蛋白尿優(yōu)化高血壓伴糖尿病的心腎保護課件

聚焦微量白蛋白尿

優(yōu)化高血壓伴糖尿病的心腎保護

高血壓合并糖尿病狀態(tài)下微量白蛋白尿與心腎終點事件的相關性微量白蛋白尿與心腎終點事件的病理生理基礎篩查微量白蛋白尿的方法微量白蛋白尿干預策略與優(yōu)化心腎保護

內容2微量白蛋白尿(MAU)的認識歷程1981年Svendsen等首次提出“微量白蛋白尿”的概念：糖尿病患者尿液中無法用標準試紙檢測出的白蛋白尿，是糖尿病腎病的獨立高危因素1984年Mogensen等

MAU是糖尿病患者死亡的獨立高危因素1990年Yudkin等

MAU是非糖尿病患者心血管發(fā)病和死亡的獨立高危因素

1990-2000年

MAU是高血壓/糖尿病患者和普通人群心血管和腎臟疾病發(fā)病和死亡的獨立高危因素HiddoJ,etal.CurrOpinNephrolHypertens2006;15:631–6364MAU中國流行病學現(xiàn)狀中國高血壓患者MAU檢出分析研究*

5021例不合并糖尿病的高血壓患者，MAU發(fā)生率為18.6%臨床蛋白尿發(fā)生率為10.2%DEMAND研究*全球32,208例(中國5143例),2型糖尿病患者MAU的發(fā)生率全國和中國分別為39%和41%，臨床蛋白尿的發(fā)生率分別為10%和12.4%

MAPS研究：MAUPrevalenceinAsia*中國2466名2型糖尿病合并高血壓患者,MAU發(fā)生率為43%ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-2063*此三項研究均為賽諾菲公司贊助6DEMAND研究中國數據高血壓伴糖尿病患者MAU發(fā)生率為44%微量蛋白尿發(fā)生率(%)高血壓非高血壓ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-20637運動后微量白蛋白尿(MAU)DM>5年5-10年高灌注、高濾過期DM<5年40-50%持續(xù)性微量蛋白尿(MAU)DM10-15年臨床蛋白尿期糖尿病腎病

DM15-25年腎功能衰竭期(腎臟終點事件)DM>25年50%5-10年MAU是糖尿病腎病的最早且可逆性標志8大血管事件心血管死亡MacroMicroNormoGFR<60GFR60-89GFR≥90GFR≥90GFR<60GFR60-89GFR≥90MacroMicroNormoHazardratio3)Hazardratio3)a)Adjustedforagesex.durationofdiabetesSBPcurrentlytreatedhypertension.HRofmacrovasculardiseaseHcAtc.LCL-cholesterolHCL-cholesteroltriglycerides,BMI,ECGabrogatescurrentsmokingandcurrentdrinking.NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2009(ccs-line)

1.21.5*1.0(Rec)1.7*1.8**1.01.2*2.0***3.2***2.92.0*1.0*1.22.5**3.6**3.4**1.9*5.9**ADVANCE研究:MAU與高血壓伴糖尿病患者

大血管事件/心血管死亡顯著相關9MAU是高血壓伴糖尿病患者視網膜微血管病變的獨立高危因素ItoH,etal.NephrolDialTransplant2009,5[Epubaheadofprint]7060504030201001+23+4蛋白尿正常1+23+4微量蛋白尿1+23+4大量蛋白尿視網膜病變(%)11MiettinenHetal.Stroke.1996;27:2033–20391.00.90.80.70.60.500102030405060708090心腦血管死亡率的生存曲線月ABCOverall:P<0.001A:尿蛋白<150mg/LB:尿蛋白

150–300mg/LC:尿蛋白>300mg/L發(fā)生率(%)卒中冠心病事件P<0.001010203040MAU是高血壓伴糖尿病患者

卒中/冠心病和心腦血管死亡的預測因子12腎臟受損的最早期最敏感的可逆性指標

－腎臟受損的結果和病變加重的原因－腎臟病變嚴重程度的標志－評估干預措施有效性的指標

全身血管內皮細胞受損的標志

－微血管：腎臟、視網膜血管病變－全身血管：冠心病、外周血管、卒中

心腦血管腎臟事件發(fā)生和死亡的預測因子－評估干預措施有效性的指標

MAU在高血壓伴糖尿病中的診斷價值ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–188513為什么蛋白尿與高血壓伴糖尿病患者心腎終點事件高度相關？14MAU形成的機制腎小球內囊壓力

腎小球通透性

腎小球內皮和全身血管內皮結構內皮通透性白細胞遷移內皮粘連白細胞附著臨床證據MAU和全身血管內皮病變是同步的Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226;Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-18

NDoDincDincDn尿蛋白<30<3030–100101–300>300mg/24hMAU與TER*呈正相關TER:TransendothelialEscapeRateVWF:vonWillebrandFactorantigen糖蛋白，血管內皮受損時釋放至血管中的濃度增高

12.5107.552.50TERALBUMINp<0.0001MAU和全身血管內皮病變是同步的200180160140120100806040200vWF(%)MAUNAUMAU與VWF血漿濃度呈正相關MAU與冠狀動脈粥樣硬化程度正相關Deveci,OCetal.Angiology2010;61;184-191糖尿病非糖尿病300ABACRmg/gACRmg/g20010000204060801001201401600204060801001201401601802002001000300Gensini評分Gensini評分r=0.584r=0.545使用Gensini評分系統(tǒng)評估冠心病嚴重程度ACR：尿白蛋白和肌酐比值MAU與頸動脈粥樣硬化程度正相關FreedmanBJ,etal.JAmSocNephrol2005,16:2156–2161MAU與頸動脈鈣化斑塊面積和IMT正相關ACR：尿白蛋白和肌酐比值

評估指標 <30 30to299 ≥300 總數 (n=419) (n=144) (n=25) (n=588)

頸動脈鈣評分 32 110 208 51

頸動脈鈣化 300(71.6) 117(81.3) 24(96.0) 441(75.0)患者比例% IMT(mm) 0.63 0.67 0.70 0.65ACR

(mg/g)

MAU是全身血管內皮細胞受損的標志高血壓＋糖尿病血管內皮細胞受損冠心病、卒中、PAD終末期腎病脂質滲漏至受損血管壁激發(fā)炎癥反應啟動動脈粥樣硬化蛋白滲漏至腎小管形成蛋白尿腎小球硬化全身血管通透性增加微血管通透性增加ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–1885RAS過度激活21血管內皮功能異常的表現(xiàn)血管內皮功能異常纖溶異常對大分子物質的通透性增加（蛋白質、脂質）對血管平滑肌調節(jié)異常粘黏過度(白細胞，血小板等)收縮與舒張調節(jié)障礙血流動力學炎癥反應MSmouder2006

MAU高血壓伴糖尿病診治中的再認識MAU不僅僅是腎臟受損的標志

MAU＝全身血管內皮細胞受損的標志篩查MAU不僅僅是評估腎臟病變

篩查MAU＝診斷全身血管病變

MAU是標志，血管內皮功能障礙是核心降低MAU的同時應關注改善內皮功能

降低MAU＋改善血管內皮功能

降低心腎終點事件隨訪MAU不僅僅評估干預措施對腎臟的保護作用

隨訪MAU＝評估干預措施的心腎保護作用ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–1885242009ESH高血壓指南

推薦亞臨床靶器官損害的檢測方法相對簡便易行、價格低廉

適合用于所有高血壓人群，作為常規(guī)檢查心電圖血清肌酐eGFR尿蛋白（微量白蛋白尿及蛋白尿）

操作較復雜的檢測方法推薦用于高血壓患者的進一步界定超聲心動圖脈搏波速度頸動脈超聲25類別點收集(mg/g肌酐)24小時收集(mg/24h)定時收集(ug/min)正常蛋白尿＜30＜30＜20微量白蛋白尿30-30030-30020-200大量蛋白尿＞300＞300＞200MAU的不同檢測方法和定義DiabetesCare,2009;32(SUPPL1):s1-s98AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S15427對于病程>5年的1型糖尿病及所有2型糖尿病患者，應該每年檢查尿白蛋白排泄率建議使用隨機尿的白蛋白/肌酐比值的方法來篩查MAU24小時或時段收集法費時費力，沒有增加預測價值和

準確性僅測量某時點的尿白蛋白，而沒有同時測量尿肌酐，

易出現(xiàn)假陰性或假陽性結果3-6個月內進行3次尿白蛋白測定，至少2次尿白蛋白

升高，才能診斷微量白蛋白尿2009年美國高血壓協(xié)會糖尿病伴高血壓和腎病診治指南DiabetesCare,2009;32(SUPPL1):s1-s9828MAU作為診斷工具的價值被低估％歐洲5國1700名醫(yī)生對于高血壓患者MAU測定比例

全科

心內科

內分泌科ESH

PresentationWuAYT,etal.SingaporeMedJ2009;50(10):976-981新加坡735名全科醫(yī)生48.5％醫(yī)生對于高血壓患者幾乎不測定MAU30MAU的治療目標TheLowerTheBetter無論是糖尿病腎病還是非糖尿病腎病蛋白尿越低GFR降低越慢ZeeuwDDetal.DiabetesCare2008,31(suppl2):S190-193151050-5-100-50050100151050-5-100-50050100蛋白尿與治療前變化%糖尿病糖尿病GFR下降比例(ml/min/year)r=0.73p<0.001r=0.47p<0.01132MAU的治療策略:多因素綜合防治TheEarlierTheBetterTuSTetal.ArchInternMed.2010;170(2):155-161中國糖尿病患者4年前瞻性研究血壓、血糖和血脂達標可顯著降低MAU發(fā)生風險HbA1c<7%SBP<130mmHgHDL-C>50mg/dL(F)HDL-C>40mg/dL(M)27%*35%*28%**MAU發(fā)生風險降低最重要0102030405060700.100.080.060.040.020.00MAU累計發(fā)生率ObservationTime,mo0個治療目標達成1-2個治療目標達成3個治療目標達成33GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-132008年ASH高血壓伴糖尿病最新治療建議基于自JNC-7以來最新臨床研究證據更新高血壓伴糖尿病降壓藥物治療流程

首次提出治療目標是最大程度降低心腎終點事件首次強調治療重點同時包括降壓達標和蛋白尿達標首次提出應選擇最大程度降低蛋白尿的降壓藥

GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13應在起始治療6-12個月內，蛋白尿水平下降30%以上從而有效－減少心血管事件－延緩心衰進展－減少腎臟終點事件ASH高血壓伴糖尿病治療建議首次強調治療重點應包括蛋白尿達標安博維治療高血壓伴糖尿病的獨特優(yōu)勢更強阻斷、更強降壓降低微量和大量白蛋白尿改善血管內皮功能抗動脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊預防心衰降低腎臟終點事件安博維阻斷AT1受體作用更強效、更持久使用ARB后收縮壓的升高程度(%)氯沙坦纈沙坦安博維*P＜0.05vs安博維****時間(小時)MazzolaiL,etal.Hypertension1999;33(3):850-855

血壓下降值(mmHg)P<0.01P<0.01收縮壓舒張壓(N=211)(N=215)ManciaG,etal.BloodPressureMonitoring.2002;7:135-1426mmHg收縮壓每降低2mmHg，心血管死亡危險降低10％安博維更有效降低收縮壓達6mmHgParvingHH,etal.NEnglJMed.2001;345(12):870-878厄貝沙坦300mg厄貝沙坦150mg安慰劑UAE降低比例(%)

P<0.001

(n=201)

(n=195)

(n=194)IRMA-2研究安博維有效降低微量白蛋白尿安博維替換ACEI后更有效降低MAU患者比例基線治療3個月治療6個月下降49.6%下降28.3%6050204030100LehnertH,etal.ClinDrugInvestig.2004;24(4):217-225(P<0.05)(P<0.05)MAU患者比例(%)N=16672血流介導的舒張功能(%)01234567安慰劑(n=30)厄貝沙坦(n=30)基線治療*p<0.05安博維vs.安慰劑治療組KohKK,etal.AmJCardiol2004;93:1432–1435安博維有效改善內皮功能厄貝沙坦(n=24)安慰劑(n=23)硫代巴比土酸反應物(μmol/L)**時間(周)04120246810*p<0.05vs.安慰劑KhanBV,etal.JAmCollCardiol2001;38(6):1662–7安博維有效抑制氧化應激Schieffer,etal.JAmCollCardiol.2004;44(2):362-368安博維抑制炎癥反應

和血小板聚集優(yōu)于ACEIp<0.01p<0.02

IL-6[pg/ml]20-2-6-420-2-6-4hsCRP厄貝沙坦300mg(n=21)依那普利20mg(n=27)p<0.001血小板聚集變化[%]10-10-20-30-400IDNT研究安博維顯著降低心衰危險優(yōu)于CCB安博維vs安慰劑安博維vs氨氯地平P=0.048P=0.004心衰危險降低比例TomasBe