臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)培訓(xùn)課件

臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)一、臨床藥理學(xué)的定義臨床藥理學(xué)是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學(xué)科。它是借助于藥理學(xué)的理論和方法，研究藥物在體內(nèi)作用規(guī)律，闡明藥物動力學(xué)、藥效學(xué)、藥物不良作用以及藥物相互作用，推動新藥與上市藥的臨床評價(jià)，促進(jìn)合理用藥。這是藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的橋梁，也是藥理學(xué)研究的最后綜合階段。2臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

二、臨床藥理學(xué)研究范圍

1．藥效學(xué)研究旨在研究藥物對人體(包括健康者、患者和特殊人群)的生理、生化功能的影響與臨床療效，闡明藥物作用原理。我們將從分子水平闡明病因，并從受體水平分析療效。2．藥動學(xué)研究即研究藥物在正常人和患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性，亦即人體對藥物的處置。常用房室模型進(jìn)行模擬。應(yīng)用藥動學(xué)原理來研究藥物被機(jī)體吸收、利用的速度和程度，以評價(jià)藥物制劑的有效性即為生物利用度研究。3．毒理學(xué)研究即在研究、考察藥物療效時，觀察藥物可能引起的副作用、過敏反應(yīng)、繼發(fā)性反應(yīng)等不良反應(yīng)。4．臨床試驗(yàn)評價(jià)新藥的安全性、有效性，對上市藥品的再評價(jià)，對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)察等，為臨床提供合理的用藥方案。5．藥物相互作用研究兩種或兩種以上藥物合用或先后序貫使用時引起的藥物效應(yīng)強(qiáng)度和性質(zhì)的變化。藥物相互作用的結(jié)果可能是藥效的增強(qiáng)或減弱，作用時間的延長或縮短，從而或產(chǎn)生有益的治療效果，或引起對人體的不良影響，我們通常所講的藥物相互作用是指后者。3臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)三、臨床藥理學(xué)的任務(wù)臨床藥理學(xué)的任務(wù)可概括為以下四個基本方面，其中主要是藥物的臨床評價(jià)和改善醫(yī)療效果。1．藥物的臨床評價(jià)從藥物療效和毒副作用兩個方面對藥物(包括新藥和老藥)作出全面、客觀的評估，從而確定：①新藥能否成為一個用于治療某種病癥的藥物以解決某一治療難題。②提供新藥的合理使用方案；評價(jià)老藥是否療效肯定或因療效不明確、不良反應(yīng)嚴(yán)重而需淘汰或開發(fā)新的應(yīng)用途徑及范圍。2．改善醫(yī)療效果使藥物發(fā)揮最佳療效，最大程度改善患者的病理狀態(tài)，最大程度地減少諸如副作用、過敏反應(yīng)、依賴性等帶來的危害。還要進(jìn)行上市藥物的再評價(jià)，進(jìn)行評價(jià)的日標(biāo)是有效、安全、合理、經(jīng)濟(jì)。3．承擔(dān)臨床藥理學(xué)教學(xué)與培訓(xùn)工作。4．開展臨床藥理服務(wù)。4臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第二節(jié)藥物效應(yīng)動力學(xué)一、藥物作用和藥物效應(yīng)(一)藥物的基本作用盡管藥物的種類繁多，作用各異，但其作用多是在機(jī)體原有生理生化功能基礎(chǔ)上產(chǎn)生的。凡使原有功能活動增強(qiáng)的作用稱為興奮作用，如肌肉收縮、酶活性增強(qiáng)等。凡使原有功能活動減弱的作用稱為抑制作用，如肌肉松弛、心率減慢等。藥物的基本作用就是指藥物這種對機(jī)體原有功能活動的影響即興奮作用和抑制作用。5臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(二)藥物作用的主要類型1．藥物的選擇性作用藥物進(jìn)入機(jī)體后分布于各組織器官，但并不是對各組織器官都產(chǎn)生同樣的作用。大多數(shù)藥物在治療劑量時只對某一個或幾個組織器官產(chǎn)生明顯作用，而對其他組織器官無作用或無明顯作用，此被稱為藥物的選擇性作用或藥物作用的選擇性。例如，地高辛，對心肌有很強(qiáng)的選擇性，很小劑量就有正性肌力作用，而對骨骼肌和平滑肌，即使應(yīng)用很大劑量也無作用。產(chǎn)生藥物作用選擇性的基礎(chǔ)是：藥物分布不均勻、藥物與組織親和力不同、組織結(jié)構(gòu)有差異、細(xì)胞代謝有差異。藥物的選擇性作用在理論上可作為藥物分類的基礎(chǔ)，在應(yīng)用上是臨床選藥治療疾病的依據(jù)。一般的說，選擇性高的藥物針對性強(qiáng)，不良反應(yīng)少，但應(yīng)用范圍窄；而選擇性低的藥物針對性差，不良反應(yīng)多，但應(yīng)用范圍廣。同時應(yīng)注意，藥物作用的選擇性是相對的，目前還沒有只有一種作用的藥物。用藥劑量也會影響藥物作用的選擇性，隨著用藥劑量的增大，藥物作用的選擇性會降低，不良反應(yīng)增多。6臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

2．局部作用和吸收作用局部作用是指藥物吸收入血以前，在用藥部位所呈現(xiàn)的作用，如：碘酊用于皮膚的消毒作用、口服氫氧化鋁中和胃酸作用等。吸收作用是指藥物從給藥部位吸收入血后，隨著血液循環(huán)分布到組織器官所發(fā)生的作用，如：口服阿司匹林的解熱作用、肌注青霉素的抗感染作用等。3．直接作用和間接作用藥物在分布的組織器官直接產(chǎn)生的作用稱為直接作用；而由直接作用引發(fā)的其他作用稱為間接作用。例如酚妥拉明有降低血壓和加快心率兩種效應(yīng)，前者是酚妥拉明阻斷血管平滑肌上的a受體引起血管擴(kuò)張的結(jié)果，屬于直接作用，而后者是血壓降低引發(fā)升壓反射的結(jié)果，屬于間接作用。7臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

4．治療作用和不良反應(yīng)藥物具有兩重性，既可呈現(xiàn)對機(jī)體有利的治療作用，又町產(chǎn)生對機(jī)體不利的不良反應(yīng)。臨床用藥時，應(yīng)充分發(fā)揮藥物的治療作用，盡量減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。(1)治療作用：凡符合用藥目的或能達(dá)到防治效果的作用稱為治療作用。根據(jù)治療目的不同可將其分為對因治療和對癥治療。1)對因治療：用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，稱為對因治療，或稱治本。如抗生素殺滅體內(nèi)的病原微生物。2)對癥治療：用藥目的在于改善疾病的癥狀，稱為對癥治療，或稱治標(biāo)。如高熱時用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥來退熱。對癥治療不能根除病因。通常，對因治療比對癥治療重要，但對病因未明暫時無法根治的疾病對癥治療卻是必不可少的。對某些危重急癥如休克、驚厥、哮喘及心功能不全、心跳暫停等，對癥治療比對因治療可能更為迫切和重要。祖國醫(yī)學(xué)提倡“急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治”，這是臨床實(shí)踐應(yīng)遵循的原則。8臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(2)不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的或給病人帶來痛苦與危害的藥物反應(yīng)稱為不良反應(yīng)。按其性質(zhì)不同可分為以下幾類：1)副作用：藥物在治療量時出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的作用稱為副作用。副作用一般都較輕微，是可逆性的功能變化。其產(chǎn)生原因是藥物作用的選擇性低，作用廣泛，當(dāng)其中一種作用作為治療作用時，其他的作用就成為副作用。副作用和治療作用可隨著用藥目的不同而互相轉(zhuǎn)化。如阿托品具有抑制腺體分泌、松弛平滑肌、加快心率等作用，當(dāng)其用于麻醉前給藥時，其抑制腺體分泌作用為治療作用，而松弛平滑肌、加快心率等作用是副作用；當(dāng)用于治療胃腸絞痛時，其松弛平滑肌作用為治療作用，而抑制腺體分泌、加快心率等作用就成為副作用。副作用是藥物的固有作用，通常是可預(yù)知和難以避免的，但有些藥物的副作用可設(shè)法糾正，如用麻黃堿治療支氣管哮喘時有中樞興奮作用，可引起患者失眠，若同時服用催眠藥可糾正。9臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

2)毒性反應(yīng)：用藥劑量過大、用藥時間過長或機(jī)體對藥物敏感性過高時，藥物對機(jī)體產(chǎn)生的危害性反應(yīng)稱為毒性反應(yīng)。用藥后立即發(fā)生者稱為急性毒性：長期反復(fù)用藥，藥物在體內(nèi)蓄積而緩慢發(fā)生者稱為慢性毒性。毒性反應(yīng)對病人的危害性較大，在性質(zhì)和程度上也與副作用不同。毒性反應(yīng)的表現(xiàn)主要是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液及循環(huán)系統(tǒng)，以及肝、腎功能等方面造成功能性或器質(zhì)性損害，甚至危及生命。因?yàn)樗幬锒拘苑磻?yīng)與用藥劑量呈正相關(guān)，且一般是可預(yù)知的，因此，在臨床用藥時，應(yīng)注意掌握用藥的劑量和間隔時間，并針對所用藥物的特定毒性反應(yīng)癥狀密切觀察，盡量避免毒性反應(yīng)的發(fā)生或及早發(fā)現(xiàn)以便采取補(bǔ)救措施。致突變、致畸及致癌作用是藥物損傷細(xì)胞遺傳物質(zhì)所致慢性毒性中的特殊毒性反應(yīng)，常用于評價(jià)藥物的安全性。10臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)3)變態(tài)反應(yīng)：又稱過敏反應(yīng)，是指藥物作為抗原或半抗原所引發(fā)的病理性免疫反應(yīng)。致敏物質(zhì)可以是藥物本身，也可以是藥物的代謝產(chǎn)物或藥物制劑中的其他物質(zhì)。變態(tài)反應(yīng)的常見表現(xiàn)有皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫、血清病樣反應(yīng)等，嚴(yán)重時可有哮喘、肝腎功能損害、過敏性休克等，發(fā)生時，可只有一種癥狀，也可多種癥狀同時出現(xiàn)。變態(tài)反應(yīng)與用藥劑量無關(guān)，與藥物原有藥理效應(yīng)無關(guān)，一般是不可預(yù)知的。對于易致過敏的藥物或過敏體質(zhì)者，用藥前應(yīng)詢問病人有無用藥過敏史，并按有關(guān)規(guī)定確定是否需做過敏試驗(yàn)，凡有過敏史或過敏試驗(yàn)陽性反應(yīng)者，禁用有關(guān)藥物。11臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

4)后遺效應(yīng)：停藥后血藥濃度已降至閾濃度(最小有效濃度)以下時殘存的藥理效應(yīng)稱后遺效應(yīng)。如服用長效巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦、頭暈、乏力等現(xiàn)象；長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，導(dǎo)致停藥后出現(xiàn)持久的腎上腺皮質(zhì)功能低下。5)停藥反應(yīng)：是指長期應(yīng)用某些藥物，突然停藥使原有疾病迅速重現(xiàn)或加劇的現(xiàn)象，又稱反跳現(xiàn)象。例如長期應(yīng)用可樂定降血壓，突然停藥可出現(xiàn)血壓驟升。6)繼發(fā)反應(yīng)：由于藥物治療作用引起的不良后果，稱繼發(fā)反應(yīng)，又稱治療矛盾。如長期服用四環(huán)素類廣譜抗生素引起的二重感染。12臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

7)藥物依賴性：是指長期應(yīng)用某些藥物后病人對藥物產(chǎn)生主觀和客觀上連續(xù)用藥的現(xiàn)象。若停藥后僅表現(xiàn)為主觀上的不適，沒有客觀上的體征表現(xiàn)，稱為習(xí)慣性或精神依賴性；若用藥時產(chǎn)生欣快感，而停藥后不僅會出現(xiàn)主觀上的不適，還會發(fā)生嚴(yán)重生理功能紊亂的戒斷癥狀，稱為成癮性或生理依賴性。8)特異質(zhì)反應(yīng)：是指少數(shù)患者因遺傳異常而對某些藥物所產(chǎn)生的異常反應(yīng)。例如缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶的患者，應(yīng)用伯氨喹、阿霉素和一些磺胺類藥物以及新鮮的蠶豆時可發(fā)生溶血性貧血。特異質(zhì)反應(yīng)的性質(zhì)與常人不同，只在極少數(shù)人中發(fā)生，通常是有害的，甚至是致命的。特異質(zhì)反應(yīng)有時很小劑量即可發(fā)生，但反應(yīng)的嚴(yán)重程度與劑量呈正相關(guān)。藥物的治療作用和不良反應(yīng)是藥物本身所固有的兩重性作用，臨床用藥時，、必須充分考慮用藥的有效性和安全性，根據(jù)治療需要權(quán)衡利弊，決定取舍。13臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)二、藥物的作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制是指藥物產(chǎn)生作用的原理，研究藥物如何與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮作用。藥物的作用機(jī)制是藥物效應(yīng)動力學(xué)研究的重要內(nèi)容。明確藥物作用機(jī)制，有助于理解藥物產(chǎn)生治療作用和不良反應(yīng)的本質(zhì)，從而為提高藥物療效和防止不良反應(yīng)、合理用藥、安全用藥提供理論依據(jù)。(一)非特異性藥物作用機(jī)制非特異性藥物作用機(jī)制主要與藥物的理化性質(zhì)如解離度、溶解度、表面張力等有關(guān)，通過酸堿反應(yīng)、滲透壓改變、絡(luò)合作用等發(fā)揮療效。例如，靜注20％甘露醇溶液，利用其高滲透壓對周圍組織產(chǎn)生的脫水作用，可消除腦水腫；口服硫酸鎂后，由于Mgso4。不易被腸壁吸收，在腸內(nèi)形成高滲鹽溶液，可阻止腸道吸收水分，使腸內(nèi)容積增大，刺激腸蠕動而導(dǎo)瀉；口服氫氧化鋁等抗酸藥可中和胃酸，治療消化性潰瘍；口服碳酸氫鈉可使尿液堿化，促進(jìn)巴比妥類等酸性藥物的排泄等。14臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(二)特異性藥物作用機(jī)制特異性藥物作用機(jī)制主要與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，它們通過改變酶、離子通道、受體等的功能，從而誘發(fā)一系列生理、生化效應(yīng)。大多數(shù)藥物屬于此類藥物，為結(jié)構(gòu)特異性藥物。1．參與或干擾細(xì)胞代謝如Fe2+參與血紅蛋白的形成，可治療缺鐵性貧血；維生素D參與鈣磷代謝，可治療佝僂病。巰嘌呤可干擾嘌呤代謝而呈現(xiàn)抗癌作用。2．影響酶的活性如依那普利可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，減少血管緊張素II的形成，降低血壓；氯解磷定能使因有機(jī)磷酸酯類失去活性的膽堿酯酶復(fù)活，用于解救有機(jī)磷酸酯類中毒。3．影響離子通道如利多卡因作用于心肌，阻滯鈉通道，開放鉀通道，而治療室性心律失常；局麻藥阻滯神經(jīng)細(xì)胞上的鈉通道，阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)；硝苯地平阻滯血管平滑肌的鈣通道，從而舒張小動脈，降低血壓。4．影響物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)如麻黃堿促進(jìn)去甲腎上腺素能神經(jīng)釋放遞質(zhì)去甲腎上腺素；大劑量碘抑制甲狀腺激素釋放，起抗甲狀腺作用；丙磺舒競爭性抑制尿酸從腎小管重吸收，增加排泄，可治療痛風(fēng)。．5．影響免疫功能如環(huán)孢素能選擇性抑制T細(xì)胞的增殖與分化，具有抗排異作用。6．影晌核酸代謝如利福平抑制細(xì)菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成，是強(qiáng)效的抗結(jié)核病藥物；喹諾酮類藥物抑制DNA回旋酶，使DNA復(fù)制受阻，產(chǎn)生殺菌作用；甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等抗腫瘤藥通過阻礙DNA、RNA的合成而抑制腫瘤細(xì)胞生長。15臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(三)受體理論1．受體和配體的概念受體是指存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能識別、結(jié)合特異性生物活性物質(zhì)并產(chǎn)生特定效應(yīng)的生物大分子。能與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)稱為配體。配體分內(nèi)源性和外源性兩種。內(nèi)源性配體包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、活性肽、抗原、抗體、代謝物等：外源性配體有藥物和毒物。與配體結(jié)合的僅是受體大分子中的一小部分，這個部位稱為結(jié)合點(diǎn)或受點(diǎn)。2．受體的特性受體與配體的結(jié)合必須具有下列特性。1)靈敏性：受體與配體有高親和力，多數(shù)配體在很低濃度時(1pmol／L～lnmol／L)就能產(chǎn)生明顯的效應(yīng)。2)特異性：特定的受體只能與它的特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體只與其結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的配體結(jié)合，即具有結(jié)構(gòu)專一性。有些具有光學(xué)異構(gòu)體的配體與受體結(jié)合，還具有立體選擇性，即不同的光學(xué)異構(gòu)體與受體的親和力相差很大。3)飽和性：當(dāng)配體達(dá)到某一濃度時，因受體數(shù)量有限，其最大結(jié)合值不隨配體濃度增加而加大。4)可逆性：配體與受體的結(jié)合是可逆的。從配體．受體結(jié)合物中解離出的配體仍為原來的形式，配體與受體的結(jié)合可被其他特異性配體置換。5)區(qū)域分布性及多樣性：不同組織或同一組織的不同區(qū)域受體的類型及密度不同，產(chǎn)生的效應(yīng)不同，受體的多樣性是受體亞型分類的基礎(chǔ)。6)生物體內(nèi)存在內(nèi)源性配體：如內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)等。16臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

4．親和力和內(nèi)在活性親和力是指藥物與受體結(jié)合的能力；內(nèi)在活性是指藥物與受體結(jié)合形成復(fù)合物時，藥物產(chǎn)生效應(yīng)的能力。5．作用于受體的藥物分類根據(jù)藥物與受體結(jié)合后所產(chǎn)生效應(yīng)的不同，習(xí)慣上將作用于受體的藥物分為受體激動藥、部分受體激動藥和受體阻斷藥。(1)受體激動藥：與受體既有較強(qiáng)親和力又有較強(qiáng)內(nèi)在活性的藥物稱為受體激動藥。(2)受體阻斷藥：與受體有較強(qiáng)的親和力而無內(nèi)在活性的藥物稱為受體阻斷藥或受體拮抗藥。受體阻斷藥本身不能引起效應(yīng)，但其占據(jù)受體后，可阻礙受體激動藥與受體結(jié)合，從而對抗受體激動藥的作用。根據(jù)它們與受體結(jié)合是否可逆分為競爭性和非競爭性阻斷藥。17臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

1)競爭性阻斷藥：競爭性阻斷藥與受體的結(jié)合是可逆的，能通過增加激動藥的濃度來與阻斷藥競爭受體，最終達(dá)到激動藥原來的最大效應(yīng)。當(dāng)存在不同濃度的競爭性阻斷藥時，激動藥的量．效曲線逐漸平行右移，但最大效應(yīng)不變(圖1—2.1)。如酚妥拉明是競爭性α一腎上腺素受體阻斷藥。2)非競爭性阻斷藥：非競爭性阻斷藥與受體的結(jié)合相對是不可逆的，或它能引起受體構(gòu)型的改變，從而干擾了激動藥與受體的正常結(jié)合，此時增加激動藥的濃度也不能達(dá)到其原來的最大效應(yīng)。存在非競爭性阻斷藥時，激動藥的量一效曲線右移，斜率降低，最大效應(yīng)降低(圖1.2—1)。如酚芐明是非競爭性a-腎上腺素受體阻斷藥。

(A)(B)圖1—2.1競爭性受體阻斷藥(A)和非競爭性受體阻斷藥(B)18臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

6．受體調(diào)節(jié)受體的數(shù)量、分布、親和力及效應(yīng)力在生理、病理、藥物等因素的影響下而發(fā)生改變稱為受體調(diào)節(jié)。(1)向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)：若受體的數(shù)量增多、親和力增加或效應(yīng)力增強(qiáng)稱為向上調(diào)節(jié)，如長期應(yīng)用受體阻斷藥，可使相應(yīng)受體數(shù)量增多即為向上調(diào)節(jié)，成為某些藥物長期應(yīng)用突然停藥出現(xiàn)反跳現(xiàn)象的原因之一。例如，長期應(yīng)用β一腎上腺素受體阻斷藥普萘洛爾治療高血壓和心絞痛，突然停藥，會發(fā)生血壓驟升和誘發(fā)心絞痛。若受體的數(shù)量減少、親和力降低或效應(yīng)力減弱稱為向下調(diào)節(jié)，如長期應(yīng)用受體激動藥，可使相應(yīng)受體數(shù)目減少即為向下調(diào)節(jié)，此現(xiàn)象使藥物作用逐漸減弱，成為某些藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。(2)同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)：配體作用于特異性受體，使自身受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化稱為同種調(diào)節(jié)，如β腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、血管緊張素II受體、胰島素受體都存在同種調(diào)節(jié)。配體作用于特異性受體，使另一配體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化稱為異種調(diào)節(jié)，如甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)β腎上腺素受體；苯二氮革類藥物可調(diào)節(jié)GABA受體。19臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第三節(jié)藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)就是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，并闡述藥物機(jī)體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，為臨床合理用藥提供依據(jù)。藥物的體內(nèi)過程與藥物在體內(nèi)血液中濃度的形成和維持關(guān)系密切，影響藥物作用開始的快慢、作用的強(qiáng)弱和維持時間的長短，進(jìn)而影響療效。20臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(一)吸收藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。藥物吸收的快慢和多少，直接影響著藥物起效的快慢和作用強(qiáng)弱。而藥物吸收的多少和快慢又因給藥途徑不同受許多因素的影響，其中吸收部位的血液循環(huán)狀況是影響藥物吸收的共性因素。擴(kuò)血管藥物吸收快，縮血管藥物吸收慢，就是因?yàn)樗麄兏淖兞宋詹课坏难貉h(huán)。21臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

1．口服給藥口服是最常用的給藥途徑，大多數(shù)藥物口服后在胃腸道內(nèi)是以簡單擴(kuò)散的方式被吸收的。小腸是口服藥物吸收的主要部位。胃腸道對藥物的吸收受很多因素的影響，如藥物的劑型、藥物顆粒大小、服藥時的飲水量、飯前飯后、胃腸道的pH值、胃腸蠕動、胃腸內(nèi)容物以及胃腸內(nèi)正常存在的酶和菌群等都可能會影響胃腸道對藥物的吸收。首關(guān)消除是影響藥物口服吸收的另一重要因素，首關(guān)消除是指口服藥物在從胃腸道內(nèi)進(jìn)入腸壁細(xì)胞和經(jīng)門靜脈系統(tǒng)首次通過肝臟時被部分代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少的現(xiàn)象，也稱首關(guān)代謝或首關(guān)效應(yīng)。首關(guān)消除高的藥物，機(jī)體對其可利用的有效藥量少(即生物利用度低)，要達(dá)到治療濃度，必須加大劑量。但加大劑量，代謝產(chǎn)物會明顯增多，可能出現(xiàn)代謝產(chǎn)物的毒性反應(yīng)。因此，對于首關(guān)消除高的藥物，當(dāng)決定通過增大口服劑量來達(dá)到治療濃度時，應(yīng)先了解其代謝產(chǎn)物的毒性反應(yīng)和消除過程。對于首關(guān)消除高的藥物，改變給藥途徑是常用的解決方法。口服給藥的優(yōu)點(diǎn)是：應(yīng)用方便、經(jīng)濟(jì)、較注射給藥相對安全、適用于大多數(shù)患者和藥物。其缺點(diǎn)是：①影響藥物吸收的因素多，吸收慢而不規(guī)則，個體差異大，不適用于急救；②不適合用于不能口服用藥的患者如昏迷、嘔吐、抽搐及不合作者；③不適合易被消化液破壞的藥物；④不適合需產(chǎn)生吸收作用而在胃腸道不易吸收的藥物。22臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

2．舌下給藥將藥物含于舌下，通過舌下豐富的毛細(xì)血管迅速吸收。此法給藥起效迅速，應(yīng)用方便，可在很大程度上避免首關(guān)消除，故有些首關(guān)消除高的藥物，如硝酸甘油可采用舌下給藥。但舌下給藥吸收面積小，僅適用于脂溶性高，且用量少、無異味的藥物。3．直腸給藥藥物經(jīng)肛門灌腸或使用栓劑置入直腸或結(jié)腸，經(jīng)直腸或結(jié)腸黏膜吸收，可在一定程度上避免首關(guān)消除，藥物吸收較快。此法較適合小兒給藥，以避免小兒服藥時的困難和胃腸刺激。但目前國內(nèi)適合小兒直腸給藥的藥物制劑還很少，限制了其應(yīng)用。多數(shù)直腸給藥的制劑，其目的是產(chǎn)生局部作用。4．皮下注射和肌內(nèi)注射(1)皮下注射：是將藥液注入皮下組織，藥物通過皮下毛細(xì)血管吸收較快且完全，無首關(guān)消除，但注射量有限，以1～2ml為宜，主要適用于水溶液制劑。刺激性藥物不宜皮下注射，以免引起局部疼痛、炎癥、硬結(jié)等。(2)肌內(nèi)注射：是將藥液注入肌肉組織，藥物通過肌內(nèi)毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，無首關(guān)消除。肌內(nèi)注射一次量以l～5m1為宜，水溶液、混懸液、油溶液制劑均可肌內(nèi)注射。因毛細(xì)血管壁的膜孔較大，多數(shù)藥物可以通過，故其吸收速度主要與注射部位血流量、藥物在組織間液的溶解度及注射藥物劑型有關(guān)。肌肉組織血流量較皮下組織豐富，故肌內(nèi)注射較皮下注射吸收快，且疼痛較輕。當(dāng)休克時，因周圍組織循環(huán)衰竭，無論是皮下注射還是肌內(nèi)注射吸收速度均顯著減慢，此時宜采用靜脈給藥。藥物在組織間液溶解越快，吸收就越快。水溶液制劑易溶于組織間液，故吸收快，而混懸液、油溶液等制劑吸收較慢。23臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

5．靜脈注射和靜脈滴注給藥常用部位為手背或足背靜脈，嬰兒可用頭皮靜脈。藥液直接注入血管，沒有吸收過程，藥物迅速而準(zhǔn)確地直接進(jìn)入體循環(huán)，可立即起效，特別適用于危重病癥的治療。此法給藥危險(xiǎn)性較大，對制劑、配伍用藥和給藥速度等均有嚴(yán)格要求，用藥不慎易致嚴(yán)重不良后果。6．吸入給藥藥物經(jīng)鼻、口吸入，從肺泡吸收進(jìn)入血液循環(huán)。因肺泡表面積大(達(dá)200m。)且血流豐富，吸收極其迅速。氣體、揮發(fā)性液體和氣霧劑等均可通過肺泡壁而被迅速吸收。對呼吸道有刺激性是其常見不良反應(yīng)。7．皮膚、黏膜給藥傳統(tǒng)上一些膏劑通過皮膚給藥治療肌肉和關(guān)節(jié)疼痛。近些年發(fā)現(xiàn)不少藥物能透過皮膚吸收，而發(fā)揮長效作用。例如臨睡前應(yīng)用硝酸甘油透皮貼劑貼前臂內(nèi)側(cè)或胸前區(qū)可預(yù)防夜間心絞痛發(fā)作。如果在制劑中加入透皮劑如氮酮等，會加快吸收速度。黏膜的吸收能力較皮膚強(qiáng)，鼻腔內(nèi)給藥吸收迅速。24臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(二)分布分布是指藥物吸收后從血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個部位和組織的過程。藥物的分布與藥物作用密切相關(guān)，如果藥物的作用取決于其在靶器官的濃度j則分布過程就成為藥物能否發(fā)生作用的關(guān)鍵。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，其影響因素如下：1．血漿蛋白結(jié)合率多數(shù)藥物吸收入血后，可不同程度地與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合，使藥物以結(jié)合型和游離型兩種形態(tài)存在，只有游離型藥物能通過毛細(xì)血管壁到達(dá)組織細(xì)胞發(fā)揮作用。結(jié)合型藥物有如下特點(diǎn)：①藥理活性暫時消失；②分子變大，不能通過毛細(xì)血管壁，暫時“儲存”于血液中；③結(jié)合是可逆的，隨游離型藥物向血管外的轉(zhuǎn)運(yùn)而逐漸分離，兩種形態(tài)保持動態(tài)平衡；④藥物與血漿蛋白結(jié)合特異性低，西個或兩個以上藥物可競爭性與同一血漿蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，當(dāng)這樣的藥物同時應(yīng)用時，就會發(fā)生游離型藥物增多，使藥效增強(qiáng)甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)；⑤藥物與血漿蛋白結(jié)合具有飽和性，當(dāng)血藥濃度過高，血漿蛋白結(jié)合達(dá)到飽和時，游離型藥物突然增多，可使藥效增強(qiáng)甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。25臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

2．局部器官血流量吸收的藥物通過血液循環(huán)向全身組織器官輸送，而人體各組織器官的血流量是不均一的，所以藥物首先到達(dá)血流量大的組織器官如肝、腎、腦、肺等，隨后還可再向血流量少的組織分布。例如靜脈注射麻醉藥硫噴妥鈉，首先分布到血流大的腦組織發(fā)揮作用，隨后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪組織轉(zhuǎn)移，以至麻醉作用迅速消失，這種現(xiàn)象稱為藥物在體內(nèi)的再分布。因此，在其他因素相似的情況下，藥物在血流豐富組織的分布遠(yuǎn)比血流少的組織迅速。3．藥物與組織的親和力有些藥物對某些組織有特殊的親和力，使其在該組織中的濃度明顯高于其他組織，使藥物的分布具有一定的選擇性。如碘在甲狀腺中的濃度比血漿中濃度高約25倍，比其他組織高約l萬倍；氯喹在肝組織中的濃度高于血漿700倍，適用于治療阿米巴肝膿腫。藥物對某些組織有特殊的親和力是藥物作用部位具有選擇性的重要原因。但也應(yīng)注意有些藥物與組織可發(fā)生不可逆結(jié)合而引起毒性反應(yīng)，如四環(huán)素與骨骼及牙齒中新沉積的鈣形成絡(luò)合物而影響小兒骨骼及牙齒的正常發(fā)育。26臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

4．體液pH值生理狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)液pH約為7．0，細(xì)胞外液pH約為7.4。弱酸性藥物在酸性環(huán)境下解離少，易通過細(xì)胞膜，故在細(xì)胞外液的濃度略高于細(xì)胞內(nèi)液；弱堿性藥物則在細(xì)胞外液的濃度略低于細(xì)胞內(nèi)液。堿化血液，可促進(jìn)弱酸性藥物從組織向血液轉(zhuǎn)移，而促進(jìn)弱堿性藥物從血液向組織轉(zhuǎn)移。酸化血液，可促進(jìn)弱堿性藥物從組織向血液轉(zhuǎn)移，而促進(jìn)弱酸性藥物從血液向組織轉(zhuǎn)移。5．體內(nèi)屏障(1)血腦屏障：是位于血液與腦組織問、血液與腦脊液問、腦脊液與腦組織間三種隔膜的總稱，其中前兩者對藥物的分布具有重要意義。腦組織內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密、無間隙，且毛細(xì)血管外面還有一層星狀細(xì)胞包圍，這種特殊結(jié)構(gòu)構(gòu)成了血腦屏障，形成保護(hù)大腦的生理屏障。血腦屏障使許多水溶性或解離型藥物不能進(jìn)入腦組織，只有脂溶性高的藥物才能以簡單擴(kuò)散的方式通過血腦屏障。但血腦屏障的通透性也會發(fā)生改變，當(dāng)腦膜有炎癥時，其通透性增加，使某些藥物通過血腦屏障的量增加，這有利于抗感染藥進(jìn)入腦組織發(fā)揮治療作用。如腦膜炎時對青霉素G的通透性增加，腦脊液中可達(dá)有效濃度。小兒因血腦屏障發(fā)育不完善，藥物容易通過，應(yīng)予注意。(2)胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障稱為胎盤屏障，因胎盤對藥物的通透性與一般毛細(xì)血管無明顯差別，幾乎所有進(jìn)入母體的藥物都能穿透胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，所以事實(shí)上胎盤屏障對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)并無屏障作用，因此，對孕婦用藥要特別慎重，應(yīng)禁用可引起畸胎或?qū)μ河卸拘缘乃幬?，其他藥物也?yīng)十分審慎。27臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(三)生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化又稱代謝，是指進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的藥物發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過程。代謝藥物的器官主要是肝臟，其次是腸、腎、肺等組織。1．生物轉(zhuǎn)化的意義大多數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性消失或減弱，且其代謝產(chǎn)物水溶性增加有利于排出體外，所以，藥物的生物轉(zhuǎn)化是藥物自機(jī)體消除的重要方式之一。但也有些藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后其代謝產(chǎn)物仍有藥理活性或毒性。還有少數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，從無藥理活性變?yōu)橛兴幚砘钚曰蛴卸纠硇?yīng)的代謝物。有藥理活性藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為無藥理活性代謝物的過程稱為滅活；無藥理活性的前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有藥理活性藥物的過程稱為活化。2．生物轉(zhuǎn)化的方式藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化方式有氧化、還原、水解、結(jié)合。其轉(zhuǎn)化步驟常分兩相進(jìn)行：(1)I相反應(yīng)：即氧化、還原及水解反應(yīng)；(2)II相反應(yīng)：即結(jié)合反應(yīng)。28臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

3．藥物生物轉(zhuǎn)化酶系體內(nèi)藥物的生物轉(zhuǎn)化除少數(shù)藥物可以不經(jīng)酶促而自動發(fā)生外，絕大多數(shù)藥物是在酶的催化下進(jìn)行的，體內(nèi)催化藥物代謝的酶稱為藥物代謝酶，簡稱藥酶。藥酶根據(jù)存在部位不同可分為微粒體酶和非微粒體酶；又可根據(jù)特異性不同分為專一性酶和非專一性酶。(1)微粒體酶：是指存在于肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的細(xì)胞色素P-450酶系(簡稱P-450)，是促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，故簡稱肝藥酶。它參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)的代謝。其特點(diǎn)：①選擇性低，為非專一性酶，能催化多種藥物代謝，藥物間可發(fā)生競爭；②變異性大，常因遺傳、年齡、機(jī)體狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)、疾病的影響而產(chǎn)生明顯的個體差異；③活性可變，受某些化學(xué)物質(zhì)及藥物的影響而增強(qiáng)或減弱。(2)非微粒體酶：存在于肝、腸、腎細(xì)胞的線粒體、細(xì)胞漿及血漿中，催化I及II相(葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)除外)化學(xué)反應(yīng)。有些酶具有專一性，例如膽堿酯酶水解乙酰膽堿，單胺氧化酶氧化腎上腺素等。29臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)4．酶誘導(dǎo)與酶抑制某些藥物可改變藥酶的活性，因而影響該藥本身及其他藥物的代謝速度并可影響藥物療效，在臨床合并用藥時應(yīng)注意。(1)酶誘導(dǎo)：酶誘導(dǎo)是指藥酶活性增強(qiáng)。凡能增強(qiáng)藥酶活性或加速藥酶合成的藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑。如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等。藥酶誘導(dǎo)作用可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、藥物相互作用、個體差異等。如苯巴比妥與抗凝血藥雙香豆素合用，因苯巴比妥的藥酶誘導(dǎo)作用，可使雙香豆素的代謝加快，血藥濃度降低，抗凝血作用減弱；突然停用苯巴比妥后，又可使雙香豆素的血藥濃度升高，抗凝血作用增強(qiáng)。連續(xù)應(yīng)用苯巴比妥，可加速本身代謝而產(chǎn)生耐受性。(2)酶抑制：酶抑制是指藥酶活性降低。凡能減弱藥酶活性或減少藥酶生成的藥物稱為藥酶抑制劑。如氯霉素、西咪替丁、異煙肼等。藥酶_抑制劑與被藥酶代謝的藥物合用，使該藥物的藥理活性增加，如氯霉素與苯妥英鈉合用，可使苯妥英鈉在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化減慢，血藥濃度升高，作用增強(qiáng)，甚至可引起毒性反應(yīng)。因肝是參與藥物代謝的最重要器官，臨床用藥時，應(yīng)了解忌者肝功能狀況，對肝功能受損者，以肝臟代謝為主要消除途徑的藥物的消除變慢，此時宜相應(yīng)減!螄萄物劑量或延長給藥問隔時問，以免產(chǎn)生蓄積中毒。不以肝臟代謝為主要消除途徑的藥物則無需減量。30臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(四)排泄藥物原形及其代謝產(chǎn)物經(jīng)排泄器官或分泌器官排出體外的過程稱為排泄。腎是藥物排泄的最主要器官，膽道、腸道、乳腺、唾液腺、汗腺、肺等也有一定排泄藥物的功能。藥物的排泄是藥物自機(jī)體消除的重要方式之一。各藥的排泄速度及程度_不盡相同，因此，為了維持藥物的有效血藥濃度，應(yīng)根據(jù)其排泄速度和程度，按一定的間隔時間應(yīng)用一定劑量的藥物。1．腎排泄腎是藥物排泄最重要的器官，很多藥物的大部分，甚至是全部經(jīng)腎臟排出體外。腎臟對藥物的排泄方式為腎小球?yàn)V過和腎小管分泌。31臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

(1)腎小球?yàn)V過：腎小球?yàn)V過是腎臟對藥物排泄的主要方式。因腎小球毛細(xì)血管膜孔大，除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離型藥物及其代謝物均可從腎小球?yàn)V過，其濾過速度受腎小球?yàn)V過率(即腎功能)和分予大小的影響。(2)腎小管分泌：有些藥物可由近曲小管細(xì)胞以主動轉(zhuǎn)運(yùn)的方式自血漿分泌到腎小管內(nèi)。近曲小管細(xì)胞具有兩種非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，分別分泌陰離子(酸性藥物離子)和陽離子(堿性藥物離子)。兩種轉(zhuǎn)運(yùn)各有其轉(zhuǎn)運(yùn)載體(弱酸性載體和弱堿性載體)，這些載體的選擇性不高，同類藥物問可有競爭性抑制。如丙磺舒與青霉素合用時，兩藥競爭腎小管細(xì)胞上的弱酸性載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，丙磺舒可抑制青霉素主動分泌，提高青霉素血藥濃度，延長抗菌作用。32臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

(3)腎小管重吸收：腎臟主要在遠(yuǎn)曲小管以簡單擴(kuò)散的方式對經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌轉(zhuǎn)運(yùn)到腎小管內(nèi)的藥物進(jìn)行重吸收。脂溶性高、極性低及未解離的藥物易被重吸收，在尿中排泄少且慢；脂溶性低、極性高及解離型的藥物不易被重吸收，在尿中排泄快。因此，通過調(diào)節(jié)腎小管內(nèi)液體的pH值，可改變?nèi)跛嵝曰蛉鯄A性藥物的解離度，從而加速或減慢藥物排泄。堿化尿液可增加弱酸性藥物的解離，減少其重吸收，促進(jìn)其排泄；堿化尿液可減少弱堿性藥物的解離，增加其重吸收，延緩其排泄。酸化尿液可增加弱堿性藥物的解離，減少其重吸收，促進(jìn)其排泄；酸化尿液可減少弱酸性藥物的解離，增加其重吸收，延緩其排泄。藥物經(jīng)腎排泄受腎功能狀態(tài)的影響，當(dāng)腎功能受損時，以腎臟排泄為主要消除途徑的藥物自腎排泄變慢，此時宜相應(yīng)減少藥物劑量或延長給藥問隔時間，以免產(chǎn)生蓄積中毒。不以腎臟排泄為主要消除途徑的藥物則無需減量。33臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

2．膽汁排泄許多藥物和代謝物可從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁，由膽汁流入十二指腸，然后隨糞便排出體外。有些藥物隨膽汁流入腸腔后可在腸腔內(nèi)重新被吸收入血，這種現(xiàn)象稱為肝腸循環(huán)或腸肝循環(huán)。肝腸循環(huán)使藥物排泄減慢，作用時間延長。肝腸循環(huán)量多的藥物在連續(xù)應(yīng)用時，應(yīng)注意防止發(fā)牛蓄積中毒。3．乳汁排泄藥物經(jīng)簡單擴(kuò)散的方式自乳汁排泄。由于乳汁偏酸性，故弱堿性藥物(如嗎啡、氯霉素、阿托品、抗甲狀腺藥丙硫氧嘧啶等)易自乳汁排出，故哺乳期婦女用藥應(yīng)慎雨，以免對乳兒產(chǎn)生不良反應(yīng)。4．其他揮發(fā)性藥物如麻醉藥異氟烷、氧化亞氮等主要從肺排出。很多約物可從唾液排出，排出量與血藥濃度有相關(guān)性如茶堿、安替比林等，故可通過測定唾液藥物濃度，以代替檢測血藥濃度。胃腸也能排泄藥物，如嗎啡中毒時洗胃、導(dǎo)瀉有一定治療意義。某些藥物也可從汗腺排泄。34臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)（一）一級消除動力學(xué)過程

單位時間內(nèi)消除藥物的百分率不變，與血藥濃度成正比。血漿藥物濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥物多，血漿藥物濃度降低，單位時間內(nèi)消除的藥物也相應(yīng)減少。恒比消除三、藥物代謝動力學(xué)的一些基本概念(一)藥物消除動力學(xué)藥物消除是指藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化和排泄使藥理活性消失的過程。按藥物消除速率與血藥濃度之間的關(guān)系特征，可將藥物消除動力學(xué)過程分為兩類：35臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除（消除的量不恒定）有固定半衰期如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線

一級消除動力學(xué)特點(diǎn)：大多數(shù)藥屬此類型消除。36臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)（二）零級消除動力學(xué)單位時間內(nèi)消除的藥量恒定，不變，與血藥濃度無關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運(yùn)，以最大消除量進(jìn)行消除；恒量消除37臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)0級消除動力學(xué)特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期血藥濃度用真數(shù)表示時量曲線呈直線零級動力學(xué)消除能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動轉(zhuǎn)運(yùn)，需能量和載體，少數(shù)藥物屬零級動力學(xué)消除。38臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)五、半衰期（Half-Life，t1/2)

一般指血漿半衰期Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

（一）半衰期的概念：血漿藥物濃度下降一半所需的時間當(dāng)停止用藥時間達(dá)到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated39臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)因大多數(shù)藥物是按恒比消除的，所以大多數(shù)藥物的半衰期是定值。藥物半衰期的意義：①藥物分類的依據(jù)：根據(jù)半衰期長短分為短效藥、中效藥、長效藥；②確定給藥間隔時間的依據(jù)：半衰期短則給藥間隔時間短，半衰期長則給藥間隔時間長；③預(yù)測達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間：通常恒速靜脈滴注或分次恒量給藥，經(jīng)過5個半衰期，消除速度與給藥速度相等即達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度；④預(yù)測藥物基本消除的時間：通常停藥時間達(dá)到5個半衰期，藥量消除95％以上即達(dá)到基本消除。應(yīng)注意藥物半衰期受肝。腎功能的影響。肝功能不全可使經(jīng)肝生物轉(zhuǎn)化藥物的半衰期延長；腎功能不全可使經(jīng)腎排泄藥物的半衰期延長。40臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)穩(wěn)態(tài)血濃度（Css)：藥物以一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高并當(dāng)給藥速度和消除速度達(dá)平衡時血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。不管給藥間隔與給藥劑量的大小如何，經(jīng)過5個半衰期后，血藥濃度趨近穩(wěn)定，6-7個半衰期后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。41臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(三)血藥濃度一時間曲線血藥濃度-時間曲線(藥-時曲線)是指在給藥后的不同時間采集血樣，測定血藥濃度，并以血藥濃度為縱坐標(biāo)，時間為橫坐標(biāo)所繪制的血藥濃度隨時間變化而升降的曲線。1．一次給藥的藥一時曲線一般可分為三期：潛伏期、持續(xù)期、及殘留期。潛伏期是指用藥后到開始出現(xiàn)療效的一段時間，主要反映藥物的吸收和分布過程。靜注給藥無潛伏期。持續(xù)期是指藥物維持有效濃度的時間，其長短與藥物的吸收及消除速率有關(guān)。殘留期是指體內(nèi)藥物已降至有效濃度以下，但又未從體內(nèi)完全消除。殘留期的長短與消除速率有關(guān)。殘留期長，反映藥物從體內(nèi)消除慢，多次用藥如不注意給藥間隔時間，易引起蓄積中毒。藥峰濃度(Cmax)是指用藥后所能達(dá)到的最高濃度。達(dá)峰時間(Tmax)是指用藥后達(dá)到最高濃度的時間。藥物被吸收的速度可用血漿的藥峰濃度(Cmax)和達(dá)峰時間(Tmax)來估計(jì)。單個劑量一次靜脈或口服給藥時，藥-時曲線不同，其潛伏期、藥峰濃度、達(dá)峰時間、藥效持續(xù)時間均可有明顯差別(圖1—3.3)。單次靜脈注射給藥的藥一時曲線沒有上升段，因?yàn)殪o脈給藥沒有吸收過程。由坐標(biāo)軸和藥-時曲線圍成的面積稱為藥一時曲線下面積，簡稱曲線下面積(AUC)。AUC與吸收入體循環(huán)的藥量成比例，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對量。多次間歇給藥的藥一時曲線42臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第四節(jié)影響藥物效應(yīng)的因素一、藥物方面的因素藥物劑量是指用藥的分量。藥物劑量是影響藥物作用的重要因素之一。絕大多數(shù)藥物，在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物的效應(yīng)隨藥物劑量的增減而增強(qiáng)或減弱，這種關(guān)系稱為藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系，簡稱量一效關(guān)系。要使藥物產(chǎn)生適當(dāng)?shù)闹委熜?yīng)，就必須給予適當(dāng)?shù)膭┝俊┝窟^小，不會呈現(xiàn)效應(yīng)，而劑量過大，又會發(fā)生毒性反應(yīng)，甚至導(dǎo)致死亡。因此，臨床用藥，一定要注意藥物劑量和效應(yīng)的關(guān)系，嚴(yán)格掌握用藥劑量，以期達(dá)到良好的治療效果。量．效關(guān)系按藥理效應(yīng)的性質(zhì)可以分為量反應(yīng)型量一效關(guān)系和質(zhì)反應(yīng)型量-效關(guān)系。1．量反應(yīng)型量-效關(guān)系藥理效應(yīng)隨藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示者稱為量反應(yīng)型量一效關(guān)系，例如心率的加快或減慢、血壓的升降、血糖濃度的升降等。2．質(zhì)反應(yīng)型量一效關(guān)系藥理效應(yīng)不隨藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，稱為質(zhì)反應(yīng)型量一效關(guān)系。質(zhì)反應(yīng)以陽性或陰性、全或無的方式表現(xiàn)，例如死亡與生存、有效與無效、驚厥與不驚厥等。43臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)3．量-效關(guān)系中常用術(shù)語無效量：是指由于用藥劑量過小，不呈現(xiàn)任何治療效應(yīng)的劑量。最小有效量：足指藥物呈現(xiàn)治療效應(yīng)的最小劑量，又稱閾劑量。最大治療量：是指藥物呈現(xiàn)最大治療效應(yīng)，且又不引起毒性反應(yīng)的劑量，稱極量。極量是安全用藥的極限，如果沒有特殊需要，一般用藥不應(yīng)超過極量。常用量：臨床用藥時，為了使用藥療效可靠而又安全，常采用比最小有效量大些而比最大治療量小些的劑量，稱為常用量。最小中毒量：是指藥物引起毒性反應(yīng)的最小劑量。致死量：是指能引起死亡的劑量。安全范圍：是指最小有效量到最小中毒量之間的范圍，或指95％有效量與5％致死量之問的距離，即ED95～LD5之間的距離，其范圍越大越安全。半數(shù)致死量(LD50)和半數(shù)有效量(ED50)：在評價(jià)藥物毒性、療效和安全性的動物實(shí)驗(yàn)巾，常測定藥物L(fēng)D50和ED50。LD50是指使一半實(shí)驗(yàn)動物死亡的劑量，作為衡量藥物毒性大小的指標(biāo)，LD50大說明藥物毒性小，反之，則毒性大。ED50是指使一半實(shí)驗(yàn)動物有效的劑量，是衡量藥效強(qiáng)弱的指標(biāo)，ED50小，說明藥效強(qiáng)，反之，則藥效弱。44臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

治療指數(shù)(TI)：半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值稱為治療指數(shù)，即TI=LD50／ED50。治療指數(shù)愈大，說明藥物的安全性愈人，反之，則說明藥物安全性差。但如果某藥的量效曲線與其劑量毒性曲線不平行，則治療指數(shù)不能完全表示藥物的安全性，因此，有人用1％致死量(LDt)與99％有效量(ED99)的比值或5％致死量(LD5)與95％有效量(ED95)之間的距離來衡量藥物的安全性。另外，LD50／ED50或LDl／ED99比值非常大的藥物也非絕對安全，例如毒性很低的青霉素，可囚引起過敏性休克而危及患者生命。效能和效價(jià)：效能是指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力；效價(jià)(又稱效價(jià)強(qiáng)度)是指單位劑量藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)，剛于作用性質(zhì)相同的藥物之間等效劑量的比較，達(dá)到同等效應(yīng)時所用藥量小者效價(jià)高，用藥量大者則效價(jià)低。效能和效價(jià)反映藥物效應(yīng)的不同性質(zhì)，二者無平行關(guān)系，即效能高的藥物其效價(jià)不一定高，效價(jià)低的藥物其效能也不一定低。45臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(二)藥物制劑藥物制劑是指根據(jù)藥典或部頒標(biāo)準(zhǔn)等要求將藥物制成具有一定規(guī)格形態(tài)的藥品。每種藥物都有與其不同給藥途徑相適應(yīng)的制劑，以產(chǎn)生理想的藥效。同一藥物的不同制劑，可因藥物在體內(nèi)的吸收程度和速度(生物利用度)不同，而產(chǎn)生不同的藥效。尤其注意的是，不同廠家相同藥物的同一制劑，甚至同一廠家同一藥物不同批號的同一制劑，均可因生產(chǎn)工藝的微小差異，造成生物利用度顯著不同，從而影響藥效。因此，臨床用藥時，特別是應(yīng)用安全范圍小的藥物時，應(yīng)盡量給同一患者連續(xù)應(yīng)用同一廠家的同一制劑，最好是同一批號，否則，可能會因更換不同廠家或不同批號的藥物，而發(fā)生原有藥效減弱或增強(qiáng)甚至無效或中毒的現(xiàn)象。隨著生物制劑學(xué)的發(fā)展，近年來為臨床提供了一些新的制劑，如控釋制劑、緩釋制劑等。控釋制劑是指按要求恒速釋放藥物的制劑，可使血藥濃度穩(wěn)定在某一有效濃度水平，產(chǎn)生持久藥效；緩釋制劑是指按要求緩慢非恒速地釋放藥物，以達(dá)到較長時間維持血藥濃度，產(chǎn)生持久藥效的制劑。對于半衰期短而需要頻繁給藥的藥物，這兩種制劑均可減少給藥次數(shù)，且可使血藥濃度保持平穩(wěn)，減少波動，從而保證療效和減少不良反應(yīng)。這兩種制劑尤其適用于需要長時間用藥治療的疾病。46臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(三)給藥途徑給藥途徑是影響藥物吸收快慢和多少的重要因素。絕大多數(shù)藥物作用的快慢和強(qiáng)弱會隨其給藥途徑的改變而發(fā)生變化，甚至有些藥物發(fā)生作用性質(zhì)的改變，例如，硫酸鎂口服有強(qiáng)導(dǎo)瀉作用，沒有抗驚厥和降低血壓作用；而硫酸鎂注射給藥有抗驚厥和降低血壓作用，無導(dǎo)瀉作用。因此，臨床用藥時，為了使藥物能按照需要，及時、準(zhǔn)確和有效地發(fā)揮治療效果，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)熟悉各種給藥途徑的特點(diǎn)，以選擇恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑。47臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(四)給藥時間和次數(shù)給藥的時間也可影響藥物療效，何時用藥可根據(jù)具體藥物和病情需要而定，如催眠藥應(yīng)在睡前服；降血糖藥胰島素應(yīng)在餐前給藥。凡受生物節(jié)律影響的藥物則應(yīng)按其節(jié)律用藥。例如糖皮質(zhì)激素早上。一次給藥對腎上腺皮質(zhì)分泌的抑制作用比其他時間給藥都要弱；強(qiáng)心苷治療心功能不全，夜間用藥的敏感性比自晝高數(shù)倍；硝酸甘油抗心絞痛的作用是早上強(qiáng)下午弱，故早晨給藥更有效；氨茶堿擴(kuò)張支氣管白晝用藥好于夜間。每日用藥的次數(shù)除根據(jù)病情需要外，藥物半衰期是給藥間隔的基本參考依據(jù)之一。(五)療程療程是指給藥持續(xù)時間。對予一般疾病和急重癥病人，通常癥狀消失后即可停止用藥；對于某些疾病，尤其是感染性疾病應(yīng)用抗菌藥物治療時，應(yīng)按規(guī)定療程用藥，以防疾病復(fù)發(fā)或加重。48臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(六)聯(lián)合用藥兩種或兩種以上的藥物同時或先后使用稱為聯(lián)合用藥或配伍用藥。聯(lián)合用藥常會發(fā)生體內(nèi)或體外藥物之間的相互影響。1．配伍禁忌藥物在體外配伍直接發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)而影響藥物作用稱為配伍禁忌。在靜脈滴注時尤應(yīng)注意配伍禁忌。2．協(xié)同作用和拮抗作用當(dāng)藥物聯(lián)合應(yīng)用時，若使原有作用增強(qiáng)稱為協(xié)同作用；若使原有作用減弱稱為拮抗作用。藥物之間的這種相互作用既可通過影響藥動學(xué)發(fā)生如影響血漿蛋白結(jié)合率、影響藥酶活性、影響吸收等；也可通過影響藥效學(xué)發(fā)生如影響與受體的結(jié)合、影響遞質(zhì)的釋放等。3．聯(lián)合用藥的目的聯(lián)合用藥的目的主要有：①為了達(dá)到多種預(yù)防治療目的；②利用藥物間的協(xié)同作用提高療效；③利用藥物間拮抗作用減少不良反應(yīng)；④避免或延緩病原體產(chǎn)生耐藥性；⑤減少單個藥物應(yīng)用劑量，以降低單藥毒性反應(yīng)的發(fā)生率。但是，不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥常由于藥物間相互作用而使療效降低或發(fā)生意外的毒性反應(yīng)，也使藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率大大提高。經(jīng)研究表明不良反應(yīng)的發(fā)生率隨合用藥物種類的增多而升高，因此，應(yīng)根據(jù)臨床需要，嚴(yán)格掌握控制聯(lián)合用藥的數(shù)量。固定劑量比例的復(fù)方制劑雖然應(yīng)用方便，但針對性差，較難解決個體差異問題。49臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)二、機(jī)體方面的因素(一)年齡一般所說的給藥劑量是適用于18～60歲成年人的藥物平均劑量。兒童及老年人由于生理特點(diǎn)不同，在機(jī)體生長發(fā)育以及衰老等過程的不同階段，各種生理功能和機(jī)體對藥物的處置能力都可能有所不同，因此對藥物的反應(yīng)可能與成年人有所不同。(二)體重(三)性別雖然男、女在身高、體重及肌肉與脂肪多少等方面有所不同，但男女對藥物的反應(yīng)一般無明顯區(qū)別。但應(yīng)注意女性有月經(jīng)期、妊娠期、分娩期和哺乳期等特殊生理特點(diǎn)，用藥時必須慎重。如：①月經(jīng)期不宜應(yīng)用導(dǎo)瀉藥和抗凝血藥，以免引起盆腔充血和月經(jīng)過多：②在妊娠期用藥更應(yīng)慎重，既要考慮藥物是否對正常妊娠有不利影響，更要考慮藥物是否對胎兒產(chǎn)生不利影響，尤其是在受孕后3～12周內(nèi)，因?yàn)?，此期是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，藥物影響此過程，可能導(dǎo)致某些系統(tǒng)和器官畸形；⑧臨產(chǎn)婦女不能應(yīng)用影響正常分娩的藥物，也不能應(yīng)用半衰期較長，會隨胎兒娩出在新生兒體內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的藥物；④哺乳期婦女不能應(yīng)用影響泌乳或能從乳汁排泄而能對嬰兒產(chǎn)生不利影響的藥物。50臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(四)病理狀態(tài)機(jī)體的病理狀態(tài)?？捎绊懰幬镄?yīng)。如：當(dāng)肝功能減退時，使經(jīng)肝臟代謝失活的藥物消除減少，半衰期延長，此時必須適當(dāng)減少劑最或延長給藥時問間隔；有些需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化方能發(fā)揮作用的藥物，則使其作用減弱，甚至無效。當(dāng)腎功能減退時，以原形由腎排泄的藥物消除減慢，半哀期延長。當(dāng)因疾病引起血漿蛋白減少時，血漿中游離型藥物濃度升高，藥物效應(yīng)增強(qiáng)，甚至發(fā)牛毒性反應(yīng)。當(dāng)發(fā)生腦膜炎時，血腦屏障的通透性增加，有利于抗菌藥物發(fā)揮作用。。(五)營養(yǎng)因素營養(yǎng)不良者體重相對較輕，加上體內(nèi)蛋白質(zhì)、維生素、鈣、鎂等缺乏，可使血漿蛋白結(jié)合藥物減少、肝藥酶活性下降、各種抗體減少，脂肪組織儲存藥物能力下降等，以致血藥濃度升高、半衰期延長，機(jī)體對藥物反應(yīng)比正常人較為敏感，而易發(fā)生毒性反應(yīng)，因此，對嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患者，應(yīng)慎重選擇藥物和酌情減少給藥劑量。(六)心理因素安慰劑在新藥研究方面具有重要作用，通過采用雙盲安慰劑對照試驗(yàn)，可以排除假陽性療效或假陽性不良反應(yīng)。但安慰劑不能濫用，否則可能會延誤疾病的診治并可能破壞病人對醫(yī)生的信心。51臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(七)遺傳因素遺傳因素可影響藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)，使藥物作用表現(xiàn)因人而異。遺傳因素對藥動學(xué)的影響主要表現(xiàn)在藥物體內(nèi)代謝的異常，可分為快代謝型和慢代謝型，前者使藥物快速滅活，后者使藥物滅活較慢，因此影響藥物血漿濃度及效應(yīng)強(qiáng)弱久暫。遺傳因素對藥效學(xué)的影響是在不影響血藥濃度的條件下，而使機(jī)體對藥物的反應(yīng)異常，如6一磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者應(yīng)用某些藥物，易發(fā)生溶血反應(yīng)。(八)機(jī)體對藥物反應(yīng)性改變有些藥物連續(xù)應(yīng)用一段時間后，機(jī)體對其反應(yīng)可能發(fā)生改變而影響治療效果，常見有以下幾種情況：1．耐受性是指人體組織對藥物的敏感性低、反應(yīng)減弱的現(xiàn)象。此時，必須加大給藥劑量才能產(chǎn)生應(yīng)有的作用。極少數(shù)人在初次用藥后即可發(fā)生，稱先天耐受性，與其體內(nèi)的酶系統(tǒng)異常有關(guān)，屬遺傳因素。此現(xiàn)象更多見的是在反復(fù)使用某種藥物后出現(xiàn)，稱后天耐受性，可能與酶誘導(dǎo)作用、人體組織對藥物產(chǎn)生適應(yīng)性等因素有關(guān)。若在短時間內(nèi)反復(fù)用藥數(shù)次即產(chǎn)生耐受性者稱為快速耐受性。2．耐藥性是指病原微生物、寄生蟲及腫瘤細(xì)胞等病原體對化學(xué)治療藥物敏感性低的一種狀態(tài)，也稱抗藥性。除先天耐藥性外，濫用及不合理使用抗微生物藥產(chǎn)生后天耐藥性是其主要原因。病原體一旦產(chǎn)生耐藥性會給治療帶來困難，故應(yīng)設(shè)法避免或延緩耐藥性的產(chǎn)生。52臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

3．藥物依賴性是指長期應(yīng)用某些藥物后病人對藥物產(chǎn)生主觀和客觀上連續(xù)用藥的現(xiàn)象。若停藥后僅表現(xiàn)為主觀上的不適，沒有客觀上的體征表現(xiàn)，稱為習(xí)慣性或精神依賴性；若用藥時產(chǎn)生欣快感，而停藥后不僅會出現(xiàn)主觀上的不適，還會發(fā)生嚴(yán)重生理功能紊亂的戒斷癥狀，稱為成癮性或生理依賴性。4．停藥反跳是指長期應(yīng)用某些藥物，突然停藥使原有疾病迅速重現(xiàn)或加劇的現(xiàn)象，又稱反跳現(xiàn)象。53臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)第五節(jié)特殊人群的臨床用藥一、孕婦和哺乳婦女生理特點(diǎn)及用藥原則(一)妊娠期生理變化和藥動學(xué)特點(diǎn)1．藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學(xué)(1)藥物吸收：藥物經(jīng)胃腸道吸收減慢，這與孕激素的分泌增加和胃腸道運(yùn)動減少有關(guān)；藥物經(jīng)呼吸道吸收加快，因心排血量、肺血流量、肺潮氣量增加所致。(2)藥物分布1)游離型藥物增多，藥效增強(qiáng)：與妊娠婦女血漿清蛋白濃度降低，藥物蛋白結(jié)合率下降，同時被結(jié)合力強(qiáng)的內(nèi)分泌激素所占據(jù)，使游離型藥物增多。同時還可經(jīng)胎盤影響胎兒。如地西泮、利多卡因、哌替啶、地塞米松、磺胺甲噁唑(sMz)等。2)親脂性藥物的分布容積增大：妊娠期體重增加，體內(nèi)脂肪增多。(3)藥物消除1)藥物的代謝加快：妊娠期肝血流量增多和孕激素濃度增高引起肝藥酶活性增強(qiáng)，在應(yīng)用苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平等時需增加用藥劑量。2)腎臟消除增快：妊娠期腎血流量和腎小球?yàn)V過率增加，經(jīng)腎消除的藥物如地高辛、氨芐西林、苯唑西林、紅霉素、慶大霉素、阿米卡星等需適當(dāng)增量。54臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)2．藥物在胎兒體內(nèi)的藥動學(xué)(1)藥物吸收：經(jīng)臍靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)至肝后進(jìn)入體循環(huán)，再由胎盤進(jìn)入臍靜脈，存在首關(guān)消除。(2)藥物分布：胎兒期肝、腦器官相對較大，且體外血-腦脊液屏障(BBB)發(fā)育不完全，藥物容易進(jìn)入。胎兒血漿蛋白含量低，游離藥物多，使組織中藥物濃度較高。(3)藥物消除：1)肝的解毒能力差：肝藥酶缺乏，活性低，對藥物(如水楊酸類等)代謝能力差。2)腎臟排泄藥物功能極差：腎小球?yàn)V過率甚低。3)不易經(jīng)胎盤返回母體：由于藥物代謝后脂溶性低，不易經(jīng)胎盤返回母體消除。而且胎兒器官處于早期分化的過程，一些毒性較大的藥物容易引起胎兒中毒或致畸反應(yīng)。55臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)美國食品藥物管理署(FDA)根據(jù)藥物對妊娠期婦女治療獲益和胎兒潛在危險(xiǎn)進(jìn)行評估，分別用ABCDX5個字母分為5類，并用符號“Q”來表示，如妊娠期A級顯示為：“(Q=A)”。[目前FDA妊娠用藥分類]A類：已證實(shí)此類藥物對胎兒沒有不良影響，是最安全的一類。B類：動物實(shí)驗(yàn)及在人類未證實(shí)對胎兒有危害，動物實(shí)驗(yàn)說明對胎畜無危害，但對人類尤其對妊娠是否有害缺乏充分研究報(bào)道，多數(shù)常用藥物屬于此類。C類：對動物及人均無充分研究，或?qū)游锾バ笥胁涣加绊懀珱]有對人的有關(guān)觀察報(bào)道。此類藥物臨床選用最困難，而很多常用藥物屬于此類。D類：對胎兒有危害的跡象，但是治療孕婦疾病的效益明顯超過危害。x類：已證實(shí)對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物：57臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

2．妊娠期常用藥物及注意事項(xiàng)(1)抗菌藥物：抗菌藥物是妊娠期最常用藥物。1)妊娠期可安全使用的藥物：如青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素、克林霉素等。2)妊娠期慎用或禁用的藥物：氨基糖苷類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類、磺胺類等。3)抗病毒藥：阿昔洛韋和奇多夫定。近年來在AIDS的妊娠婦女治療中表明，奇多夫定治療組與安慰組比較，嬰兒感染AIDs的機(jī)會降低67.5％，有益作用明顯。4)抗真菌藥：局部應(yīng)用克霉唑、咪康唑，以及全身應(yīng)用兩性霉素B均未見有致畸報(bào)告。有證據(jù)表明，氟康唑、酮康唑、氟胞嘧啶等在動物有致畸和胚胎毒性。(2)作用于心血管系統(tǒng)藥物1)抗高血壓藥：孕婦中5％～10％并發(fā)高血壓，需要進(jìn)行治療，常用藥物以下幾種。α-受體阻斷劑(多屬C類)：如哌唑嗪，多與B-R-I聯(lián)合應(yīng)用。β-受體阻斷劑(多屬c類)：在妊娠期間多用于高血壓、甲亢及母體、胎兒過速型心律失常。中樞降壓藥(屬B類)：有甲基多巴、可樂定。血管擴(kuò)張藥(屬C類)：單用肼屈嗪或與其他降壓藥合用，對妊娠高血壓安全、有效。．鈣通道阻滯劑(屬C類)：硝苯地平和其他-氫吡啶類用于妊娠高血壓較為安全。利尿降壓藥(屬C類)：妊娠期間只在其他治療措施失效時，才考慮使用此類藥物。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(屬C或D類)：可致胎兒發(fā)育遲緩、血管擴(kuò)張、血壓下降。58臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

2)抗心律失常藥和強(qiáng)心苷：地高辛(屬c類)：孕婦使用治療量未發(fā)現(xiàn)有致畸作用或?qū)μ旱奈：Α？岫?屬C類)：應(yīng)在心電監(jiān)測下在醫(yī)院使用。普魯卡因胺(屬C類)：易透過胎盤，可作為心動過速急癥治療的備選藥物。利多卡因(屬C類)：若血藥濃度高則對新生兒有中樞抑制作用。維拉帕米(屬c類)：母體用藥后使胎兒心律失常轉(zhuǎn)復(fù)。減少子宮血流量，應(yīng)慎用。胺碘酮(屬D類)：對胎兒的心律、心率、甲狀腺功能均有影響。在妊娠最初3個月應(yīng)避免使用，僅用于其他治療無效或危及生命的。3)抗凝血藥和溶栓藥：妊娠時易發(fā)生靜脈血栓栓塞，給孕婦帶來危險(xiǎn)甚至危及生命。香豆素類(屬x類)：妊娠期禁用的藥物。肝素類(屬C類)：對胎兒是相對是安全的。妊娠期應(yīng)監(jiān)測凝血酶原時間。59臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(3)作用于神經(jīng)系統(tǒng)藥物：1)阿片類鎮(zhèn)痛藥：多屬c類。臨床尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用。目前哌替啶較多用于分娩鎮(zhèn)痛，孕婦在分娩前l(fā)小時內(nèi)用藥，新生兒則無明顯的呼吸抑制。2)解熱鎮(zhèn)痛藥：以阿司匹林為代表的非甾體消炎藥(NSAIDs)，多屬C類。妊娠后期為D類。在分娩前應(yīng)特別注意，應(yīng)盡量避免使用。3)抗癲癇藥：卡馬西平，屬c類，其余均屬D類。癲癇發(fā)作卡馬西平和苯二氮革類是首選藥。對于癲癇小發(fā)作，以乙琥胺為妊娠前3個月的首選藥。4)苯二氮革類：屬D類。妊娠期應(yīng)用可能損害胎兒神經(jīng)發(fā)育唇裂、腭裂畸形增加。5)抗膽堿藥：屬c類。易透過胎盤，對胎兒呼吸運(yùn)動有影響，未發(fā)現(xiàn)先天畸形。60臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(4)抗組胺藥：茶苯海明、氯苯那敏、氯雷他定、西替利嗪均屬B類，未發(fā)現(xiàn)致畸作用。苯海拉明、溴苯那敏、氯馬斯汀、阿司咪唑、特非那丁等屬C類。(5)降糖藥：胰島素，屬B類。不能通過胎盤，可降低糖尿病患者胎兒病死率及致畸率?？诜堤撬?D860)、苯乙雙胍對孕婦和胎兒不良反應(yīng)較重，屬禁用。妊娠期安全、合理、恰當(dāng)?shù)厥褂盟幬?，需具備：①已證明對靈長類動物胚胎是無害的；②用藥指征明確；③處方前要清楚妊娠周數(shù)；④選用對藥物體內(nèi)過程有清楚說明的藥物；⑤為防止誘發(fā)畸胎，在妊娠前3個月盡量避免服用藥物，特別是已確定或懷疑有致畸作用的藥物，如必須用藥，應(yīng)在醫(yī)師或藥師的指導(dǎo)下選用通常認(rèn)為無致畸作用的藥物，對致畸性尚未完全認(rèn)識的藥物，盡量不要服用。61臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)二、小兒用藥(一)小兒生理特點(diǎn)及其對藥物作用的影響1．小兒機(jī)體組成(1)水鹽代謝：小兒水鹽代謝調(diào)節(jié)功能較差，容易受藥物干擾，發(fā)生代謝失調(diào)。1)水和電解質(zhì)代謝：容易受瀉藥、利尿藥的影響。2)骨鹽代謝：苯妥英鈉、糖皮質(zhì)激素影響鈣鹽吸收；雄激素和同化激素可加速小兒骨鈣融合。(2)血漿蛋白含量少：特別是新生兒，應(yīng)用與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物如阿司匹林、苯妥英鈉等。除使藥物毒性增加外，可使與血漿蛋白結(jié)合的膽紅素游離出來，引起膽紅素腦病。故出生1周內(nèi)新生兒禁用磺胺類、阿司匹林和合成的維生素K等藥物。(3)脂肪：早產(chǎn)兒一般消瘦，脂肪僅1％，足月新生兒為15％。2．神經(jīng)系統(tǒng)尤其是新生兒血一腦脊液屏障尚不成熟，中樞神經(jīng)系統(tǒng)易受藥物影響，如異丙嗪、氯丙嗪，易致昏睡；糖皮質(zhì)激素、維生素A等可引起顱內(nèi)壓增高，甚至腦水腫。3．胃腸道胃腸運(yùn)動慢而不規(guī)則，對脂溶性維生素的吸收差；對地高辛、甲氧芐啶、地西泮等的生物利用度大于成人；而對苯妥英鈉、苯巴比妥、維生素B2吸收少。62臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)4．肝(1)新生兒：葡萄糖醛酸結(jié)合酶不足，如應(yīng)用氯霉素后，導(dǎo)致“灰嬰綜合征”；應(yīng)用地西泮、苯妥英鈉和氨茶堿等藥物時，這些藥物的半衰期顯著增長。(2)兒童：肝藥酶活性強(qiáng)，對地西泮、苯妥英鈉等藥物的代謝速度超過成人。5．腎臟新生兒對藥物的消除能力較差。多數(shù)藥物如青霉素類、氨基糖苷類、頭孢菌素類、地高辛、水楊酸鹽、磺胺類等經(jīng)腎排泄的速度減慢。6．其他遺傳缺陷導(dǎo)致對某些藥物或物質(zhì)反應(yīng)異常。(1)葡萄糖-6-磷酸一脫氫酶缺乏癥：應(yīng)用磺胺類藥物、抗瘧藥、砜類抗麻風(fēng)藥、氯丙嗪、阿司匹林、硝基呋喃類等可出現(xiàn)溶血反應(yīng)。(2)乙?；溉狈Γ簩?dǎo)致異煙肼滅活減慢。(3)對位羥化酶不足：導(dǎo)致苯妥英鈉滅活減慢。(4)血漿膽堿酯酶缺乏：應(yīng)用氯琥珀膽堿時，可引起致命的持久呼吸困難。(5)新生兒的紅細(xì)胞內(nèi)高鐵血紅蛋白還原酶缺乏：若應(yīng)用磺胺類、對乙酰氨基酚類等藥物，則可引起高鐵血紅蛋白血癥。63臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(二)小兒常用藥物應(yīng)用注意1．抗菌藥物磺胺類、氯霉素、慶大霉素注射劑等均不適于嬰幼兒特別是新生兒使用。首次藥物變態(tài)反應(yīng)通常在幼兒或兒童發(fā)生，且反應(yīng)嚴(yán)重。在使用青霉素類、鏈霉素及其他特殊要求的抗菌藥物時，均應(yīng)做過敏試驗(yàn)。2．解熱鎮(zhèn)痛藥非甾體類抗炎藥臨床主要用于上呼吸道感染引起的高熱等，以防過高體溫引起驚厥或?qū)π褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)造成損害；此外，在風(fēng)濕或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中也常使用，要權(quán)衡利弊。3．抗驚厥、抗癲癇藥(1)抗驚厥藥：1～3歲的小兒上呼吸道感染時容易發(fā)生高熱驚厥。地西泮靜脈注射、苯巴比妥注射可使驚厥得到迅速控制，同時常配合應(yīng)用其他藥物或物理降溫。(2)抗癲癇藥：帚馬西平的不良反心較小。苯妥英鈉可引起齒齦增生與多毛，常見的不良反應(yīng)是發(fā)作頻率增加，往往誤認(rèn)為是劑量不足，丙戊酸鈉可增加體重。4．糖皮質(zhì)激素應(yīng)用廣泛，如腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜、急性淋巴細(xì)胞性白血病、風(fēng)濕性心肌炎、哮喘等。長時間較大劑量使用不良反應(yīng)較多，故應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。掌握好適應(yīng)證，用藥時機(jī)和劑量，給藥方法和途徑。如采用隔日給藥法、吸入療法。5．鐵劑小兒對鐵的耐受性很差，服后會出現(xiàn)黑色糞便；嬰幼兒口服lg即可引起嚴(yán)重中毒反應(yīng)，出現(xiàn)腸道黏膜損傷嚴(yán)重、嘔吐、腹瀉和胃腸道出血等。64臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)三、老年人用藥(一)老年人生理特點(diǎn)與藥動學(xué)變化老年人隨著年齡的增加各器官的生理、生化功能都逐漸衰減，以致代謝藥物的能力下降，對藥物的反應(yīng)性也與年輕人有明顯不同。1．老年人器官功能的變化(1)心血管系統(tǒng)：心肌收縮力減弱．心肌耗氧和能量需要增加。血液流速減慢，血管彈性減弱，外周阻力增大，血壓上升，壓力感受器敏感性下降，易發(fā)生直立性低血壓。(2)胃腸功能改變：胃酸度降低，胃排空時問延長，小腸通過時間延長，吸收表面積減少，腸道血流量降低，胃腸道主動轉(zhuǎn)運(yùn)減少等均影響吸收功能。(3)肝：隨著增齡，肝血流量下降，肝藥酶的數(shù)量減少，活性也明顯降低。(4)腎臟：腎血流量、腎小球?yàn)V過率和腎小管分泌功能下降。(5)其他：老年人血漿蛋白含量明顯低于青年人，可使藥物游離型濃度增加，作用增強(qiáng)；老年人身體脂肪量增加，細(xì)胞水分減少，藥物濃度也增加。65臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)2．老年人的藥動學(xué)變化(1)藥物吸收：由于胃腸活動減弱，吸收功能降低，表現(xiàn)在以下幾個方面。1)胃酸分泌減少：對巴比妥類、四環(huán)素類藥物吸收減少。2)腸道血流量減少：可影響多種口服藥物的吸收，如地高辛、奎尼丁、氫氯噻嗪等。3)肝血流量減少：使一些經(jīng)肝消除的藥物(如普萘洛爾等)首關(guān)效應(yīng)降低，而相應(yīng)增加血藥濃度，同時也相應(yīng)增加了藥物不良反應(yīng)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。4)腸蠕動減慢：使藥物在腸道內(nèi)停留時間延長，可有利于大多數(shù)藥物的吸收。脂溶性藥物(如氯氮革、地西泮等)更易分布到周圍脂肪組織中；親水性藥物(如嗎啡、奎寧、對乙酰氨基酚、哌替啶等)則集中于中央室，分布容積小，血藥濃度增加。66臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(2)血漿蛋白結(jié)合率降低：在應(yīng)用與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物(如普萘洛爾、苯妥英鈉、地西泮、華法林、甲苯磺丁脲、氯丙嗪、水楊酸鹽、洋地黃毒甘等)，可因結(jié)合率減少使血中游離型藥物濃度增加；也常使消除加速，藥物半衰期縮短。(3)藥物生物轉(zhuǎn)化：肝血流量下降，肝藥酶活性降低，使那些肝清除率高：首關(guān)效應(yīng)明顯的藥物的生物利用度增高。經(jīng)肝藥酶滅活的藥物半衰期往往延長，藥物濃度升高。如氨茶堿、苯巴比妥、吲哚美辛、對乙酰氨基酚、三環(huán)類抗抑郁藥等，血藥濃度增高約1倍，作用時間延長。酶活性減弱還受營養(yǎng)和維生素的影響，也存在個體差異。(4)藥物排泄：大多數(shù)藥物及其代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。隨著年齡增長，腎臟排泄功能降低，老年患者易致藥物蓄積中毒。老年人應(yīng)用地高辛、頭孢菌素類、四環(huán)素類、磺胺類、阿司匹林、降血糖藥、鋰鹽和甲氨蝶呤等藥物，半衰期均有延長。3．治療心律失常的藥物抗心律失常的藥物本身又多具有致新的心律失常作用。老年患者用本類藥物時，除一般的治療原則外，最好在心電監(jiān)護(hù)的條件下，注意用藥個體化，有條件應(yīng)做治療藥物監(jiān)測(TDM)。67臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)(二)老年人常用治療藥物的應(yīng)用注意事項(xiàng)1．治療心腦血管系統(tǒng)疾病的藥物(1)治療高血壓的藥物：老年人高血壓的患病率較高，對大多數(shù)無并發(fā)癥患者可單獨(dú)或聯(lián)合使用噻嗪類利尿藥、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑(ccB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(AcEI)和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)。治療從小劑量開始，逐漸增加至合適的劑量。(2)治療充血性心力衰竭的藥物：地高辛由于老年人腎功能減退，應(yīng)減少其維持量。使用利尿藥時應(yīng)注意防止血容量過渡減少和電解質(zhì)紊亂。ACEI和p-受體阻滯劑能改善心力衰竭癥狀和減少病死率。(3)心絞痛和心肌梗死：硝酸酯類適用于老年心絞痛患者。舌下含服硝酸甘油應(yīng)采取坐位或臥位，以防發(fā)生腦血管供血不足。維拉帕米和地爾硫革慎用于傳導(dǎo)阻滯或心動過緩的患者。(4)治療動脈粥樣硬化的藥物：選用他汀類調(diào)血脂藥如普伐他汀和辛伐他汀療效較好，但長時間用藥后應(yīng)注意對橫紋肌產(chǎn)生的損傷和肝損傷?？紒硐┌贰熕岷图秦慅R等多具有較嚴(yán)重不良反應(yīng)，老年人尤應(yīng)注意。(5)治療腦血管疾病的藥物：腦血栓形成是急性缺血性腦血管疾病中常見類型，常用于防治的藥物阿司匹林，通過其抗血小板集聚作用產(chǎn)生效應(yīng)。可引起出血，對老年患者更應(yīng)慎重。噻氯匹啶用于阿司匹林無效或不能耐受的患者，其不良反應(yīng)有腹瀉、皮疹和可逆性白細(xì)胞減少等癥狀。華法林可用于預(yù)防血栓栓塞，應(yīng)注意可能引發(fā)出血現(xiàn)象。68臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)2．其他(1)治療風(fēng)濕性疼痛的藥物：水楊酸類和NSAIDs可引起老年人胃腸道出血。(2)鎮(zhèn)痛與麻醉藥：在應(yīng)用NSAIDs及嗎啡類鎮(zhèn)痛藥時，起始劑量應(yīng)盡量小，以后適當(dāng)增加。神經(jīng)系統(tǒng)引起嚴(yán)重疼痛，苯妥英鈉和卡馬西平是非常有用的輔助藥。(3)治療腫瘤藥物：抗腫瘤藥如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、依托泊苷的劑量可根據(jù)老年患者肌酣清除率進(jìn)行調(diào)整。雌激素拮抗劑他莫昔芬能有效治療雌激素受體陽性的乳腺癌。己烯雌酚用于治療前列腺轉(zhuǎn)移癌，但可能引起嚴(yán)重靜脈血栓。(4)治療尿失禁的藥物：老年人常見的尿失禁包括慢性尿失禁和醫(yī)源性尿失禁，抗膽堿藥依美溴銨、雙環(huán)維林和溴丙胺太林等可降低膀胱括約肌張力，增加膀胱容量。其中奧昔布寧最為常用，丙米嗪也有直接抑制膀胱張力作用，可備選用。69臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)70臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)一、臨床藥理學(xué)的定義臨床藥理學(xué)是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學(xué)科。它是借助于藥理學(xué)的理論和方法，研究藥物在體內(nèi)作用規(guī)律，闡明藥物動力學(xué)、藥效學(xué)、藥物不良作用以及藥物相互作用，推動新藥與上市藥的臨床評價(jià)，促進(jìn)合理用藥。這是藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的橋梁，也是藥理學(xué)研究的最后綜合階段。72臨床藥理學(xué)專業(yè)知識培訓(xùn)

二、臨床藥理學(xué)研究范圍

1．藥效學(xué)研究旨在研究藥物對人體(包括健康者、患者和特殊人群)的生理、生化功能的影響與臨床療效，闡明藥物作用原理。我們將從分子水平闡明病因，并從受體水平分析療效。2．藥動學(xué)研究即研究藥物在正常人和患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性，亦即人體對藥物的處置。常用房室模型進(jìn)行模擬。應(yīng)用藥動學(xué)原理來研究藥物被機(jī)體吸收、利用的速度和程度，以評價(jià)藥物制劑的有效性即為生物利用度研究。3．毒理學(xué)研究即在研究、考察藥物療效時，觀察藥物可能引起的副作用、過敏反應(yīng)、繼發(fā)性反應(yīng)等不良反應(yīng)。4．臨床試驗(yàn)評價(jià)新藥的安全性、有效性，對上市藥品的再評價(jià)，對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)察等，為臨床提供合理的用藥方案。5．藥物相互