糖尿病腎病2課件

2004年中華醫(yī)學會

腎臟病學術會議紀要

糖尿病腎病的相關研究

基礎部分

2.代謝因素：大量證據(jù)表明葡萄糖代謝異常是加速動脈硬化和微血管病變的獨立危險因素：多元醇和己糖胺通路量增加。AGES形成。磷脂酰肌醇代謝障礙和肌醇異構耗竭。前列腺素類產(chǎn)物增多。PKC同功酶活性改變.糖尿病的腎臟微血管病變糖尿病的腎臟微血管病變

5.糖尿病腎臟微血管基底膜：DM患者腎微血管不僅可導致腎小球基底膜增厚，也可導致系膜基質增寬和腎小管基底膜增厚5.糖尿病腎臟微血管基底膜

基底膜增厚機制：（1）高糖誘導足突細胞-整合素表達模式改變；(2)基質金屬蛋白酶表達降低及MMP組織抑制因子表達上調(diào)后Ⅳ型膠原合成；基底膜增厚機制：

（3）足突細胞形態(tài)學的改變以及相應的BGBM變化；（4）VEGF/PDGF（B鏈）及其受體的高表達導致基質的積聚；（5）氧自由基/氧化應激導致基質積聚。6.血管生成和重塑

在DM狀態(tài)下，腎臟局部出現(xiàn)適應性改變，表現(xiàn)為新血管生成，其機制是多種因素影響腎臟局部微循環(huán)和內(nèi)皮細胞功能異常導致內(nèi)皮表型轉變，促血管生成因子增多，抑制血管生成因子減少。脂質過氧化物體增殖物激活受體（PPARγ）是一組脂質激活核受體及轉錄因子，屬于核受體超家族的一個成員。PPAR共有三個亞型：

PPARα，PPARσ/β，PPArγ，PPARα主要分布于具有豐富線粒體和脂質β氧化活性的組織，如肝臟，腎臟.PPARr在脂肪組織高表達.PPARσ/β在所有組織中都有表達。目前比較公認的是PPARγ是胰島素敏感性和葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的主要調(diào)定點。在PPARγ基因缺陷的病人，其發(fā)生糖尿病的幾率大幅度增加。大量證據(jù)表明，PPArγ在腎小球（足突細胞/系膜細胞和內(nèi)皮細胞），腎近曲小管/腎臟纖維細胞廣泛表達。在高糖刺激下，上述細胞表型發(fā)生分化，導致細胞增殖和細胞外基質產(chǎn)生增加。當使用PPARγ激動劑處理后，上述病理改變可被有效阻斷，其機制可能與PPARγ活化后抑制TGFβ1和MARP傳導通路有關。PPARγ激動劑具有延緩腎功能惡化的作用。另外PPARγ對血管及平滑肌的作用，也使其具有降低血壓的功能，由于動脈粥樣硬化及高血壓在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，因此PPARγ激動劑的抗炎和降壓作用將可能對糖尿病腎病起間接保護作用。值得注意的是PPARγ激動劑可能導致體重的增加和水鈉潴留，因而伴有重度肥胖及心功能衰竭的患者慎用。內(nèi)皮素的作用研究表明，在DN動物模型和人腎組織中均證實存在內(nèi)皮素1（Endothelin，ET-1）高表達，隨著DM病情進展、蛋白尿程度加重及腎功能下降而增加，ET-1受體拮抗劑能夠顯著降低尿蛋白、保護腎功能，并能減輕DN動物模型腎小球硬化和腎小管間質纖維化程度。內(nèi)皮素作用機制：1、ET對糖代謝的影響：高血糖是糖尿病的最基本特征，也是致病的關鍵因素。目前體內(nèi)外實驗結果提示ET是引起胰島素抵抗的重要原因之一。

1、ET對糖代謝的影響：（1）：ET通過與胰島素競爭蛋白激酶C依賴性通路，影響肌肉對葡萄糖的攝取。（2）ET-1通過減少骨骼肌細胞中胰島素受體底物-1、IRS-1相關P110（α）合成，損害胰島素細胞內(nèi)信號傳導途徑。（3）ET-1通過對抗胰島素的舒血管作用，減少胰島素敏感靶器官的血流量。2、ET-1對DM腎臟血流動力學的影響：（1）收縮腎臟阻力血管，減少腎臟血漿流量。（2）促使系膜細胞收縮，導致腎小球濾過面積和超濾系數(shù)減少。3、ET-1對DM腎臟細胞外基質的影響：

高糖能夠顯著上調(diào)體外培養(yǎng)腎臟系膜細胞ET-1表達，當系膜細胞、腎間質成纖維細胞與高糖細胞培養(yǎng)基，或含ET-1細胞培養(yǎng)基分別共同孵育時，系膜細胞或腎間質細胞呈劑量依賴性增加，細胞外基質成分合成明顯增加（Ⅰ型、Ⅳ膠原、纖連蛋白等），同時伴有TGFβ1等表達顯著上調(diào)。3、ET-1對DM腎臟細胞外基質的影響：

一些ECM降解酶類（膠原酶、纖溶酶等）表達和活性明顯下降。高糖上述作用，部分可能通過ET-1介導而發(fā)揮。腎小管損傷的機制：(1)肌成纖維細胞：該細胞不僅在腎臟，在肝臟和肺間質纖維化的過程中，在增加細胞外基質都起關鍵作用。體內(nèi)證實間質纖維原細胞是肌成纖維細胞的來源，肌成纖維細胞表達α-SMA，過度產(chǎn)生細胞外基質。腎小管損傷的機制：（2）TGFB-1，是具有促進纖維生成作用的細胞因子，直接刺激細胞外基質生成，也可通過肌成纖維細胞轉化使細胞外基質產(chǎn)生過度。（3）結締組織生長因子（4）血管緊張素Ⅱ足細胞在糖尿病腎病中的

作用

近年來研究發(fā)現(xiàn)：腎小球臟層上皮細胞，即足細胞損傷與DN病人的蛋白尿產(chǎn)生和腎小球硬化進展明顯相關。一、足細胞損傷與DN蛋白尿產(chǎn)生

已經(jīng)證實足細胞病變所致的足細胞脫落是導致腎臟損害緊張的主要原因，足細胞形態(tài)學改變是蛋白尿形成的基礎，足細胞結構改變和數(shù)目減少在1、2型糖尿病腎病微量白蛋白和明顯蛋白尿患者均可見。在對1型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，即使具有正常白蛋白排泄率，足細胞數(shù)目亦比正常人減少，。二、足細胞表達的特異性分子與DN

足細胞表達的特異性分子與DN足細胞裂孔膜在DN蛋白尿產(chǎn)生中起重要作用，裂孔膜蛋白nephrin是免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，在足細胞裂孔膜上作為黏附受體和信號蛋白，其表達變導致裂孔膜功能異常。三、尿中足細胞及特異性分子檢測評價DN進展

通過抗Podocalyxin抗體可以自尿中檢測到完整的足細胞。研究發(fā)現(xiàn)DN發(fā)展不同時期尿中足細胞數(shù)目有顯著差異。腎小球系膜細胞間通訊在高糖引起的衰老相關表型改變中的作用

結論認為：高糖可通過抑制系膜細胞，導致增殖能力降低，細胞周期進展停滯，β-gal染色陽性率增高等衰老相關表型改變，提示增強細胞間通訊功能對防治糖尿病腎臟病理改變有重要意義。

糖尿病大鼠腎小管上皮細胞轉化與肝細胞生長因子的表達

該文章認為：1.糖尿病時，腎小管細胞可發(fā)生表型轉化，轉化為肌成纖維細胞，從而參與腎小管間質纖維化的過程。2.HGF可能具有抑制腎小管上皮細胞轉化，延緩腎間質纖維化的發(fā)生發(fā)展從而改善腎功能。糖尿病腎病的相關研究

應用研究43例2型糖尿病患者腎穿刺活檢

臨床和病理分析

該研究對43例糖尿病患者考慮合并非糖尿病性腎病進行腎活檢，結果顯示：15例為單純的糖尿病腎小球硬化癥（DGS），5例為DGS合并非糖尿病性腎臟?。∟DRD），23例為單純NDRD。結論認為：2型糖尿病患者出現(xiàn)腎臟損害的臨床表現(xiàn)并不意味著病理上一定就是糖尿病腎小球硬化癥，2型糖尿病患者?？珊喜⑵渌愋湍I臟病，腎活檢是重要鑒別手段。糖尿病腎病替代治療的時機美國NKF-K/DOQI指出：糖尿病病人開始透析時，其殘余腎‘功能要比非糖尿病人高，國內(nèi)學者建議在Ccr20ml/min時開始做瘺為透析作準備，當Ccr降至15ml/min時及可進行透析。

糖尿病腎病替代治療的時