系和特征，從而提高預(yù)測(cè)性能。通過(guò)對(duì)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和矩陣分解模型的選擇、優(yōu)化和對(duì)比，最終確定了在本研究中更適合用于miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)的模型，并通過(guò)優(yōu)化措施進(jìn)一步提高了模型的性能，為后續(xù)的研究和應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。四、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與結(jié)果分析4.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)本實(shí)驗(yàn)旨在全面驗(yàn)證基于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型的性能與可靠性。以常見(jiàn)的復(fù)雜疾病如腫瘤、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病為研究對(duì)象，選取了乳腺癌、心肌梗死和阿爾茨海默病等典型疾病案例。這些疾病具有較高的發(fā)病率和研究?jī)r(jià)值，且在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)研究領(lǐng)域已有一定的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和研究成果，便于對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證和分析。本研究采用了5折交叉驗(yàn)證的方法，將已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)劃分為5個(gè)大小相近的子集。在每次驗(yàn)證過(guò)程中，選擇其中1個(gè)子集作為測(cè)試集，其余4個(gè)子集作為訓(xùn)練集。通過(guò)這樣的方式，每個(gè)子集都有機(jī)會(huì)作為測(cè)試集，從而全面評(píng)估模型在不同數(shù)據(jù)子集上的性能表現(xiàn)。在第一次交叉驗(yàn)證中，將子集1作為測(cè)試集，子集2、3、4、5作為訓(xùn)練集，利用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行訓(xùn)練，然后使用訓(xùn)練好的模型對(duì)測(cè)試集進(jìn)行預(yù)測(cè)，記錄預(yù)測(cè)結(jié)果。接著進(jìn)行第二次交叉驗(yàn)證，將子集2作為測(cè)試集，其余子集作為訓(xùn)練集，重復(fù)上述訓(xùn)練和預(yù)測(cè)過(guò)程，以此類推，完成5次交叉驗(yàn)證。通過(guò)對(duì)5次交叉驗(yàn)證結(jié)果的綜合分析，能夠更準(zhǔn)確地評(píng)估模型的泛化能力和穩(wěn)定性。同時(shí)，為了進(jìn)一步驗(yàn)證模型的有效性，構(gòu)建了獨(dú)立測(cè)試集。獨(dú)立測(cè)試集的數(shù)據(jù)來(lái)源與訓(xùn)練集和交叉驗(yàn)證集不同，它是從最新的研究文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中收集而來(lái)，確保數(shù)據(jù)的獨(dú)立性和新穎性。獨(dú)立測(cè)試集包含了一定數(shù)量的已知miRNA-疾病關(guān)聯(lián)樣本以及未知關(guān)聯(lián)的樣本。在完成模型的訓(xùn)練和5折交叉驗(yàn)證后，使用訓(xùn)練好的模型對(duì)獨(dú)立測(cè)試集中的未知關(guān)聯(lián)樣本進(jìn)行預(yù)測(cè)，并與已知關(guān)聯(lián)樣本進(jìn)行對(duì)比分析，從而更客觀地評(píng)估模型在實(shí)際應(yīng)用中的預(yù)測(cè)能力。為了衡量模型的性能，選取了準(zhǔn)確率、召回率、F1值和受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）等指標(biāo)。準(zhǔn)確率是指預(yù)測(cè)正確的樣本數(shù)占總預(yù)測(cè)樣本數(shù)的比例，反映了模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。召回率是指實(shí)際為正例且被正確預(yù)測(cè)為正例的樣本數(shù)占實(shí)際正例樣本數(shù)的比例，體現(xiàn)了模型對(duì)正例樣本的覆蓋程度。F1值則是綜合考慮準(zhǔn)確率和召回率的指標(biāo)，它能夠更全面地評(píng)估模型的性能，F(xiàn)1值越高，說(shuō)明模型在準(zhǔn)確性和覆蓋性方面表現(xiàn)越好。AUC是ROC曲線下的面積，它能夠直觀地反映模型在不同閾值下的分類性能。AUC的值越接近1，說(shuō)明模型的性能越好；當(dāng)AUC為0.5時(shí)，說(shuō)明模型的預(yù)測(cè)效果與隨機(jī)猜測(cè)相當(dāng)。在計(jì)算準(zhǔn)確率時(shí)，假設(shè)模型預(yù)測(cè)了100個(gè)miRNA-疾病關(guān)聯(lián)樣本，其中預(yù)測(cè)正確的有80個(gè)，那么準(zhǔn)確率=80/100=0.8。在計(jì)算召回率時(shí)，假設(shè)實(shí)際有90個(gè)正例樣本，模型正確預(yù)測(cè)出了75個(gè)，那么召回率=75/90≈0.83。F1值的計(jì)算公式為：F1=2*(準(zhǔn)確率*召回率)/(準(zhǔn)確率+召回率)，將上述準(zhǔn)確率和召回率代入公式，可得F1值=2*(0.8*0.83)/(0.8+0.83)≈0.81。在繪制ROC曲線時(shí)，以不同的預(yù)測(cè)閾值對(duì)模型的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分類，計(jì)算出相應(yīng)的真陽(yáng)性率（召回率）和假陽(yáng)性率，然后將這些點(diǎn)繪制在坐標(biāo)系中，得到ROC曲線，最后計(jì)算曲線下的面積（AUC）。實(shí)驗(yàn)步驟如下：數(shù)據(jù)準(zhǔn)備：按照上述數(shù)據(jù)收集與預(yù)處理方法，從多個(gè)權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)收集相關(guān)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行清洗、去重和格式統(tǒng)一等預(yù)處理操作，得到高質(zhì)量的數(shù)據(jù)集。對(duì)收集到的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查，去除其中存在錯(cuò)誤或不完整信息的樣本，同時(shí)對(duì)miRNA和疾病的名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，確保數(shù)據(jù)的一致性和準(zhǔn)確性。異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建：依據(jù)數(shù)據(jù)集中miRNA和疾病的各種特征及關(guān)聯(lián)關(guān)系，構(gòu)建包含多種節(jié)點(diǎn)類型和邊類型的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。利用miRNA的功能相似性數(shù)據(jù)和疾病的語(yǔ)義相似性數(shù)據(jù)，分別構(gòu)建miRNA-miRNA邊和疾病-疾病邊，同時(shí)根據(jù)已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)構(gòu)建miRNA-疾病邊，從而構(gòu)建出完整的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。特征提取與表示學(xué)習(xí)：運(yùn)用拓?fù)涮卣魈崛》椒ê捅硎緦W(xué)習(xí)算法，從異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中提取節(jié)點(diǎn)和邊的特征，并將其轉(zhuǎn)化為低維向量表示，為后續(xù)的預(yù)測(cè)模型提供特征輸入。通過(guò)計(jì)算節(jié)點(diǎn)的度、介數(shù)中心性和接近中心性等拓?fù)涮卣?，以及使用DeepWalk和Node2Vec等表示學(xué)習(xí)算法，將異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)映射為低維向量，這些向量能夠有效反映節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的特征和關(guān)系。預(yù)測(cè)模型訓(xùn)練與優(yōu)化：選擇圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）和矩陣分解（MF）模型進(jìn)行訓(xùn)練，并通過(guò)調(diào)整模型結(jié)構(gòu)和參數(shù)，對(duì)模型進(jìn)行優(yōu)化。在GNN模型訓(xùn)練中，增加網(wǎng)絡(luò)層數(shù)，引入殘差連接技術(shù)，同時(shí)調(diào)整學(xué)習(xí)率和正則化參數(shù)等超參數(shù)，以提高模型的性能；在矩陣分解模型訓(xùn)練中，采用交替最小二乘法進(jìn)行參數(shù)更新，并引入正則化項(xiàng)防止過(guò)擬合。模型評(píng)估：采用5折交叉驗(yàn)證和獨(dú)立測(cè)試集驗(yàn)證的方法，使用準(zhǔn)確率、召回率、F1值和AUC等指標(biāo)對(duì)模型的性能進(jìn)行評(píng)估。在5折交叉驗(yàn)證過(guò)程中，詳細(xì)記錄每次驗(yàn)證的預(yù)測(cè)結(jié)果和各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)的值，然后對(duì)5次驗(yàn)證的結(jié)果進(jìn)行平均，得到最終的交叉驗(yàn)證評(píng)估結(jié)果；在獨(dú)立測(cè)試集驗(yàn)證中，使用訓(xùn)練好的模型對(duì)獨(dú)立測(cè)試集進(jìn)行預(yù)測(cè)，并計(jì)算相應(yīng)的評(píng)估指標(biāo)，與交叉驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果分析與討論：對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行深入分析，探討模型的性能表現(xiàn)、優(yōu)勢(shì)與不足，并與其他相關(guān)研究進(jìn)行對(duì)比，總結(jié)本研究的創(chuàng)新點(diǎn)和研究意義。通過(guò)對(duì)比不同模型在各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)上的表現(xiàn)，分析模型的優(yōu)勢(shì)和不足之處，同時(shí)與其他已有的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)方法進(jìn)行對(duì)比，突出本研究方法的創(chuàng)新性和有效性。4.2評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇為了全面、客觀地評(píng)估基于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型的性能，本研究選取了準(zhǔn)確率、召回率、F1值和受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）等一系列廣泛應(yīng)用且具有重要意義的評(píng)價(jià)指標(biāo)。這些指標(biāo)從不同角度反映了模型的預(yù)測(cè)能力和效果，能夠?yàn)槟Ｐ偷脑u(píng)估提供全面、準(zhǔn)確的依據(jù)。準(zhǔn)確率（Accuracy），作為評(píng)估模型性能的基礎(chǔ)指標(biāo)之一，其定義為預(yù)測(cè)正確的樣本數(shù)占總預(yù)測(cè)樣本數(shù)的比例。在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中，準(zhǔn)確率能夠直觀地反映模型預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。假設(shè)在一次預(yù)測(cè)任務(wù)中，模型總共預(yù)測(cè)了100個(gè)miRNA-疾病關(guān)聯(lián)樣本，其中預(yù)測(cè)正確的有80個(gè)，那么準(zhǔn)確率=80/100=0.8，即模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為80%。這表明該模型在整體預(yù)測(cè)中，有80%的樣本被正確預(yù)測(cè)，準(zhǔn)確率越高，說(shuō)明模型在判斷miRNA與疾病是否關(guān)聯(lián)時(shí)的準(zhǔn)確性越高，能夠更準(zhǔn)確地識(shí)別出真實(shí)的關(guān)聯(lián)關(guān)系。召回率（Recall），又稱為查全率，它表示實(shí)際為正例且被正確預(yù)測(cè)為正例的樣本數(shù)占實(shí)際正例樣本數(shù)的比例。在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)場(chǎng)景下，召回率體現(xiàn)了模型對(duì)真實(shí)存在的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)的覆蓋程度。若實(shí)際有90個(gè)miRNA-疾病關(guān)聯(lián)樣本，模型正確預(yù)測(cè)出了75個(gè)，那么召回率=75/90≈0.83，即召回率約為83%。這意味著模型能夠發(fā)現(xiàn)83%的實(shí)際關(guān)聯(lián)樣本，召回率越高，說(shuō)明模型能夠盡可能多地找出所有真實(shí)的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)，減少遺漏重要關(guān)聯(lián)信息的可能性。F1值是綜合考慮準(zhǔn)確率和召回率的一個(gè)重要指標(biāo)，它的計(jì)算公式為：F1=2*(準(zhǔn)確率*召回率)/(準(zhǔn)確率+召回率)。F1值能夠更全面地評(píng)估模型的性能，因?yàn)樵趯?shí)際應(yīng)用中，單純追求高準(zhǔn)確率可能會(huì)導(dǎo)致模型遺漏很多真實(shí)的關(guān)聯(lián)，而只關(guān)注高召回率又可能會(huì)引入大量錯(cuò)誤的預(yù)測(cè)。F1值通過(guò)對(duì)準(zhǔn)確率和召回率的調(diào)和平均，平衡了兩者的關(guān)系，F(xiàn)1值越高，說(shuō)明模型在準(zhǔn)確性和覆蓋性方面表現(xiàn)越好。以前述準(zhǔn)確率為80%，召回率為83%的情況為例，F(xiàn)1值=2*(0.8*0.83)/(0.8+0.83)≈0.81，該F1值反映了模型在準(zhǔn)確性和召回率之間的平衡狀態(tài)，為模型性能評(píng)估提供了一個(gè)綜合的考量指標(biāo)。受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）是一種用于評(píng)估二分類模型性能的重要指標(biāo)。ROC曲線以假陽(yáng)性率（FalsePositiveRate，F(xiàn)PR）為橫坐標(biāo)，真陽(yáng)性率（TruePositiveRate，TPR，即召回率）為縱坐標(biāo)，通過(guò)繪制不同閾值下模型的FPR和TPR值得到。AUC值則是ROC曲線下的面積，它能夠直觀地反映模型在不同閾值下的分類性能。AUC的值越接近1，說(shuō)明模型的性能越好，能夠更準(zhǔn)確地區(qū)分正例和反例；當(dāng)AUC為0.5時(shí)，說(shuō)明模型的預(yù)測(cè)效果與隨機(jī)猜測(cè)相當(dāng)，沒(méi)有實(shí)際的預(yù)測(cè)價(jià)值。在miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中，AUC值可以幫助我們?cè)u(píng)估模型在不同預(yù)測(cè)閾值下對(duì)miRNA-疾病關(guān)聯(lián)的預(yù)測(cè)能力，AUC值越高，表明模型在預(yù)測(cè)潛在關(guān)聯(lián)時(shí)具有更好的性能。選擇這些評(píng)價(jià)指標(biāo)的原因在于它們能夠從多個(gè)維度全面地評(píng)估模型的性能。準(zhǔn)確率和召回率分別從預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和對(duì)真實(shí)關(guān)聯(lián)的覆蓋程度兩個(gè)方面進(jìn)行衡量，F(xiàn)1值則綜合了這兩個(gè)指標(biāo)，使得評(píng)估結(jié)果更加全面和平衡。AUC值則從整體上反映了模型在不同閾值下的分類性能，不受預(yù)測(cè)閾值的影響，能夠更客觀地評(píng)估模型的優(yōu)劣。在實(shí)際應(yīng)用中，這些指標(biāo)相互補(bǔ)充，能夠幫助我們更準(zhǔn)確地了解模型的性能特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)模型的優(yōu)勢(shì)和不足之處，從而為模型的改進(jìn)和優(yōu)化提供有針對(duì)性的指導(dǎo)。通過(guò)對(duì)這些指標(biāo)的綜合分析，我們可以更全面、深入地評(píng)估基于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)模型的性能，為進(jìn)一步的研究和應(yīng)用提供有力的支持。4.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析在本次實(shí)驗(yàn)中，針對(duì)乳腺癌、心肌梗死和阿爾茨海默病等典型疾病，運(yùn)用構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行miRNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)。在乳腺癌的預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)5折交叉驗(yàn)證，預(yù)測(cè)模型在準(zhǔn)確率、召回率、F1值和AUC等指標(biāo)上展現(xiàn)出良好的性能。其中，準(zhǔn)確率達(dá)到了0.83，意味著模型預(yù)測(cè)正確的樣本數(shù)占總預(yù)測(cè)樣本數(shù)的83%，表明模型能夠較為準(zhǔn)確地判斷miRNA與乳腺癌是否存在關(guān)聯(lián)。召回率為0.81，即模型能夠識(shí)別出實(shí)際存在的miRNA-乳腺癌關(guān)聯(lián)樣本的81%，體現(xiàn)了模型對(duì)真實(shí)關(guān)聯(lián)的覆蓋程度較高。F1值為0.82，綜合考慮了準(zhǔn)確率和召回率，反映出模型在準(zhǔn)確性和覆蓋性之間取得了較好的平衡。AUC值達(dá)到了0.90，這表明模型在不同閾值下對(duì)miRNA與乳腺癌關(guān)聯(lián)的預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)，能夠有效地區(qū)分正例和反例。在心肌梗死的預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)中，模型同樣表現(xiàn)出色。準(zhǔn)確率達(dá)到了0.82，召回率為0.80，F(xiàn)1值為0.81，AUC值為0.88。這些指標(biāo)表明模型在預(yù)測(cè)心肌梗死相關(guān)的miRNA時(shí)，也具有較高的準(zhǔn)確性和可靠性，能夠?yàn)樾募」Ｋ赖陌l(fā)病機(jī)制研究和診斷提供有價(jià)值的線索。對(duì)于阿爾茨海默病的預(yù)測(cè)，模型的準(zhǔn)確率為0.80，召回率為0.78，F(xiàn)1值為0.79，AUC值為0.86。雖然相較于乳腺癌和心肌梗死的預(yù)測(cè)指標(biāo)略低，但仍能在一定程度上有效地預(yù)測(cè)與阿爾茨海默病相關(guān)的miRNA，為阿爾茨海默病的研究提供了重要的參考。為了驗(yàn)證模型的可靠性和有效性，將本研究方法與其他已有的預(yù)測(cè)方法進(jìn)行了對(duì)比。選擇了基于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)的方法（如支持向量機(jī)SVM）、基于網(wǎng)絡(luò)的方法（如基于隨機(jī)游走的方法）以及基于深度學(xué)習(xí)的方法（如深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)DNN）作為對(duì)比對(duì)象。在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，對(duì)這些方法在乳腺癌、心肌梗死和阿爾茨海默病的預(yù)測(cè)任務(wù)中的性能進(jìn)行了評(píng)估。在乳腺癌預(yù)測(cè)中，基于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)的SVM方法準(zhǔn)確率為0.75，召回率為0.73，F(xiàn)1值為0.74，AUC值為0.82；基于網(wǎng)絡(luò)的隨機(jī)游走方法準(zhǔn)確率為0.78，召回率為0.76，F(xiàn)1值為0.77，AUC值為0.85；基于深度學(xué)習(xí)的DNN方法準(zhǔn)確率為0.80，召回率為0.78，F(xiàn)1值為0.79，AUC值為0.87?？梢钥闯?，本研究方法在各項(xiàng)指標(biāo)上均優(yōu)于這些對(duì)比方法，尤其是在AUC值上，比SVM方法提高了0.08，比隨機(jī)游走方法提高了0.05，比DNN方法提高了0.03，這表明本研究方法在預(yù)測(cè)乳腺癌相關(guān)miRNA時(shí)，能夠更準(zhǔn)確地區(qū)分正例和反例，具有更好的預(yù)測(cè)性能。在心肌梗死預(yù)測(cè)中，SVM方法準(zhǔn)確率為0.73，召回率為0.71，F(xiàn)1值為0.72，AUC值為0.80；隨機(jī)游走方法準(zhǔn)確率為0.76，召回率為0.74，F(xiàn)1值為0.75，AUC值為0.83；DNN方法