中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題課件

中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題1中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中

需關(guān)注的問題中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題2主要內(nèi)容前言關(guān)注一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用關(guān)注二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)關(guān)注三、復(fù)方制劑臨床設(shè)計(jì)關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡呐R床設(shè)計(jì)關(guān)注五、關(guān)注臨床試驗(yàn)的安全關(guān)注六、主要療效指標(biāo)應(yīng)有中醫(yī)特色關(guān)注七、中藥注射劑臨床設(shè)計(jì)關(guān)注八、其他結(jié)語中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題3前言中藥新藥研究的基本過程

中醫(yī)理論指導(dǎo)必要的臨床前研究臨床研究上市隨機(jī)對(duì)照盲法重復(fù)一期二期三期四期中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題4前言臨床研究一期二期三期四期藥代耐受性探索確證擴(kuò)大適應(yīng)癥、劑量、治療方案、初步效應(yīng)……隨機(jī)對(duì)照盲法重復(fù)臨床運(yùn)用中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題5前言中藥新藥臨床研究應(yīng)符合臨床研究的一般原則中藥新藥有其特點(diǎn)，決定了臨床設(shè)計(jì)上有特別需要關(guān)注的地方中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題6

前言

中藥新藥為什么會(huì)有特點(diǎn)？1、有中醫(yī)理論的指導(dǎo)2、物質(zhì)基礎(chǔ)不明確中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題7關(guān)注一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用能提供什么？中醫(yī)理論對(duì)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)適應(yīng)癥臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)初步效應(yīng)對(duì)藥性、處方認(rèn)識(shí)劑量給藥方案……中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題8關(guān)注一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用

因此，中醫(yī)理論指導(dǎo)下開發(fā)的新藥：其非臨床研究和早期的臨床研究部分地被中醫(yī)理論所代替；其效應(yīng)特點(diǎn)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)體現(xiàn)中醫(yī)理論特色

中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題9關(guān)注一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用與中成藥開發(fā)的不適應(yīng)中醫(yī)理論三因制宜對(duì)群體用藥的有效性認(rèn)識(shí)不夠隨證加減對(duì)長(zhǎng)期運(yùn)用的安全性認(rèn)識(shí)不夠傳統(tǒng)理論對(duì)現(xiàn)代疾病認(rèn)識(shí)有待深化中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題10關(guān)注一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用因此，雖然有中醫(yī)理論指導(dǎo)：仍需要必要的臨床前研究，尤其是安全性評(píng)估；仍需要臨床研究以驗(yàn)證其療效，尤其是以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病為研究對(duì)象者；仍需要足夠樣本量，以觀察群體、長(zhǎng)期用藥的安全性。中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題11關(guān)注一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用哪些屬于中醫(yī)理論指導(dǎo)的新藥？中藥復(fù)方制劑有效部位制劑有效成分制劑中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題12關(guān)注二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)物質(zhì)基礎(chǔ)不明確作用位點(diǎn)不明綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)質(zhì)量控制困難以生物效應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)效應(yīng)關(guān)系不清毒副作用不可預(yù)知中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題13關(guān)注二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)中藥按注冊(cè)分類分為11類，新藥按物質(zhì)基礎(chǔ)不同分為中藥復(fù)方制劑、有效部位制劑、有效成分制劑三大類不同的物質(zhì)基礎(chǔ)，中醫(yī)理論對(duì)其支持作用程度不同，需要通過臨床研究中回答的問題也不同，因此其臨床設(shè)計(jì)思路不同中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題14關(guān)注二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)

復(fù)方制劑：中醫(yī)理論指導(dǎo)下組方和應(yīng)用；多數(shù)原方或處方中藥味有臨床應(yīng)用歷史；用藥方案已初步確定；對(duì)處方的耐受性已有一定認(rèn)識(shí)；對(duì)一些現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病的認(rèn)識(shí)需進(jìn)一步深化中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題15關(guān)注二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)有效部位制劑：多數(shù)來源于中醫(yī)理論，但一般經(jīng)特殊工藝提取富集了某類物質(zhì)，大部分無臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)；對(duì)劑量、給藥方案等均較少認(rèn)識(shí)；對(duì)毒性的認(rèn)識(shí)已不能用其來源的傳統(tǒng)藥材來推論

中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題16關(guān)注二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)有效成分制劑：經(jīng)特殊工藝提取富集了某種單體成分，純度高于90%。不能用中醫(yī)理論指導(dǎo)用藥，無臨床用藥經(jīng)驗(yàn)；對(duì)用法用量、耐受性無認(rèn)識(shí)；從研究的目的看，在于增強(qiáng)作用強(qiáng)度，集中作用靶點(diǎn)，因此，有必要明確該物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程。

中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題17關(guān)注二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)臨床研究需要回答：

1、復(fù)方制劑：驗(yàn)證中醫(yī)理論指導(dǎo)的臨床療效和安全性

2、有效部位制劑：人體耐受性；劑量研究；有效性的探索和確證；安全性

3、有效成分制劑：人體吸收、分布、代謝、排泄規(guī)律；耐受性；劑量研究；有效性的探索和確證；安全性；必要時(shí)進(jìn)行藥物相互作用研究等中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題18關(guān)注三、復(fù)方制劑臨床設(shè)計(jì)復(fù)方制劑特點(diǎn)中醫(yī)理論指導(dǎo)多數(shù)來源于臨床經(jīng)驗(yàn)成分復(fù)雜療效評(píng)價(jià)需體現(xiàn)中醫(yī)特色

中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題19關(guān)注三、復(fù)方制劑臨床設(shè)計(jì)復(fù)方制劑的治療對(duì)象復(fù)方制劑中醫(yī)病證西醫(yī)疾病取決于開發(fā)者的意愿中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題20關(guān)注三、復(fù)方制劑臨床設(shè)計(jì)兩種醫(yī)學(xué)體系：中醫(yī)、西醫(yī)；體現(xiàn)在新藥臨床研究上，可以以中醫(yī)病證為研究目標(biāo)，也可以以西醫(yī)疾病為研究目標(biāo)，取決于開發(fā)者的意愿。一個(gè)研究對(duì)象：由于研究的對(duì)象都是患病的人體。同樣的判斷標(biāo)準(zhǔn)：故通過治療使患者feelingbetter、livinglonger是其判斷一個(gè)藥品是否上市的標(biāo)準(zhǔn)，這一標(biāo)準(zhǔn)是相同的。

中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題21關(guān)注三、復(fù)方制劑臨床設(shè)計(jì)對(duì)中醫(yī)病證為治療對(duì)象：1、中醫(yī)病名應(yīng)有確切定義。2、診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)經(jīng)過科學(xué)論證，并得到公認(rèn)。3、療效評(píng)價(jià)方法應(yīng)經(jīng)科學(xué)論證。中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題22關(guān)注三、復(fù)方制劑臨床設(shè)計(jì)證候研究的難點(diǎn)：很多標(biāo)準(zhǔn)未得到公認(rèn)大部分評(píng)分方法未經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證療效評(píng)價(jià)方法學(xué)需進(jìn)一步研究

中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題23關(guān)注三、復(fù)方制劑臨床設(shè)計(jì)目前的一般看法（來源于7月份專題會(huì)結(jié)果）1、近年來中醫(yī)證候研究取得不少的進(jìn)展；計(jì)算機(jī)、系統(tǒng)論、量表學(xué)、數(shù)理統(tǒng)計(jì)等用于中醫(yī)證候研究；2、鼓勵(lì)研發(fā)針對(duì)證候的新藥，但必須先進(jìn)行方法學(xué)的論證，專家建議先根據(jù)流行病學(xué)原理，調(diào)研并確定相關(guān)癥狀的權(quán)重；再運(yùn)用量表學(xué)方法制定相關(guān)癥狀量表，并加以驗(yàn)證；再根據(jù)中醫(yī)理論和循證醫(yī)學(xué)理論設(shè)計(jì)臨床研究方案，在臨床研究中對(duì)量表再次驗(yàn)證。3、目前尚無適合中藥新藥研究的公認(rèn)的證候研究方法，因此，建議一般仍采用病證結(jié)合的研究方法。中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題24關(guān)注三、復(fù)方制劑臨床設(shè)計(jì)證候與處方的一致性

例：治療高血壓病的藥物，處方功能為活血化瘀。但臨床研究時(shí)僅考慮陰虛陽亢為常見證候，故選高血壓病屬肝腎陰虛陽亢證者為研究對(duì)象。此為方證不符。中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題25關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡脑O(shè)計(jì)以西醫(yī)疾病為研究目標(biāo)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康目煞譃椋横槍?duì)病因和發(fā)病機(jī)理的治療用藥；針對(duì)主要替代指標(biāo)的治療藥；緩解癥狀用藥；輔助用藥；增效、減毒藥等

中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題26關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡脑O(shè)計(jì)（以糖尿病用中藥為例）治療糖尿病的目標(biāo)：減少危及生命并發(fā)癥的發(fā)生提高生存質(zhì)量

中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題27關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡脑O(shè)計(jì)降糖藥：考慮要點(diǎn)：1、以血糖的調(diào)節(jié)為主要指標(biāo)2、應(yīng)與有明確降血糖作用的藥物對(duì)照3、應(yīng)對(duì)不同類型血糖設(shè)計(jì)針對(duì)性的臨床方案注意事項(xiàng)1、注意臨床研究的安全性2、注意降血糖藥的個(gè)體化用藥特點(diǎn)

中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題28關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡脑O(shè)計(jì)緩解癥狀藥：考慮要點(diǎn)：1、在降糖藥的基礎(chǔ)上用藥；2、注意證明癥狀的改善是試驗(yàn)用藥的結(jié)果；注意事項(xiàng)1、大部分癥狀會(huì)隨著血糖水平的降低而減輕或消失，因此療效空間較??；2、兩組降糖藥的可比性應(yīng)以降糖效果為基準(zhǔn)，因?yàn)榧词雇瑯拥慕堤撬幉⒎菍?duì)每位患者合適；3、降糖藥會(huì)隨血糖的高低而變動(dòng)，故臨床存在操作上的困難

中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題29關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡脑O(shè)計(jì)針對(duì)并發(fā)癥的藥物：考慮要點(diǎn)：1、應(yīng)分為對(duì)癥治療和對(duì)病治療為研究目的2、在控制血糖基礎(chǔ)上使用注意事項(xiàng)

1、成功控制血糖對(duì)并發(fā)癥的治療影響極大；中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題30關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡脑O(shè)計(jì)輔助用藥的設(shè)計(jì)：考慮要點(diǎn)：1、明確用藥目標(biāo)；2、明確基礎(chǔ)治療目標(biāo)；3、注意事項(xiàng)：1、中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題31關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡脑O(shè)計(jì)舉例說明----一個(gè)設(shè)計(jì)的失敗之處

試驗(yàn)?zāi)康模河^察XXXX丸對(duì)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥陰虛火旺證候的臨床療效及安全性。

治療組：XXXX丸，口服每次4克，每日3次；病情為輕度、中度的患者，加服他巴唑，每次5mg，每日3次；病情為重度的患者，加服他巴唑，每次10mg，每日3次；對(duì)照組：XXXX丸安慰劑，口服每次4克，每日3次；病情為輕度、中度的患者，口服他巴唑，每次10mg，每日3次；病情為重度的患者，口服他巴唑，每次15mg，每日3次；療程為3個(gè)月。中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題32關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡脑O(shè)計(jì)

在試驗(yàn)期間，當(dāng)癥狀減輕或消失，體重逐漸恢復(fù)，心率減慢至80次/分左右，T3、T4檢查在正常范圍以內(nèi)，開始他巴唑減量，每4周左右遞減他巴唑5mg，保持患者的甲狀腺功能穩(wěn)定在正常狀態(tài)，逐步過度到維持階段。中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題33關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡脑O(shè)計(jì)評(píng)價(jià)者的疑問：在兩組基礎(chǔ)有效治療不一致的情況下（即基線不可比），加載中藥治療，不能評(píng)價(jià)中藥的療效中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題34關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡脑O(shè)計(jì)研究者的想法：（1）一般來說，中藥作用緩慢，而甲亢患者如不能及時(shí)控制病情，易發(fā)生甲亢危象，危及生命安全，因此，從臨床用藥安全性角度考慮，試驗(yàn)組采用合并用藥；（2）正式試驗(yàn)前，曾對(duì)10例病人進(jìn)行了預(yù)試驗(yàn)，給服XXXX丸，未加用他巴唑，部分受試者服藥一、二周T3、T4無變化因此不愿繼續(xù)用藥完成試驗(yàn)，提示XXXX丸臨床起效較慢，因此，從受試者依從性角度考慮，試驗(yàn)組采用合并用藥；中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題35關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡脑O(shè)計(jì)（3）他巴唑治療甲亢存在量效關(guān)系，劑量不足不能有效控制病情，因此，從倫理學(xué)角度考慮，對(duì)照組用全量他巴唑；（4）他巴唑治療甲亢，只要按規(guī)定用足劑量，“據(jù)文獻(xiàn)檢索，其有效率幾乎都在90%以上”，“如試驗(yàn)組采用他巴唑全劑量加XXXX丸，那么所留下的可反映XXXX丸效應(yīng)的空間幾乎就沒有了”，因此，從體現(xiàn)受試藥的效應(yīng)考慮，試驗(yàn)組用半量他巴唑加受試藥物；（5）“他巴唑耗用量減少是本項(xiàng)目試驗(yàn)中評(píng)價(jià)受試藥的一個(gè)效應(yīng)指標(biāo)”。中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題36關(guān)注四、不同試驗(yàn)?zāi)康牡脑O(shè)計(jì)問題：半量的他巴唑?qū)颊叩寞熜г鯓樱?--無試驗(yàn)前的評(píng)價(jià)與篩選；文獻(xiàn)報(bào)道該劑量（半量）對(duì)部分患者是有效的；該試驗(yàn)也不能說明此中藥能在多大程度上減少他巴唑的用量。中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題37關(guān)注五、關(guān)注臨床試驗(yàn)的安全性藥物效應(yīng)強(qiáng)度不夠錯(cuò)誤理解中醫(yī)理論臨床定位偏差影響臨床試驗(yàn)安全中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題38關(guān)注五、關(guān)注臨床試驗(yàn)的安全性例如（藥物效應(yīng)強(qiáng)度不夠）：中醫(yī)理論認(rèn)為生脈飲有生脈作用；藥效學(xué)試驗(yàn)表明生脈飲有升血壓；但單純用生脈飲制劑治療各種休克的血壓下降，可能會(huì)引起安全性問題中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題39關(guān)注五、關(guān)注臨床試驗(yàn)的安全性例如（臨床定位不準(zhǔn)確）：中醫(yī)理論認(rèn)為六味地黃丸可用于治療陰虛所致的消渴（下消）；若單純用六味地黃丸治療糖尿病，可能會(huì)因?yàn)榻堤切Ч患?，?dǎo)致血糖升高，甚至出現(xiàn)高滲性昏迷、酮癥等中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題40關(guān)注五、關(guān)注臨床試驗(yàn)的安全性例如（錯(cuò)誤理解中醫(yī)理論）：古代中醫(yī)有取嚏通竅醒神的理論，有人據(jù)此用皂角等剌激性的藥物滴鼻，用于治療出血性中風(fēng)的昏迷，可能為引起腦出血加重。中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題41關(guān)注五、關(guān)注臨床試驗(yàn)的安全性怎樣確保臨床研究的安全？1、正確認(rèn)識(shí)中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用2、對(duì)于危急重癥的藥物應(yīng)更重視臨床前藥效學(xué)研究中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題42關(guān)注五、關(guān)注臨床試驗(yàn)的安全性3、重視藥物可能無效的危害性評(píng)估，重視倫理學(xué)審查4、設(shè)計(jì)一種從無效治療中“及早脫離”的方案，必要時(shí)可與“隨機(jī)撤藥試驗(yàn)”設(shè)計(jì)配合5、正確定位，設(shè)計(jì)基礎(chǔ)治療和進(jìn)行合并用藥研究中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題43關(guān)注六、主要療效指標(biāo)的選擇要有中醫(yī)特點(diǎn)重視終點(diǎn)指標(biāo)選擇：中醫(yī)治病的目標(biāo)是：陰平陽秘，使患者以享天年。重視癥狀療效觀察：包括與疾病相關(guān)的和不相關(guān)的癥狀改善中藥新藥臨床設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題44關(guān)注七、注射劑的臨床設(shè)計(jì)注射劑不是中藥傳統(tǒng)給藥途