諾雷得(戈舍瑞林)絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性年輕乳腺癌輔助治療的優(yōu)化選擇

主要內(nèi)容年輕乳腺癌的特點(diǎn)諾雷得作用機(jī)制及療效絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性年輕乳腺癌輔助治療優(yōu)化選擇中國(guó)乳腺癌發(fā)病率及死亡率發(fā)病率全國(guó)腫瘤登記地區(qū)女性乳腺癌發(fā)病率為42.55/10萬(wàn)占女性全部惡性腫瘤發(fā)病的16.81%城市地區(qū)乳腺癌發(fā)病率高于農(nóng)村地區(qū)(城市：51.91/10萬(wàn)；農(nóng)村：23.12/10萬(wàn))死亡率同期女性乳腺癌死亡率為10.24/10萬(wàn)占女性全部惡性腫瘤死亡的7.54%城市地區(qū)乳腺癌死亡率高于農(nóng)村地區(qū)(城市：11.94/10萬(wàn)；農(nóng)村：6.71/10萬(wàn))2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào).軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社2012年12月第1版.中國(guó)乳腺癌發(fā)病率及死亡率2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào).軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社2012年12月第1版.03060氣管/支氣管/肺胃肝臟結(jié)直腸肛門乳房食管子宮頸甲狀腺子宮體及子宮部位不明卵巢發(fā)病率(10萬(wàn)分之)乳腺癌發(fā)病率為中國(guó)女性惡性腫瘤之首010203040氣管、支氣管、肺胃肝臟結(jié)直腸肛門乳房食管胰臟膽囊及其他腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病死亡率(10萬(wàn)分之)乳腺癌死亡率列中國(guó)女性惡性腫瘤第5位年輕女性中乳腺癌的特點(diǎn)年輕女性中，乳腺癌是一種相對(duì)罕見(jiàn)的疾病1年輕乳腺癌的診斷：中西方差異2盡管在部分西方國(guó)家中年輕乳腺癌患者的數(shù)量逐年升高，但是每年診斷為乳腺癌的患者中僅5%為年輕者然而，亞洲地區(qū)所報(bào)告的年輕乳腺癌的診斷率是西方的2倍甚至3倍根據(jù)國(guó)際癌癥研究署(IARC)的統(tǒng)計(jì)：2008年中國(guó)<40歲乳腺癌患者比例遠(yuǎn)高于歐洲和美國(guó)30204060801000102030405060708090全國(guó)城市農(nóng)村年齡(歲)發(fā)病率(1/105)(%)0~24歲：較低水平25歲后：迅速上升50歲后：達(dá)到高峰，之后逐漸下降城市地區(qū)、農(nóng)村地區(qū)年齡別發(fā)病變化趨勢(shì)和全國(guó)基本一致發(fā)病率1.2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào).軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社2012年12月第1版.2.TangLC,etal.BreastCancerResTreat2010;122:95-104.3.劉鑫等.中華醫(yī)學(xué)雜志2011;26(91):1817-1820.年輕乳腺癌患者較年長(zhǎng)患者經(jīng)歷更多嚴(yán)重的問(wèn)題年輕乳腺癌患者較年長(zhǎng)患者經(jīng)歷更多嚴(yán)重的問(wèn)題：預(yù)后不佳1

經(jīng)過(guò)多種治療后產(chǎn)生的閉經(jīng)1生育功能保留1社會(huì)精神壓力1對(duì)治療后哺乳的關(guān)注21.TangLC,etal.BreastCancerResTreat2010;122:95-104.2.Gon?alvesV,etal.HumReprodUpdate2013.TangLC,etal.BreastCancerResTreat2010;122:95-104.

40歲早期乳腺癌患者的預(yù)后較差(全組)1.00.80.60.40.20.00244872961201.00.80.60.40.20.0024487296120時(shí)間(月)時(shí)間(月)41-50歲40歲HR=1.7595%CI:1.25-2.44P<0.001HR=1.8995%CI:1.49-2.39P<0.001總生存率無(wú)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率總生存無(wú)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存41-50歲40歲一項(xiàng)對(duì)我國(guó)2593例年齡不超過(guò)50歲的可手術(shù)乳腺癌患者進(jìn)行的預(yù)后分析，評(píng)價(jià)了不同年齡組患者的生存率和無(wú)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率

40歲激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌患者的預(yù)后較差TangLC,etal.BreastCancerResTreat2010;122:95-104.41-50歲40歲HR=1.9995%CI:1.23-3.21P=0.001總生存率無(wú)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率總生存無(wú)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存1.00.80.60.40.224487296120時(shí)間(月)001.00.80.60.40.224487296120時(shí)間(月)00HR=2.0795%CI:1.49-2.88P=0.00141-50歲40歲一項(xiàng)對(duì)我國(guó)2593例年齡不超過(guò)50歲的可手術(shù)乳腺癌患者進(jìn)行的預(yù)后分析，評(píng)價(jià)了不同年齡組患者的生存率和無(wú)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率主要內(nèi)容年輕乳腺癌的特點(diǎn)諾雷得作用機(jī)制及療效絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性年輕乳腺癌輔助治療優(yōu)化選擇諾雷得在乳腺癌治療中的發(fā)展歷程1890sBeatson等發(fā)現(xiàn)卵巢切除對(duì)治療乳腺癌的積極意義1970sSchally/Guilleman等發(fā)現(xiàn)LHRHa1990諾雷得3.6mg首次獲準(zhǔn)用于晚期乳腺癌2000~今St.Gallen共識(shí)推薦：絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌，可使用LHRHa單藥治療或聯(lián)合三苯氧胺GoldhirschA,etal.AnnOncol2013;24(9):2206-2223.諾雷得的作用機(jī)制LHRH(下丘腦)腦垂體雌激素孕激素卵巢諾雷得下調(diào)LHRHa受體促性腺激素(FSH+LH)陳灝哲,林果為.實(shí)用內(nèi)科序[M].北京:人民衛(wèi)生出版社2011;1130.諾雷得對(duì)照卵巢切除的關(guān)鍵臨床研究主要終點(diǎn)：無(wú)失敗生存(FFS)，總生存(OS)隨機(jī)入組(n=136)諾雷得組3.6mg/月(n=69)卵巢切除組(n=67)絕經(jīng)前ER+和/或PgR＋轉(zhuǎn)移性乳腺癌(N=138)Intergroup研究：多中心、隨機(jī)對(duì)照TaylorCW,etal.JClinOncol1998;16:994-999.諾雷得藥物去勢(shì)與卵巢切除的

無(wú)治療失敗生存時(shí)間和總生存相當(dāng)諾雷得(n=69)卵巢切除(n=67)中位無(wú)治療失敗生存期(月)64諾雷得(n=69)卵巢切除(n=67)中位生存期(月)3733無(wú)治療失敗生存概率(%)024487296時(shí)間(月)HR=0.7395%CI=0.51-1.04P=NS100806040200生存概率(%)048729624時(shí)間(月)HR=0.8095%CI=0.53-1.20P=NS100806040200TaylorCW,etal.JClinOncol1998;16:994-999.諾雷得卵巢切除諾雷得卵巢切除諾雷得特點(diǎn)目前LHRHa是卵巢抑制的首選，因?yàn)槠淠苡行н_(dá)到絕經(jīng)狀態(tài)，并且在停藥后可逆1

.避免手術(shù)2.作用可逆3.保留卵巢McDonaldWadeS,etal.Oncology2008;75:192-202.諾雷得治療絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期

乳腺癌輔助治療的ZIPP研究4個(gè)協(xié)作組，2706例合格病人淋巴結(jié)陽(yáng)性或陰性(I期或II期)疾病ER+：68%入組時(shí)間：1987年8月-1999年3月諾雷得3.6mg/28d+三苯氧胺20–40mg/d，治療2年三苯氧胺20–40mg/d，治療2年諾雷得3.6mg/28d，治療2年無(wú)后續(xù)治療±放射治療±化療手術(shù)R主要終點(diǎn)EFS、OS不含諾雷得組N=1355含諾雷得組N=1351HackshawA,etal.JNatlCancerInst2009;101:341-349.BaunM,etal.EurJCancer206;42:895-904.患者中位年齡：44歲，含諾雷得組為22-56歲，不含諾雷得組為21-55歲化療方案：推薦CMF，部分中心選擇CEFZIPP研究證實(shí)：諾雷得聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療

顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)19％復(fù)發(fā)率(%)時(shí)間(年)20151050010203040506070HR=0.8195%CI=0.71-0.92P=0.00119%無(wú)諾雷得組(n=1355)含諾雷得組(n=1351)HackshawA,etal.JNatlCancerInst2009;101:341-349.ZIPP研究證實(shí)：諾雷得聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療

顯著降低乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)18％復(fù)發(fā)率(%)時(shí)間(年)20151050010203040506070HR=0.8295%CI=0.70-0.96P=0.0318%無(wú)諾雷得組(n=1355)含諾雷得組(n=1351)HackshawA,etal.JNatlCancerInst2009;101:341-349.主要內(nèi)容年輕乳腺癌的特點(diǎn)諾雷得作用機(jī)制及療效絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性年輕乳腺癌輔助治療優(yōu)化選擇絕經(jīng)前ER+早期乳腺癌患者中LHRHa

輔助治療地位的薈萃分析16項(xiàng)臨床研究，9,022例患者LHRHavs.化療LHRHa+三苯氧胺

vs.化療三苯氧胺聯(lián)合LHRHa的優(yōu)勢(shì)化療(

三苯氧胺)聯(lián)合LHRHa的優(yōu)勢(shì)中位隨訪時(shí)間：6.8年入組時(shí)間：1987–2001中位年齡：43.6歲淋巴結(jié)陰性率：31%T1：51%ER陽(yáng)性率：92%Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.諾雷得聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療

顯著降低

40歲患者的復(fù)發(fā)與死亡風(fēng)險(xiǎn)諾雷得聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，

40歲患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降幅和死亡風(fēng)險(xiǎn)降幅大于全組P=0.04P=0.01P=0.04P=0.0113.2%(%)13.3%Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.IBCSGVIII：研究設(shè)計(jì)淋巴結(jié)陰性、可評(píng)估的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者(N=1063)ER+：68%；≤50歲：82%；≤39歲：19%中位隨訪：12.1年IBCSG.JNatlCancerInst2003;95:1833–1846.KarlssonP,etal.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.諾雷得3.6mg/28d，2年(n=346)CMFx6(n=360)CMFx6

諾雷得3.6mg/28d18個(gè)月(n=357)手術(shù)R主要終點(diǎn)：DFSIBCSGVIII：中位隨訪12.1年，激素受體陽(yáng)性，<40歲亞組

CMF序貫諾雷得組顯著改善DFS，且獲益更顯著KarlssonP,etal.AnnOncol2011;22(10):2216-2226.CMF(n=52)CMF

諾雷得(n=53)5年DFS67%89%12年DFS55%77%CMF

諾雷得

vs.CMFHR=0.4295%CI=0.21-0.85P=0.02131211109876543210020406080時(shí)間(年)DFS(%)10058%最新全球指南和專家共識(shí)