新藥處方工藝研究課件

新藥的制劑處方工藝研究探討新藥研究的任務(wù)化合物藥物有效安全可控新藥研究是一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)和復(fù)雜的過(guò)程安全性一般藥理學(xué)急、慢性毒理有效性可控性不良反應(yīng)安全系數(shù)治療指數(shù)有效劑量有效時(shí)間作用機(jī)制藥效學(xué)藥代學(xué)化學(xué)合成藥物分析制劑學(xué)藥物成分藥物質(zhì)量釋放速度新藥臨床前研究的主要內(nèi)容第一部分處方工藝研究現(xiàn)場(chǎng)核查與原始記錄核查要點(diǎn)處方工藝研究及試制1.研究及試制條件、設(shè)備*1.1處方工藝研究現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)地、設(shè)備和儀器。儀器設(shè)備型號(hào)、編號(hào)，使用記錄*1.2樣品試制現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有試制該品的全部相應(yīng)設(shè)備。1.3研制人員應(yīng)從事過(guò)該項(xiàng)工作并與申報(bào)資料的記載一致。核查要點(diǎn)2.原料藥*2.1應(yīng)有來(lái)源憑證和檢驗(yàn)記錄原件。必要時(shí)結(jié)合原料藥生產(chǎn)企業(yè)銷(xiāo)售情況進(jìn)行核查。*2.2購(gòu)入時(shí)間或供貨時(shí)間應(yīng)與樣品試制時(shí)間對(duì)應(yīng)一致。*2.3購(gòu)入量應(yīng)滿足樣品試制的需求。原料藥購(gòu)置量小于使用量核查要點(diǎn)3．樣品3.1樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系應(yīng)對(duì)應(yīng)一致。處方篩選后小試2~3批，檢驗(yàn)處方工藝的重復(fù)性與穩(wěn)定性，一批進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，確定包裝、貯存條件，然后中試三批，其中一批除去外包裝進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，三批模擬上市包裝進(jìn)行加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。核查要點(diǎn)4研制記錄*4.1樣品的試制應(yīng)有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄?！?.2申報(bào)批準(zhǔn)文號(hào)所需樣品的試制應(yīng)在本企業(yè)生產(chǎn)車(chē)間內(nèi)進(jìn)行。4.3樣品制備記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時(shí)間、試制過(guò)程及內(nèi)容、中間體檢驗(yàn)記錄等。申報(bào)批準(zhǔn)文號(hào)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。核查要點(diǎn)4研制記錄4.4申報(bào)批準(zhǔn)文號(hào)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄應(yīng)與申報(bào)工藝一致。4.5各項(xiàng)研究及臨床試驗(yàn)所用樣品的試制時(shí)間與批號(hào)間的關(guān)系應(yīng)對(duì)應(yīng)一致。核查要點(diǎn)4研制記錄4.6處方工藝研究記錄應(yīng)有篩選、摸索等試驗(yàn)過(guò)程的具體內(nèi)容。

與資料相同，照抄資料，具體試驗(yàn)過(guò)程不詳細(xì)：稱量數(shù)據(jù)（天平的精確度）、攪拌時(shí)間、如干燥溫度、時(shí)間（起始—結(jié)束）。核查要點(diǎn)真實(shí)性原始性實(shí)驗(yàn)記錄要求實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究題目實(shí)驗(yàn)?zāi)康睦碚撘罁?jù)研究方法預(yù)期結(jié)果工作進(jìn)度實(shí)驗(yàn)材料經(jīng)費(fèi)預(yù)算實(shí)驗(yàn)記錄要求實(shí)驗(yàn)記錄注意事項(xiàng)書(shū)寫(xiě):碳素/鋼筆，不可用鉛筆，英文縮寫(xiě)首次須中文注釋修改：修改處畫(huà)斜線，不可涂黑，并由修改人簽字圖片、照片：不得貼在記錄紙背面，打印紙折疊或剪貼在記錄紙上。國(guó)外處方工藝研究?jī)?nèi)容

——注射劑第二部分

1研究主要內(nèi)容

1研究主要內(nèi)容

1研究主要內(nèi)容

1研究主要內(nèi)容

1研究主要內(nèi)容離子相容性研究表1離子及其來(lái)源研究可能的離子與成品制劑的相容性。將適宜的離子或化合物加入制劑溶液中，40℃下加速實(shí)驗(yàn)，以監(jiān)測(cè)溶液外觀變化，變化的結(jié)果按時(shí)間進(jìn)行記錄。保證實(shí)驗(yàn)條件始終得到有效控制。

1研究主要內(nèi)容實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，對(duì)堿和堿性離子不穩(wěn)定，易變?yōu)榧t黑色或紫色。硫酸根離子和氯離子會(huì)導(dǎo)致藥物從水中析出，而亞硫酸根離子無(wú)此反應(yīng)。建議：不宜與堿性金屬離子及其化合物接觸。表2離子相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1研究主要內(nèi)容水溶液中pH穩(wěn)定性采用下列緩沖液，考察pH值對(duì)AQ水溶液穩(wěn)定性的影響：醋酸鹽緩沖液(pH=3)醋酸鹽緩沖液(pH=5)磷酸鹽緩沖液(pH=7)堿式硼酸鹽緩沖液(pH=9)堿式硼酸鹽緩沖液(pH=11)圖125oC條件下pH值對(duì)AQ溶液含量的影響

1研究主要內(nèi)容藥物濃度與滲透壓作為等滲的靜脈注射溶液，AQ制劑允許的滲透壓范圍在270mOsm和330mOsm之間。圖2顯示水中AQ濃度對(duì)溶液滲透壓的影響。雖然在水中極易溶解，但AQ產(chǎn)品的等滲要求限制了制劑中濃度不能超過(guò)50mg/mL。圖2AQ的滲透壓曲線注：橫坐標(biāo)：濃度(mg/mL水中)；縱坐標(biāo)：滲透壓(mmol/Kg)。

1研究主要內(nèi)容緩沖體系評(píng)價(jià)AQ制劑中緩沖劑的作用，保持制劑所需的pH環(huán)境。下面列出了研究過(guò)的一些緩沖體系：◆磷酸鹽緩沖液:磷酸氫二鈉(Na2HPO3)/磷酸二氫鈉((NaH2PO3)◆醋酸鹽緩沖液：10mM和20mM◆碳酸鈉(Na2CO3)/碳酸氫鈉(NaHCO3)◆氨基丁三醇緩沖液20mM用氫氧化鈉調(diào)pH

1研究主要內(nèi)容表380°C條件下單硫代甘油(MTG)對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響

1研究主要內(nèi)容循環(huán)凍融對(duì)AQ制劑的影響評(píng)價(jià)了AQ制劑的凍融穩(wěn)定性。將經(jīng)過(guò)兩次凍融循環(huán)的樣品進(jìn)行分析，每個(gè)循環(huán)周期包括在-15°C下存放一周和在25°C下存放一周。測(cè)定詳細(xì)的結(jié)果，包括特定雜質(zhì)、pH值、含量和滲透壓。所有參數(shù)的檢測(cè)結(jié)果都符合標(biāo)準(zhǔn)的要求，說(shuō)明循環(huán)凍融不會(huì)對(duì)制劑的外觀、含量、雜質(zhì)產(chǎn)生影響。

1研究主要內(nèi)容加料順序的影響處方中各組分的添加順序?qū)π轮苿┑拈_(kāi)發(fā)起到關(guān)鍵作用。氯化鈉溶液加入注射劑中的順序直接影響到藥物在介質(zhì)中的溶解度，因而十分重要。采用不同的氯化鈉加入順序，分別制備兩批樣品，再考察不同的加入順序?qū)悠冯s質(zhì)情況的影響。

1研究主要內(nèi)容終點(diǎn)滅菌方法研究研究了一系列的AQ制劑的終點(diǎn)滅菌方法。不同的滅菌方法對(duì)AQ的外觀和化學(xué)穩(wěn)定性的影響。用高壓滅菌法、伽瑪射線輻射滅菌法、電子束輻射滅菌法對(duì)AQ進(jìn)行終點(diǎn)滅菌時(shí)，破壞了制劑的外觀：溶液渾濁、顏色變黃和油滴出現(xiàn)等現(xiàn)象。同時(shí)，這些滅菌方法還對(duì)AQ的含量和雜質(zhì)產(chǎn)生影響。僅用過(guò)濾滅菌法(0.22μm濾膜)進(jìn)行滅菌時(shí)，制劑的外觀、含量和雜質(zhì)才符合要求。

1研究主要內(nèi)容注射劑的光穩(wěn)定性研究

將注射劑裝于主要容器和典型的商品包裝中，放置在1.2兆照度和200W·h/m2的白光下，考察其光穩(wěn)定性；直接包裝和商品包裝的避光對(duì)照組用鋁箔包裹；空白注射劑進(jìn)行相同處理。

1研究主要內(nèi)容溫度偏差實(shí)驗(yàn)本研究考察儲(chǔ)藏溫度偏離對(duì)樣品的影響。

“短期溫度偏離研究”的設(shè)計(jì)基于如下理由，在藥物銷(xiāo)售期間，可能遇到超高氣溫和超低氣溫的極端情況。本實(shí)驗(yàn)的條件為在40℃和75%RH放置兩天后，再置于-20℃的環(huán)境中持續(xù)兩天?？疾靝H值、含量、有關(guān)物質(zhì)。

1研究主要內(nèi)容注射器和輸液管相容性考察了與三種不同品牌的市售注射器，兩種靜脈輸液管裝置的相容性?？疾斓淖⑸淦靼ǎ?．Becton-Dickson，30mL，出液口密封(批號(hào)5110785)2．Terumo，30mL，出液口密封(批號(hào)FC23)3．Kendall，35mL，出液口密封，Monoject，東京保健公司(批號(hào)513800428)考察的靜脈輸液裝置包括：1．BuronBasic靜脈輸液裝置(靜脈輸液管)，配合SafeLine有兩個(gè)注射管和通用針頭的裝置，18.9厘米，91英寸(批號(hào)：60458608)。2．BaxterBasic靜脈輸液裝置(靜脈輸液管)，配套一個(gè)103英寸長(zhǎng)的輸液管，其上有一個(gè)旋鈕流速調(diào)節(jié)裝置(批號(hào)：S05D14032R)。當(dāng)AQ與上述注射器和靜脈注射裝置進(jìn)行接觸時(shí)，室溫下放置48小時(shí)，未發(fā)現(xiàn)其外觀、pH值、含量和雜質(zhì)情況有顯著變化。

1研究主要內(nèi)容過(guò)剩藥量（注射劑）

該制劑無(wú)藥物過(guò)剩。在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，每瓶標(biāo)示量為30mL的AQ制劑，一般會(huì)灌入32.1mL，以確保單次給藥最少達(dá)到30mL。32.1mL的灌裝體積，考慮了標(biāo)示量(30mL)，USP<1151頁(yè)>規(guī)定的瓶滯留量(0.8mL)，灌裝機(jī)器的滯留量(上限為4%)。生產(chǎn)的灌裝機(jī)器，其精度比制劑開(kāi)發(fā)所用的機(jī)器精度要高，所以最終的過(guò)剩藥量需在商品生產(chǎn)的過(guò)程中確定。

1研究主要內(nèi)容配伍研究

雖然AQ無(wú)需稀釋，但可能會(huì)與其它靜注液體聯(lián)合用藥。研究與其它常見(jiàn)靜脈注射液的相容性。AQ和其它注射液分別以1:28或50:50的比例進(jìn)行混合，并在室溫下放置，在不同的時(shí)間點(diǎn)對(duì)樣品進(jìn)行分析。與以下靜脈注射液混合時(shí)，在室溫下放置，其相容性能保持48小時(shí)以上：?5%葡萄糖注射劑?5%葡萄糖和0.2%氯化鈉注射劑?5%葡萄糖和0.45%氯化鈉注射劑?0.9%氯化鈉注射劑?

LactatedRinger’s注射劑?

LactatedRinger’s和