食品毒理學(xué) 管理毒理學(xué)學(xué)習(xí)課件

第十章

管理毒理學(xué)

及在食品毒理學(xué)中的應(yīng)用

regulatorytoxicology將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)的監(jiān)督管理，并為政府部門制定法律法規(guī)、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)等提供科學(xué)依據(jù)，以達(dá)到預(yù)防中毒和保護(hù)環(huán)境等目的。20世紀(jì)一些發(fā)達(dá)國家對有毒化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行衛(wèi)生立法而發(fā)展起來的一門毒理學(xué)的分支學(xué)科。既有預(yù)防醫(yī)學(xué)的自然科學(xué)屬性，又具有衛(wèi)生行政管理的政策特征。需要政府部門管理人員和毒理學(xué)工作者的共同參與和密切合作。一方面，政府管理部門的決策依賴于毒理學(xué)工作者所提供的毒理學(xué)資料及數(shù)據(jù)，再做出相應(yīng)的決策。另一方面，行政管理部門則通過制定程序、規(guī)范、準(zhǔn)則等對毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行提出具體要求，并進(jìn)行管理。regulatorytoxicology第一節(jié)我國食品安全性毒理學(xué)評價安全性（safety）是指化學(xué)物質(zhì)在特定條件下不引起機(jī)體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率。安全性評價（safetyevaluation）是利用毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病甚至死亡），并外推和評價在特定條件下化學(xué)物質(zhì)對人體和人群的健康是否安全。食品安全性毒理學(xué)評價（foodtoxicologicalsafetyevaluation）：是通過動物實(shí)驗(yàn)和對人群的觀察，闡明食品中的某些物質(zhì)（含食品固有成分、外來添加物質(zhì)或污染物質(zhì)等）的毒性及潛在的危害，決定其能否進(jìn)入市場或闡明其安全使用的條件，以達(dá)到最大限度減小其危害作用，保護(hù)人民身體健康的目的。一、概述1.衛(wèi)生部在1983年公布《食品安全性毒理學(xué)評價程序(試行)》，1985年年經(jīng)過修訂，正式公布并在全國范圍內(nèi)實(shí)施；1994年8月10日批準(zhǔn)通過中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)GBl5193.1-1994，2003，2014年修訂2.衛(wèi)生部和農(nóng)業(yè)部于1991年12月頒發(fā)了《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價程序》3.1988年衛(wèi)生部頒布《新藥(西藥)毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則》4.1987年衛(wèi)生部發(fā)布國家標(biāo)準(zhǔn)《化妝品安全性評價程序和方法，同年實(shí)施。5.1993年5月衛(wèi)生部食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗(yàn)所發(fā)布了《食品功能毒理學(xué)評價程序和檢驗(yàn)方法(試行)》，2003年正式修訂為《保健食品檢驗(yàn)與評價技術(shù)規(guī)范》‘保健食品安全性毒理學(xué)評價程序和檢驗(yàn)方法規(guī)范

’。

6.1987年國務(wù)院發(fā)布《化學(xué)危險(xiǎn)品安全管理?xiàng)l例》，各種易爆、易燃物質(zhì)，有毒、有腐蝕的化學(xué)品衛(wèi)生部于1999年3月制定了關(guān)于健康相關(guān)產(chǎn)品的審批工作程序，把《中華人民共和國食品衛(wèi)生法》、《化妝品衛(wèi)生監(jiān)督條例》、《保健食品管理辦法》、《生活飲用水衛(wèi)生監(jiān)督管理辦法》、《消毒管理辦法》及其它法律、法規(guī)、規(guī)章規(guī)定由衛(wèi)生部審批的食品、化妝品、涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品、消毒藥劑和消毒器械等各類與人體健康相關(guān)的產(chǎn)品列為健康相關(guān)產(chǎn)品。

關(guān)于毒理學(xué)試驗(yàn)中使用的動物，國家頒布了規(guī)范化管理的標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定必須使用經(jīng)權(quán)威部門認(rèn)證合格的實(shí)驗(yàn)動物。同時，為了保證毒性鑒定的質(zhì)量符合科學(xué)實(shí)驗(yàn)的要求，試驗(yàn)結(jié)果在國內(nèi)和國際上具有可比性，世界上一些組織和國家發(fā)展制定了良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)準(zhǔn)則，我國已規(guī)定對新開發(fā)的藥物、食品的生產(chǎn)實(shí)施GMP管理，對安全性試驗(yàn)也開始逐步要求對試驗(yàn)操作及資料記錄實(shí)施GLP準(zhǔn)則。

《食品毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范》

《中華人民共和國食品安全法》草案2007年10月31日，國務(wù)院常務(wù)會議，討論并通過；2009年6月1日，起施行。

二、安全性評價程序的內(nèi)容

在毒理學(xué)安全性評價時，需根據(jù)受試物質(zhì)的種類來選擇相應(yīng)的程序，不同的化學(xué)物質(zhì)所選擇的程序不同。涉及到毒理學(xué)、流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、化學(xué)（分析化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)）和生物統(tǒng)計(jì)等。（一）毒理學(xué)安評程序的選用原則：根據(jù)受試物質(zhì)的種類來選擇相應(yīng)的程序分階段進(jìn)行目的是以最短的時間，用最經(jīng)濟(jì)的辦法，取得最可靠的結(jié)果。實(shí)際工作中常常是先安排試驗(yàn)周期短、費(fèi)用低、預(yù)測價值高的試驗(yàn)。（二）試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作

1、收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料：化學(xué)結(jié)構(gòu)、組成成分和雜質(zhì)、理化性質(zhì)、化學(xué)物的定量分析方法、原料和中間體

2、了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況包括使用方式及人體接觸途徑、用途及使用范圍、使用量，化學(xué)物質(zhì)所產(chǎn)生的社會效益、經(jīng)濟(jì)效益和人群健康效益等。3、選用人類實(shí)際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品形式進(jìn)行試驗(yàn)一般來說，用于毒理學(xué)安全性評價的主試物應(yīng)采用工業(yè)品或市售商品，而不是純化學(xué)品，以反映人體實(shí)際接觸的情況。在整個實(shí)驗(yàn)過程中所使用的受試物必須是規(guī)格、純度完全一致的產(chǎn)品。

4、選擇實(shí)驗(yàn)動物的要求

動物種類對受試化學(xué)物的代謝方式應(yīng)盡可能與人類相近。三、不同階段安評的項(xiàng)目

第一階段（急性毒性試驗(yàn)）了解受試化學(xué)物的急性毒作用強(qiáng)度、性質(zhì)和可能的靶器官，為急性毒性定級、進(jìn)一步試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和毒性判定指標(biāo)的選擇提供依據(jù)。

(1)急性毒性試驗(yàn)測定經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道的急性毒性參數(shù)，即LD50

和

LC50。

(2)動物皮膚、黏膜試驗(yàn)包括皮膚刺激試驗(yàn)、眼刺激試驗(yàn)和皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)，化妝品毒性評價還應(yīng)增加皮膚光毒和光變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)。

(3)吸入刺激閾濃度試驗(yàn)第二階段（遺傳毒性試驗(yàn)、傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)，28天經(jīng)口毒性試驗(yàn)）了解多次重復(fù)接觸化學(xué)物對機(jī)體健康可能造成的潛在危害，并提供靶器官和蓄積毒性等資料，為亞慢性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)，并且初步評價受試化學(xué)物是否存在致突變性或潛在的致癌性。

(1)28d經(jīng)口毒性試驗(yàn)：主要了解受試化學(xué)物在體內(nèi)的蓄積情況。病理組織學(xué)檢查。(2)遺傳毒性試驗(yàn)①原核細(xì)胞基因突變試驗(yàn)：Ames試驗(yàn)或大腸桿菌試驗(yàn)或枯草桿菌試驗(yàn)②真核細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)：微核試驗(yàn)或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析第三階段（亞慢性毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)）了解較長期反復(fù)接觸受試化學(xué)物后對動物的毒作用性質(zhì)和靶器官，評估對人體健康可能引起的潛在危害，確定最大無作用劑量的估計(jì)值，并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)。

(1)亞慢性毒性試驗(yàn)：包括90d亞慢性毒性試驗(yàn)和致畸試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)。

(2)代謝試驗(yàn)（毒物動力學(xué)實(shí)驗(yàn)）：了解化學(xué)物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度，有無蓄積性及在主要器官和組織中的分布。第四階段（慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)）預(yù)測長期接觸可能出現(xiàn)的毒作用，尤其是進(jìn)行性或不可逆性毒性作用及致癌作用時為確定最大無作用劑量和判斷化學(xué)物能否應(yīng)用于實(shí)際提供依據(jù)。慢性毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)，可以二者結(jié)合進(jìn)行。人群接觸資料皮膚刺激試驗(yàn)：志愿者；中毒事故的調(diào)查與記載人群流行病學(xué)需注意的是應(yīng)將因素分析與實(shí)驗(yàn)資料綜合起來進(jìn)行評價。（三）食品安全性毒理學(xué)評價試驗(yàn)的結(jié)果判定Page121（四）對不同受試物選擇毒性試驗(yàn)的原則1.我國首創(chuàng)2.衍生物/類似物3.已知物4.食品相關(guān)類物質(zhì)三、進(jìn)行食品安全性毒理學(xué)評價需要考慮的因素試驗(yàn)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、生物學(xué)意義和毒理學(xué)意義人的推薦（可能）攝入量較大的受試物時間-毒性效應(yīng)關(guān)系特殊人群和易感人群人群資料動物毒性試驗(yàn)和體外試驗(yàn)資料不確定系數(shù)毒物動力學(xué)試驗(yàn)的資料綜合評價四、轉(zhuǎn)基因食品的安全性毒理學(xué)評價第二節(jié)危險(xiǎn)性分析危險(xiǎn)性分析（riskanalysis）指由三個相互關(guān)聯(lián)的部分組成的過程：

危險(xiǎn)性評估（riskassessment）

危險(xiǎn)性管理（riskmanagement）

危險(xiǎn)性信息交流（riskcommunication）。

危害（hazard）指可能對人體健康產(chǎn)生不良后果的物理、化學(xué)或生物性因素或狀態(tài)，食品中具有的危害通常稱為食源性危害。危險(xiǎn)性（risk）指食品中的危害發(fā)生的可能性以及產(chǎn)生的后果。1.危險(xiǎn)性評估：是指對人體接觸食源性危害而產(chǎn)生的已知或潛在的對健康不良作用的科學(xué)評價，它由危害識別、危害特征描述、暴露評估和危險(xiǎn)性特征的描述四個步驟組成。一、基本概念

危害識別（hazardidentification）是指確認(rèn)某種或一類食品中存在可能危害人體健康的生物、化學(xué)或物理的因素。其目的在于確定人體攝入外界因素的潛在不良效應(yīng)，對這種不良效應(yīng)進(jìn)行分類和分級。危害特征描述（hazardcharacterization）是對上述危害進(jìn)行定性或定量的評價，對于化學(xué)危害和數(shù)據(jù)充分的生物、物理危害因素一般要進(jìn)行劑量-反應(yīng)關(guān)系的評價。暴露評估（exposureassessment）是對于通過食品和其他媒介攝入的各類危害因素進(jìn)行定性或定量的評估。危險(xiǎn)性特征描述（riskcharacterization）是在以上三個步驟的基礎(chǔ)上，對既定人群中存在的已知或潛在的危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重程度進(jìn)行定性或定量估計(jì)。

在危險(xiǎn)度評價的基礎(chǔ)上進(jìn)一步對危險(xiǎn)因素進(jìn)行利弊權(quán)衡，作出決策并制定標(biāo)準(zhǔn)和措施的過程稱為危險(xiǎn)度管理。

2.危險(xiǎn)性管理（riskmanagement）：是根據(jù)危險(xiǎn)性評估的結(jié)果，同時考慮社會、經(jīng)濟(jì)等方面的有關(guān)因素，對各種管理措施的方案進(jìn)行權(quán)衡，并且在需要時加以選擇和實(shí)施。危險(xiǎn)性管理的首要目標(biāo)是通過選擇和實(shí)施適當(dāng)?shù)拇胧?，盡可能有效地控制食品風(fēng)險(xiǎn)，從而保障公眾健康。危險(xiǎn)性評價

危險(xiǎn)性管理選擇評價

執(zhí)行危險(xiǎn)管理決定

監(jiān)控和評述3.危險(xiǎn)性信息交流（riskcommunication）：是指在危險(xiǎn)性評估者、危險(xiǎn)性管理者和其他有關(guān)團(tuán)體之間交流有關(guān)危險(xiǎn)性的信息情報(bào)和意見的相互作用過程。通過風(fēng)險(xiǎn)評估選擇適合的風(fēng)險(xiǎn)管理措施以降低風(fēng)險(xiǎn)，同時通過風(fēng)險(xiǎn)交流達(dá)到社會各界的認(rèn)同或使得風(fēng)險(xiǎn)管理措施更加完善。二、構(gòu)成

1.風(fēng)險(xiǎn)評估：風(fēng)險(xiǎn)評估是為回答有關(guān)健康風(fēng)險(xiǎn)的特定問題，將相關(guān)技術(shù)信息及其不確定度系統(tǒng)地組織起來的一種方法。風(fēng)險(xiǎn)評估要求對相關(guān)信息進(jìn)行評價、選擇模型，并根據(jù)信息作出推論。風(fēng)險(xiǎn)評估是整個風(fēng)險(xiǎn)分析體系的核心和基礎(chǔ)。2.風(fēng)險(xiǎn)管理：風(fēng)險(xiǎn)管理的首要目標(biāo)是通過選擇和實(shí)施適當(dāng)?shù)拇胧M可能有效地控制食品風(fēng)險(xiǎn)